| Karipratsiini | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | N' -[ trans -4-[2-[4-(2,3-dikloorifenyyli)-1-piperatsiini]etyyli]sykloheksyyli] -N , N - dimetyyliuria |
| Bruttokaava | C21H32Cl2N4O _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 427,411 g/mol |
| CAS | 839712-12-8 |
| PubChem | 11154555 |
| huumepankki | DB06016 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | N05AX15 |
| Farmakokinetiikka | |
| Biosaatavissa | korkea |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 91–97 % |
| Aineenvaihdunta | Maksassa CYP3A4 :n ja vähemmässä määrin CYP2D6:n kanssa |
| Puolikas elämä | 2–5 päivää (aktiivinen metaboliitti: 2–3 viikkoa, desmetyylikaripratsiini) |
| Erittyminen | virtsan (21 %), sapen kanssa |
| Antomenetelmät | |
| Suun kautta (kapseleina) | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Caripratsiini , jota myydään kauppanimillä Vreylar Yhdysvalloissa ja Reagila Euroopassa , on epätyypillinen antipsykootti (neuroleptti) , jota käytetään skitsofrenian , maanisten [1] ja masennus [2] jaksojen hoidossa osana kaksisuuntaista mielialahäiriötä . Sillä on korkea affiniteetti D3 - reseptoriin ja se on osittainen D2 - reseptorin agonisti , jolla on korkea selektiivisyys D3- reseptorille . [3] Positiivisia tuloksia vaiheen III tutkimuksesta skitsofrenian osalta julkaistiin vuoden 2012 alussa, ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön I masennuksen tulokset raportoitiin vaiheen II tutkimuksesta vuonna 2015. [4] [5] Uskotaan myös, että lääkettä voidaan käyttää lisähoitona vakavaan masennukseen . [6]
Lääkkeen omistavat tällä hetkellä Gedeon Richter ja Actavis . Lääke sai FDA :n hyväksynnän 17. syyskuuta 2015. [7]
Karipratsiinia käytetään skitsofrenian ja maanisten tai sekamuotoisten jaksojen hoitoon kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä I. [kahdeksan]
Ensimmäistä kertaa sivuvaikutuksia saattaa ilmetä ensimmäisenä päivänä karipratsiinihoidon aloittamisen jälkeen. [9] Yleisimpiä vaikutuksia ovat akatisia , unettomuus ja painonnousu. Huomattavaa painonnousua (>7 % lähtöpainosta) havaittiin huomattavasti harvemmalla potilailla kuin risperidonilla , vaikka tämä luku oli suurempi kuin lumelääkettä saaneilla . Pitkäaikaisessa käytössä 33 %:lla potilaista havaittiin kliinisesti merkittävää ruumiinpainon nousua, ja 8 %:lla potilaista paino päinvastoin laski. [10] Karipratsiini ei vaikuta prolaktiinitasoihin eikä, toisin kuin monet muut psykoosilääkkeet, pidennä QT-aikaa EKG: ssä . Lyhytaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu ekstrapyramidaalisia oireita , sedaatiota , akatisiaa , pahoinvointia , huimausta , oksentelua , ahdistusta ja ummetusta . Yhdessä katsauksessa näiden tapahtumien esiintymistiheyttä luonnehdittiin seuraavasti: "sivuvaikutuksia ei havaittu paljon useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla" [11] , mutta toisessa liikkeeseen liittyvien oireiden esiintyminen oli "melko paljon". [12] [13] Mitä tulee sivuvaikutuksiin, karipratsiinin etiketissä todetaan, että " linssin rakenteen muutosten tai kaihien mahdollisuutta ei voida sulkea pois tällä hetkellä." [9]
| Reseptori | Ki ( nM ) | VA (%) | Vaikutus |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 2.6 | Osittainen agonisti | |
| 5-HT 2A | 18.8 | Antagonisti | |
| 5-HT 2B | 0,58 | Antagonisti | |
| 5-HT 2C | 134 | Käänteinen agonisti | |
| 5 -HT7 | 111 | Antagonisti | |
| α1A _ | 155 | Antagonisti | |
| D2L _ | 0,49 | ~40 % | Osittainen agonisti |
| D2S _ | 0,69 | ~40 % | Osittainen agonisti |
| D3_ _ | 0,085 | ~60 % | Osittainen agonisti |
| H1_ _ | 23.2 | Antagonisti | |
| mAh | > 1000 | Antagonisti | |
| Arvot K i :lle (nM). Mitä pienempi arvo, sitä vahvemmin lääke sitoutuu reseptoriin. VA = sisäinen toiminta . | |||
Toisin kuin monet psykoosilääkkeet, jotka ovat D2- ja 5 -HT2A- reseptorin antagonisteja , karipratsiini on osittainen D2- ja D3 -reseptorin agonisti . D2- ja D3 - reseptorit ovat tärkeitä kohteita skitsofrenian hoidossa , koska dopamiinireseptorien ylistimulaatiota pidetään mahdollisena skitsofrenian syynä. [15] Karipratsiini alentaa liiaksi kiihtyneitä dopamiinireseptoreita (toimii antagonistina) ja stimuloi samoja reseptoreita, kun dopamiinitasot laskevat. Karipratsiinin korkean selektiivisyyden vuoksi D3- reseptoreille muiden psykoosilääkkeiden tyypilliset sivuvaikutukset voivat vähentyä, koska D3 - reseptorit sijaitsevat pääasiassa striatumin ventraalisessa striatumissa , eivätkä ne aiheuta liikkeisiin liittyviä sivuvaikutuksia ( ekstrapyramidaalisia oireita ). . ), toisin kuin lääkkeet, jotka vaikuttavat selän striatumissa sijaitsevien reseptorien kustannuksella. [16] Karipratsiini vaikuttaa myös 5-HT1A- reseptoreihin , vaikka affiniteetti on paljon pienempi kuin affiniteetti dopamiinireseptoreihin (kuten on osoitettu apinoiden ja rottien aivotutkimuksissa). [16] [17] Samoissa tutkimuksissa karipratsiinilla havaittiin olevan prokognitiivisia vaikutuksia, joiden mekanismeja tutkitaan parhaillaan. Esimerkki prokognitiivisista vaikutuksista nähtiin prekliinisissä testeissä rotilla: Caripratsiinilla hoidetut rotat suoriutuivat paremmin skopolamiinin aiheuttamasta oppimishäiriön mallista Morris-vesilabyrintissa. Tämä saattaa johtua D3-reseptorien selektiivisestä antagonistisesta luonteesta , vaikka tutkimusta on vielä tehtävä. [16] Nämä tulokset voivat olla hyödyllisiä skitsofrenian tutkimuksessa, koska oireisiin kuuluu kognitiivinen heikentyminen. Antagonististen ominaisuuksien lisäksi karipratsiinilla on osittaisia agonistisia ominaisuuksia endogeenisten dopamiinitasojen suhteen. Kun endogeeninen dopamiinitaso on korkea (kuten skitsofreniapotilailla oletetaan), karipratsiini toimii antagonistina salpaamalla dopamiinireseptoreita. Kun endogeeniset dopamiinitasot ovat alhaiset, karipratsiini käyttäytyy enemmän kuin agonisti, mikä lisää dopamiinireseptorien aktiivisuutta. [18] Apinoilla suoritetuissa tutkimuksissa karipratsiinia suurempien annosten antaminen johti annoksesta riippuvaiseen ja kyllästävään vähenemiseen tiettyjen reseptorien sitoutumisessa. Suurimmalla annoksella (300 μg /kg) D 2 /D 3 -reseptorit aktivoituivat 94 %, kun taas pienimmällä annoksella (1 µg /kg) ne aktivoituivat 5 %. [17]
Karipratsiinilla on korkea oraalinen hyötyosuus , ja se läpäisee helposti ihmisen veri-aivoesteen lipofiliansa vuoksi. [5] Rotilla lääkkeen oraalinen biologinen hyötyosuus oli 52 % (annoksella 1 mg/kg). [13] Karipratsiini metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 3A4 -isoentsyymin ( CYP3A4 ) kautta, osittain CYP2D6:n kautta. Karipratsiini ei stimuloi CYP3A4:n tai CYP1A2:n tuotantoa maksassa, ja se estää lievästi CYP2D6:ta ja CYP3A4:ää. [kahdeksan]
Pääteltiin, että karipratsiinia voitaisiin mahdollisesti käyttää lisähoitona hoitoresistentissä vakavassa masennushäiriössä . [kahdeksan]