| nalmefeeni | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-6-metyleenimorfinaani-3,14-dioli |
| Bruttokaava | C21H25NO3 _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 339,43 g/mol |
| CAS | 55096-26-9 |
| PubChem | 5284594 |
| huumepankki | 06230 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | N07BB05 |
| Farmakokinetiikka | |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 45 % |
| Aineenvaihdunta | maksan |
| Puolikas elämä | 10,8 ± 5,2 tuntia |
| Erittyminen | munuaisten |
| Antomenetelmät | |
| suun kautta, suonensisäisesti | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Nalmefeeni (tuotenimet Selincro , Revex ) on 1970-luvun alussa kehitetty opioidireseptorin antagonisti , jolla on vallitseva affiniteetti κ-opioidireseptoriin ja vähemmässä määrin μ-opioidireseptoriin . [1] .
Vuonna 1995 FDA hyväksyi nalmefeenin injektoitavan liuoksen (0,1 ja 1 mg/ml) kauppanimellä "Revex" opioidiagonistien vastalääkkeeksi, mukaan lukien huumausainekipulääkkeiden yliannostuksen hoitoon [2] . Revex on tällä hetkellä pois tuotannosta [3] .
Vuonna 2013 EMA hyväksyi nalmefeenitabletit (18 mg) tuotenimellä Selincro alkoholiriippuvuuden hoitoon. Vuodesta 2015 lähtien se on ollut saatavilla myös Venäjän federaation markkinoilla tuotenimellä Selincro.
Nalmefeeni on ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa lääke, joka on rekisteröity vähentämään alkoholin kulutusta sen sijaan, että se olisi kokonaan pidättäytynyt siitä.
Alkoholiriippuvaisten potilaiden nalmefeenin käytön seurauksena alkoholin kulutuksen haitallisten vaikutusten hoidon ja ehkäisyn terveydenhuollon kustannukset pienenevät vuoden kuluttua [4] .
Nalmefeeni on opioidiantagonisti, jolla on vallitseva affiniteetti κ-opioidireseptoreihin (KOP) ja μ-opioidireseptoreihin (MOP) . Affiniteetti (affiniteetti, Ki ) KOP-reseptorille on 3 kertaa suurempi kuin MOP:lle ja on 0,08 nM ja 0,24 nM, vastaavasti [5] .
δ -opioidireseptorille (DOP) nalmefeenilla on suhteellisen alhainen affiniteetti (16 nM) [5] .
Nalmefeeni on osittainen (osittainen) κ-opioidireseptoriagonisti, jolla on alhainen luontainen aktiivisuus (agonismin tehokkuus, E max = 29 %) [5] .
Nalmefeeni on neutraali μ-opioidireseptorin antagonisti [ 5] .
Endogeeninen opioidijärjestelmä on yksi mesokortikaalisten ja mesolimbisten dopaminergisten neuronien toiminnallisen toiminnan tärkeimmistä modulaattoreista, jotka osallistuvat positiivisen ja negatiivisen vahvistuksen muodostumiseen. Prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että KOP:n osittaisena agonistina nalmefeeni voi toimia KOP:n funktionaalisena antagonistina olosuhteissa, jotka liittyvät liialliseen dynorfiinivälitteiseen neurotransmissioon, ja näin ollen se voi vähentää alkoholin negatiivisia vahvistavia vaikutuksia aversiivisten tilojen muodossa. lopetat sen ottamisen. Toimimalla MOP-antagonistina nalmefeeni voi vähentää alkoholin β-endorfiinivälitteistä positiivista vahvistavaa vaikutusta.
Ero nalmefeenin ja naltreksonireseptorin sitoutumisprofiileissaNalmefeeni eroaa naltreksonista korvaamalla ketoniryhmän (=O, asemassa 6) metyleenillä (=CH 2 ), mikä lisää dramaattisesti (64 kertaa) affiniteettia κ - opioidireseptoriin :
| Nalmefeenin ja naltreksonin affiniteetti (Ki , nM) kolmeen klassiseen opioidireseptorityyppiin | |||
|---|---|---|---|
| Yhdiste | MOP (μ) | KOP(κ) | DOP(δ) |
| Nalmefeeni [5] | 0.24 | 0,08 | 16 |
| Naltreksoni [6] | 0,26 | 5.15 | 117 |
Metyleeniryhmän läsnäolon vuoksi nalmefeeni ei käy läpi ensikierron metaboliaa kohdassa 6, mikä erottaa sen naltreksonista , jonka alhainen (5 %) oraalinen hyötyosuus liittyy ketoniryhmän palautumiseen asemassa 6 ensimmäisen vaiheen aikana. kulku maksan läpi. Tämä metabolisen stabiilisuuden lisääntyminen lisää nalmefeenin absoluuttista biologista hyötyosuutta, joka on 41 %. Runsasrasvaisen ruoan samanaikainen nauttiminen lisää kokonaisaltistusta (AUC) 30 % ja Cmax :ia 50 %, kun taas veriplasman Tmax kasvaa 30 minuuttia [7] .
JakeluSitoutuminen plasman proteiineihin on noin 30 %. Näennäinen V d on noin 3200 litraa [7] .
BiotransformaatioSuun kautta annettuna nalmefeeni metaboloituu laajasti päämetaboliitiksi nalmefeeni-3-O-glukuronidiksi pääasiassa UGT2B7-isoentsyymin ja vähemmässä määrin UGT1A3- ja UGT1A8-isoentsyymien vaikutuksesta. Suhteellisen pieni määrä nalmefeeniä metaboloituu nornalmefeeniksi sulfonoimalla CYP3A4/5-isoentsyymin ja nalmefeeni-3-O-sulfaatin vaikutuksesta. Nornalmefeeni puolestaan muuttuu nornalmefeeni-3-O-glukuronidiksi ja nornalmefeeni-3-O-sulfaatiksi. Metaboliitit eivät vaikuta merkittävästi farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka liittyvät ihmisten opioidireseptoreille altistumiseen, lukuun ottamatta nalmefeeni-3-O-sulfaattia, jolla on verrattavissa oleva vaikutus nalmefeenin kanssa. Nalmefeeni-3-O-sulfaatin pitoisuus on kuitenkin alle 10 % nalmefeenin pitoisuudesta. Tästä syystä on epätodennäköistä, että tämä metaboliitti myötävaikuttaisi merkittävästi nalmefeenin farmakologisten vaikutusten kehittymiseen [7] .
JohdatusKonjugaatio glukuronihapon kanssa on päämekanismi, joka määrittää nalmefeenin puhdistuman. Munuaisten kautta erittyminen on nalmefeenin metaboliittien pääasiallinen eliminaatioreitti. Lopullinen T 1/2 on 12,5 tuntia [7] .
Positroniemission skannauksen mukaan nalmefeenin oraalisen 20 mg:n annoksen jälkeen keskusten μ-opioidireseptoreiden käyttöaste (ligandiin tiettynä ajankohtana liittyvien reseptoreiden prosenttiosuus) on yli 90 % 3 tunnin kuluttua. ja pysyy suunnilleen samalla tasolla seuraavan 26 tunnin ajan [8] , mikä on verrattavissa naltreksonin vastaaviin parametreihin [9] . Koska reseptorien täyttöaste on affiniteettivakion (Ki) funktio , on selvää, että KOR-reseptoripopulaation "kyllästyminen" nalmefeenilla on suurempi ja pidempi kuin MOR.
Nalmefeenin käyttö tulee aloittaa vain, jos akuutin alkoholin vieroitusoireita ei ole. Selincroa suositellaan käytettäväksi yhdessä pitkäaikaisen psykososiaalisen tuen kanssa, jolla pyritään ylläpitämään hoitoon sitoutumista ja vähentämään alkoholin kulutusta [7] .
Alkoholiriippuvuuden hoidossa nalmefeenia otetaan suun kautta 18 mg vuorokaudessa.
Nalmefeenia käytetään "tarpeen mukaan". Tämä hoito-ohjelma edellyttää joustavaa lähestymistapaa lääkkeen ottamiseen: päivinä, jolloin on olemassa alkoholin juomisen riski, potilas ottaa 1 tabletin (18 mg) aamulla tai 1-2 tuntia ennen alkoholin nauttimista. Jos potilas on alkanut juoda alkoholia ottamatta lääkettä, hänen tulee tehdä se mahdollisimman pian [nalmefeenilla ei ole riskiä ei-toivotuista yhteisvaikutuksista alkoholin kanssa].
"Tarvittaessa"-ohjelma voidaan määritelmän mukaan tulkita myös päivittäiseksi ylläpitolääkkeen saannista. Nalmefeenin päivittäinen saanti näyttää olevan järkevintä hoidon ensimmäisten kuukausien aikana, varsinkin potilailla, joilla on usein alkoholin liikakäyttö, sekä tapauksissa, joissa on toistuvia ennakkotapauksia, joissa lääkeannos on jätetty väliin korkean impulsiivisuuden tai anosognosian vuoksi. On mahdollista, että päivittäisellä käytöllä voi olla kliinisiä lisähyötyjä, erityisesti potilailla, jotka ovat alttiita dysforialle, anhedonialle ja samanaikaisille mielialahäiriöille [10] .
Jatkuva psykososiaalinen tuki, jota suositellaan Selincron käytön kanssa, on yksinkertainen toimenpide. Sen päätavoitteena on tukea potilasta pyrkiessä vähentämään alkoholin kulutusta ja parantamaan hoitoon sitoutumista, mikä voidaan saavuttaa yleislääkärin tai muun perusterveydenhuollon tarjoajan rutiininomaisessa konsultaatiossa [11] .
Leikkauksen jälkeisen opioidierähdyksen osittaiseksi lievittämiseksi Revexiä (liuos 0,1 mg/ml) annettiin suonensisäisesti annoksena 0,025-0,1 mg (potilaalle, joka painaa 100 kg). Anestesiologiassa enintään 1 μg/kg annoksilla voidaan lopettaa huumausainekipulääkityksen liiallinen rauhoittava vaikutus ilman, että analgeetti vähenee merkittävästi. Lääkkeen nopean jakautumisen vuoksi kehossa parenteraalisten annosten, jotka eivät ylitä 1 μg / kg, vaikutusaika on 30-60 minuuttia.
Opioidien yliannostuksen vastalääkkeenä Revexiä (liuos 1 mg/ml) annettiin suonensisäisesti 0,5-1,5 mg:n annoksella (70 kg painavalle potilaalle). Absoluuttisen lopetusannoksen (1 mg 70 kg painavaa potilasta kohti) vaikutus kestää useita tunteja. Opioidikipulääkkeiden analgeettinen vaikutus lakkaa kokonaan tänä aikana. Tästä syystä, jos yliannostuksen saaneiden henkilöiden epäillään olevan fyysistä riippuvuutta opioideista, nalmefeenin käyttöä suositeltiin aloittavan 0,1 mg:n annoksella. Nalmefeenin absoluuttisen lopetusannoksen käyttöönotto on mahdollista vain, jos opioidivieroitusoireita ei esiinny seuraavien 2 minuutin aikana [2] .
Maailman terveysjärjestö (WHO), Euroopan lääkäriliitto (EMA) ja kansanterveysviranomaiset ovat tunnustaneet alkoholin kulutuksen vähentämisen hyväksyttäväksi terapeuttiseksi tavoitteeksi alkoholiriippuvuudesta kärsiville potilaille [12] [13] [14] [15] [16 ] .
Nalmefeeni, joka otetaan "tarpeen mukaan", antaa potilaalle kyvyn hallita tilannetta, hallita sairautta ja hoitoa [11] .
Nalmefeenia tutkittiin kolmessa vaiheen III rekisteröintikliinisessä tutkimuksessa: ESENSE1 , ESENSE2 ja SENSE , joihin osallistui 1 997 alkoholiriippuvaista potilasta. Yksi ryhmä sai nalmefeenia ja psykososiaalista tukea, toinen lumelääkettä ja psykososiaalista tukea. ESENSE1- ja ESENSE2-tutkimuksilla oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: (1) runsaan juomisen päivien väheneminen ja (2) alkoholin kokonaiskulutuksen väheneminen [11] .
On osoitettu, että kuuden kuukauden nalmefeenin käytön jälkeen alkoholin kulutus vähenee yli 60 % [17] [18] .
Toissijaisten päätepisteiden analyysi osoitti, että nalmefeeni parantaa terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL-, SF-36- ja EQ-5D-asteikkojen mukaan) [11] .
SENSE-tutkimukseen osallistui myös potilaita, joilla oli samanaikaisia mielialahäiriöitä (nykyinen tai historia). Osoitettiin, että 13 kuukauden hoidon jälkeen nalmefeeniryhmässä mieliala parani selvemmin mieliala-asteikolla (POMS) kuin lumeryhmässä. Koska tällaisten potilaiden osuus tässä tutkimuksessa on kuitenkin pieni (35 henkilöä), päätelmät nalmefeenin tehokkuudesta komorbidisten mielialahäiriöiden yhteydessä on tehtävä varoen [10] . Nämä tiedot kuitenkin vahvistavat vain teoreettisen oletuksen, että nalmefeenilla voi olla masennusta lievittäviä, anksiolyyttisiä ja anhedonisia vaikutuksia, jotka johtuvat loogisesti sen toiminnallisesta antagonismista KOR-reseptorille olosuhteissa, joihin liittyy liiallinen endogeenisen dynorfiinin tason nousu.
Yleisimmät haittatapahtumat, joita ilmoitettiin useammin nalmefeenin kuin lumelääkehoidon yhteydessä, olivat pahoinvointi, huimaus, unettomuus, päänsärky, oksentelu, heikkous ja uneliaisuus.
Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja niitä havaittiin pääasiassa hoidon alussa.
Sivuvaikutuksista johtuvien keskeytysten määrä oli samanlainen nalmefeeni- ja lumeryhmässä [11] .