| Leflunomidi | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 5-metyyli- N- [4-(trifluorimetyyli)fenyyli]isoksatsoli-4-karboksamidi |
| Bruttokaava | C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| huumepankki | ARD00205 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmakokinetiikka | |
| Biosaatavissa | 80 % |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | >99,3 % |
| Aineenvaihdunta | Maksa, maha-suolikanavan limakalvo |
| Puolikas elämä | 2 viikkoa |
| Erittyminen | Sappitie, munuaiset |
| Annostusmuodot | |
| Aine-jauhe; kalvopäällysteiset tabletit | |
| Antomenetelmät | |
| sisällä | |
| Muut nimet | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Leflunomidi (alkuperäinen kauppanimi Arava ) on sairautta modifioiva (perustason) reumaattinen lääke, jota käytetään nivelreuman ja nivelpsoriaasin hoitoon . Sillä on antiproliferatiivisia, immunomoduloivia ( immunosuppressiivisia ) ja anti-inflammatorisia vaikutuksia. Sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .
Leflunomidin aktiivinen metaboliitti , teriflunomidi (tunnetaan myös nimellä A771726 ), estää dihydroorotaattidehydrogenaasientsyymiä ja sillä on antiproliferatiivinen vaikutus. Teriflunomidi in vitro estää mitogeenin aiheuttamaa T-lymfosyyttien proliferaatiota ja DNA-synteesiä. Teriflunomidin antiproliferatiivinen vaikutus ilmenee ilmeisesti pyrimidiinin biosynteesin tasolla, koska uridiinin lisääminen soluviljelmään eliminoi teriflunomidin estävän vaikutuksen. Radioisotooppiligandeja käyttämällä osoitettiin, että teriflunomidi sitoutuu selektiivisesti dihydroorotaattidehydrogenaasientsyymiin, mikä selittää sen kyvyn estää tämän entsyymin toimintaa ja lymfosyyttien lisääntymistä G1- vaiheessa . Samaan aikaan teriflunomidi estää interleukiini-2-reseptorien ja solusykliin liittyvien Ki-67- ja PCNA-ydinantigeenien ilmentymistä.
Leflunomidin terapeuttinen vaikutus on osoitettu useissa autoimmuunisairauksien, mukaan lukien nivelreuman, kokeellisissa malleissa.
Suun kautta annon jälkeen 82-95 % lääkkeestä imeytyy. Syöminen ei vaikuta leflunomidin imeytymiseen. Leflunomidi metaboloituu nopeasti aktiiviseksi metaboliitiksi teriflunomidiksi (A771726). Teriflunomidin Cmax määritetään 1-24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen. Plasmassa teriflunomidi sitoutuu nopeasti albumiiniin. Teriflunomidin sitoutumaton osuus on 0,62 %. Teriflunomidin sitoutuminen on vaihtelevampaa ja hieman heikentynyt potilailla, joilla on nivelreuma tai krooninen munuaisten vajaatoiminta.
Teriflunomidin pitkän puoliintumisajan (T1 /2 ) vuoksi hoidon alussa käytetään 100 mg:n kyllästysannosta 3 päivän ajan. Näin voit saavuttaa nopeasti teriflunomidin plasmapitoisuuden tasapainotilan. Teriflunomidin farmakokineettiset parametrit ovat lineaarisia, kun sitä käytetään annoksina 5–25 mg. Näissä tutkimuksissa kliininen vaikutus liittyy läheisesti teriflunomidin plasmapitoisuuteen ja leflunomidin vuorokausiannokseen. Kun annos on 20 mg/vrk, teriflunomidin keskimääräinen plasmapitoisuus vakaassa tilassa on 35 µg/ml.
Leflunomidi metaboloituu nopeasti suolen seinämässä ja maksassa yhdeksi päämetaboliitiksi, teriflunomidiksi, ja useiksi vähäisiksi metaboliiteiksi, mukaan lukien 4-trifluorimetyylialaniini. Leflunomidin biotransformaatiota teriflunomidiksi ja itse teriflunomidin metaboliaa säätelevät useat entsyymit, ja niitä esiintyy mikrosomaalisissa ja muissa solufraktioissa.
Plasmasta, virtsasta ja ulosteista määritetään pieniä määriä leflunomidia. Teriflunomidin erittyminen on hidasta ja sen puhdistuma on 31 ml/h. T 1/2 - noin 2 viikkoa.
Hemodialyysipotilailla lääkkeen erittyminen on nopeampaa ja T 1/2 lyhyempi. Lääkkeen farmakokinetiikasta maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa. Farmakokinetiikkaa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tutkittu. Iäkkäillä potilailla (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) farmakokineettiset tiedot vastaavat suunnilleen keskimääräistä ikäryhmää.
Peruslääkkeenä aktiivisen nivelreuman hoitoon sairauden oireiden vähentämiseksi ja nivelten rakenteellisten vaurioiden kehittymisen hidastamiseksi [1] [2] .
Hoito aloitetaan kyllästysannoksella 100 mg vuorokaudessa 3 päivän ajan. Ylläpitoannoksena määrätään annokset 10 mg - 20 mg 1 kerran päivässä. Terapeuttinen vaikutus ilmenee 4-6 viikon kuluttua annon aloittamisesta ja lisääntyy 4-6 kuukauden kuluessa. Tabletit tulee niellä kokonaisina riittävän nestemäärän kera. Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille.
Sivuvaikutusten arvioitu esiintymistiheys: tyypillinen - 1-10%, epätyypillinen - 0,1-1%, harvinainen - 0,01-0,1%, erittäin harvinainen - 0,01% tai vähemmän.
Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: tyypillinen - kohonnut verenpaine. Ruoansulatuskanavan puolelta: tyypillinen - ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, suun limakalvovauriot (aftoottinen suutulehdus, huulten haavauma), vatsaontelon kipu, maksaentsyymien (erityisesti ALT, harvemmin) nousu - GGT, alkalinen fosfataasi, bilirubiini); harvinainen - hepatiitti, keltaisuus, kolestaasi; hyvin harvinainen - maksan vajaatoiminta, akuutti maksanekroosi. Tuki- ja liikuntaelimistöstä: tyypillinen - tendovaginiitti; epätyypillinen - nivelsiteiden repeämä. Dermatologiset reaktiot: tyypilliset - hiustenlähtö, ekseema, kuiva iho; epätyypillinen - Stevens-Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä, erythema multiforme.
Hematopoieettisen järjestelmän puolelta: tyypillinen - leukopenia (leukosyyttejä yli 2000/mkl); epätyypillinen - anemia, trombosytopenia (verihiutaleita alle 100 000 / μl); harvinainen - eosinofilia, leukopenia (leukosyytit alle 2000/µl), pansytopenia; hyvin harvinainen - agranulosytoosi. Hematologisten häiriöiden kehittymisen riski kasvaa myelotoksisten lääkkeiden äskettäisen, samanaikaisen ja myöhemmän käytön myötä.
Allergiset reaktiot: tyypillinen - ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen), kutina; epätyypillinen - urtikaria; hyvin harvinainen - anafylaktiset reaktiot.
Aineenvaihduntaprosesseista: lievä hyperlipidemia, hypofosfatemia, alentuneet virtsahappotasot. Laboratoriotiedot (ei kliinisesti vahvistettu) viittaavat lievään laktaattidehydrogenaasin ja kreatiinifosfokinaasin nousuun. Muut: hyvin harvinainen - vakavien infektioiden ja sepsiksen kehittyminen; nuhan, keuhkoputkentulehduksen ja keuhkokuumeen kehittyminen on mahdollista. Immunosuppressiivisia lääkkeitä käytettäessä pahanlaatuisten ja joidenkin lymfoproliferatiivisten prosessien riski kasvaa. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että siittiöiden pitoisuus, siittiöiden kokonaismäärä ja niiden liikkuvuus vähenee palautuvasti.
Lääke on vasta-aiheinen hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä. Leflunomidihoitoa saavia miehiä tulee varoittaa lääkkeen mahdollisesta sikiötoksisesta vaikutuksesta ja riittävien ehkäisymenetelmien tarpeesta.
Lääkettä ei tule määrätä raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä . Ennen hoidon aloittamista on varmistettava, että raskautta ei ole. Potilaita tulee kertoa, että jos epäillään raskautta, heidän on otettava välittömästi yhteys lääkäriin ja tehtävä raskaustesti. Jos testi on positiivinen, lääkärin tulee kertoa potilaalle mahdollisesta riskistä sikiölle. Naisille, jotka käyttävät leflunomidia ja haluavat tulla raskaaksi (tai ovat jo raskaana), suositellaan lääkkeen "pesun" suorittamista, mikä vähentää nopeasti aktiivisen metaboliitin pitoisuutta veriplasmassa (leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen, kolestyramiinia määrätään annoksella 8 g 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan tai 50 g jauhettua aktiivihiiltä 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan). Seuraavaksi sinun on määritettävä teriflunomidin pitoisuus 2 kertaa 14 päivän välein. Siitä hetkestä, kun lääkkeen pitoisuus kirjataan ensimmäisen kerran alle 20 mcg / l, hedelmöityshetkeen asti, 1,5 kuukauden pitäisi kulua. On pidettävä mielessä, että ilman lääkkeen "huuhtelumenettelyä" metaboliitin pitoisuus laskee alle 20 μg / l 2 vuoden kuluttua. Kolestyramiini ja aktiivihiili voivat häiritä estrogeenin ja progesteronin imeytymistä siten, että luotettavat suun kautta otettavat ehkäisyvälineet eivät takaa tarvittavaa ehkäisyä varoajan aikana. On suositeltavaa käyttää vaihtoehtoisia ehkäisymenetelmiä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että leflunomidi tai sen metaboliitit erittyvät äidinmaitoon. Siksi, jos on tarpeen määrätä lääke imetyksen aikana, imetyksen lopettaminen on ratkaistava.
On pidettävä mielessä, että leflunomidia voidaan määrätä vain perusteellisen lääkärintarkastuksen jälkeen. Ennen leflunomidihoidon aloittamista on syytä olla tietoinen sivuvaikutusten mahdollisesta lisääntymisestä potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet muita nivelreuman hoitoon peruslääkkeitä, joilla on maksa- ja hematotoksinen vaikutus.
Leflunomidin aktiivisella metaboliitilla, teriflunomidilla, on pitkä puoliintumisaika, joten sivuvaikutuksia saattaa ilmetä jopa lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos tällaisia toksisuustapauksia ilmenee tai vaihdettaessa toiseen perusreumalääkkeeseen leflunomidihoidon jälkeen, on suoritettava "pesu" (leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen kolestyramiinia määrätään annoksella 8 g 3 kertaa päivässä 11 päivää tai 50 g aktiivihiiltä, murskattuna jauheeksi, 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan).
On pidettävä mielessä, että vaikeiden dermatologisten haittavaikutusten, vakavien infektioiden kehittyessä leflunomidin käyttö on lopetettava ja "pesu" -menettely on aloitettava välittömästi. Potilaita, joilla on tuberkuliinireaktiivisuutta, tulee seurata tuberkuloosin aktivoitumisen riskin vuoksi. Teriflunomidin pitkän eliminaatioajan vuoksi rokottamista elävillä rokotteilla ei suositella leflunomidihoidon aikana.
Tällä hetkellä ei ole tietoa, joka vahvistaisi leflunomidin miesten käytön ja lääkkeen sikiötoksisen vaikutuksen välistä yhteyttä. Tämänsuuntaisia kokeellisia tutkimuksia ei ole tehty. Riskin minimoimiseksi miesten, jotka suunnittelevat lapsen, tulee lopettaa leflunomidin käyttö ja käyttää kolestyramiinia 8 mg 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan tai 50 g aktiivihiilijauhetta 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan.
Leflunomidin yliannostuksesta ei ole tietoa. Leflunomidia 100 mg päivässä 14 päivän ajan havaittiin 10 terveellä vapaaehtoisella. Kaksi niistä suljettiin pois viikon kuluttua kohonneiden plasman transaminaasitasojen vuoksi. Yliannostuksen tai toksisuuden sattuessa suositellaan kolestyramiinin tai jauhemaisen aktiivihiilijauheen käyttöä. Kolestyramiini, jonka 3 tervettä vapaaehtoista otti suun kautta 8 mg 3 kertaa vuorokaudessa 24 tunnin ajan, alensi A771726:n plasmapitoisuutta noin 40 % 24 tunnin kuluttua ja 49-65 % 48 tunnin kuluttua.
On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen suun kautta tai mahaletkun kautta (50 g 6 tunnin välein päivän aikana) alensi leflunomidi A771726:n (teriflunomidin) aktiivisen metaboliitin pitoisuutta plasmassa 37 % 24 tunnin kuluttua ja 48 %. % 48 tunnin kuluttua On mahdollista toistaa toimenpide "pesu" kliinisten indikaatioiden mukaan.
Haittavaikutusten määrä voi lisääntyä, jos äskettäin tai samanaikaisesti on käytetty maksatoksisia tai hematotoksisia lääkkeitä tai kun nämä lääkkeet aloitetaan leflunomidihoidon jälkeen ilman poistohoitoa. Leflunomidin (10-20 mg/vrk) ja metotreksaatin (10-25 mg/viikko) välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu käytettäessä samanaikaisesti leflunomidia ja kolmivaiheisia oraalisia ehkäisyvalmisteita, tulehduskipulääkkeitä, simetidiiniä ja rifampisiinia.
In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että leflunomidin päämetaboliitti, teriflunomidi, estää sytokromi P450 2C9:n aktiivisuutta. Leflunomidia tulee määrätä varoen tämän entsyymijärjestelmän metaboloimien lääkkeiden kanssa (fenytoiini, varfariini, tolbutamidi).