| Leberin perinnöllinen optinen neuropatia | |
|---|---|
| ICD-10 | H 47,2 |
| MKB-10-KM | H47,22 ja H47,2 |
| ICD-9 | 377,16 |
| OMIM | 535 000 |
| SairaudetDB | 7340 |
| MeSH | D029242 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Leberin perinnöllinen optinen neuropatia LHON tai Leberin näköhermon atrofia on perinnöllinen (välittyy äidiltä jälkeläisille) verkkokalvon gangliosolujen (RCC) mitokondrioiden rappeuma , joka johtaa akuuttiin tai melkein akuuttiin keskusnäön menettämiseen. ; se vaikuttaa pääasiassa nuoriin miehiin. LHON välittyy kuitenkin vain äidin välityksellä ensisijaisesti mitokondrioiden genomin mutaatioiden (ei-ydinperäisten) vuoksi , ja vain munasolu vaikuttaa mitokondrioihin itussa . LHON liittyy tyypillisesti yhteen kolmesta patogeenisen mitokondrion DNA:n (mtDNA) pistemutaatiosta . Nämä mutaatiot vaikuttavat nukleotideihin ja sijoittavat 11778G : stä A :ksi, 3460G :stä A :ksi ja 14484T : stä C :ksi, vastaavasti, mitokondrioiden oksidatiivisten fosforylaatiojuosteiden kompleksin I geenien ND4-, ND1- ja Nd6-alayksiköissä . Urokset eivät voi siirtää tautia jälkeläisilleen. [yksi]
Tämän taudin kuvasi ensimmäisen kerran saksalainen silmälääkäri Theodor Leber (1840–1917) vuonna 1871. [2] Artikkelissaan Leber kuvaili neljä perhettä, joissa nuoret kärsivät äkillisestä näön menetyksestä molemmissa silmissä samanaikaisesti tai peräkkäin. Aluksi luultiin, että tauti liittyy X-kromosomiin, mutta myöhemmin osoitettiin, että se on luonteeltaan mitokondriaalinen [3] . Mutaation tunnistivat ensimmäisen kerran vuonna 1988 Wallace et ai., jotka löysivät guaniinin (G) ja adenosiinin (A) substituutiot asemasta 11778 yhdeksässä perheessä [4] . Tämä mutaatio muuttaa NADH-dehydrogenaasin, kompleksi I :n, erittäin konservoituneen arginiinin -340 :n mitokondrioiden hengitysketjussa histidiiniksi . Kaksi muuta tätä sairautta aiheuttavaa mutaatiota tunnistettiin vuonna 1991 (G-substituutio A:ksi asemassa 3460) [5] ja 1992 ( tymidiinin (T ) substituutio sytosiiniksi (C) asemassa 14484) [6] . Nämä kolme mutaatiota vastaavat yli 95 % tapauksista: mutaatio kohdassa 11778 - 50-70 % tapauksista, mutaatio 14484 - 10-15 % ja mutaatio 3460 - 8-25 %.
Kliinisesti - akuutti näön menetys ensin toisessa silmässä ja sitten useista viikoista useisiin kuukausiin - toisessa. Se alkaa yleensä murrosiässä, mutta alkuiän on raportoitu olevan 7-75 vuoden välillä. Aloitusikä on naisilla hieman korkeampi (vaihteluväli 19-55 vuotta: keskimäärin 31,3 vuotta) kuin miehillä (vaihteluväli 15-53 vuotta: keskiarvo 24,3 vuotta). Miesten ja naisten välinen suhde vaihtelee mutaatioiden mukaan: 3:1 3460 G>A:lle, 6:1 11778 G>A:lle ja 8:1 14484 T>C:lle.
Tämä yleensä kehittyy erittäin vakavaksi näköhermon surkastumiseksi ja pysyväksi näöntarkkuuden heikkenemiseksi , joka vaikuttaa molempiin silmiin samanaikaisesti (25 % tapauksista) tai peräkkäin (75 % tapauksista) keskimäärin 8 viikon välein. Harvinaisissa tapauksissa vain yksi silmä voi vaikuttaa. Akuutissa vaiheessa, joka kestää useita viikkoja, sairastuneessa silmässä esiintyy hermosäikekerroksen turvotusta, erityisesti kaarevissa fasciculuissa ja laajentuneita tai telangiektaattisia ja mutkikkaita paripillaarisuonia (mikroangiopatia). Tärkeimmät piirteet näkyvät oftalmoskopiassa ennen tai jälkeen näön menetyksen. Pupillivaurioita voi nähdä myös akuutissa vaiheessa. Analyysi osoittaa heikentynyttä näöntarkkuutta, värinäön menetystä ja tyflosentristä skotoomaa näkökenttätesteissä .
"LHON Plus" on nimi, joka annetaan harvinaisille sairaustapauksille muiden patologisten tilojen läsnä ollessa. [7] Tämän sairauden korkeamman muodon oireita ovat aivojen menetys hallita lihasliikkeitä, vapina ja sydämen rytmihäiriöt . [8] Monissa tapauksissa LHON Plusia on verrattu multippeliskleroosiin , joka johtuu aivosairauksiin liittyvistä lihashäiriöistä. [9]
Leberin perinnöllinen optinen neuropatia on tila, joka liittyy mitokondrioiden DNA:n muutoksiin. Vaikka suurin osa DNA:sta on pakattu ytimen kromosomeihin, mitokondrioilla on erillinen mitokondriogenomi , joka koostuu mtDNA:sta.
MT-ND1-, MT-ND4-, MT-ND4L- ja MT-Nd6-geenien mutaatiot aiheuttavat Leberin perinnöllisen optisen neuropatian. [10] Nämä geenit koodaavat NADH-dehydrogenaasiproteiinin membraaniosaa, joka osallistuu oksidatiivisen fosforylaation normaaliin mitokondriotoimintaan . Oksidatiivinen fosforylaatio käyttää neljän suuren monientsyymikompleksin sarjaa, jotka kaikki on upotettu sisäiseen mitokondriokalvoon hapen ja monosakkaridien muuntamiseksi energiaksi. Minkä tahansa geenin mutaatiot häiritsevät tätä prosessia aiheuttaen erilaisia oireyhtymiä mutaation tyypistä ja muista tekijöistä riippuen. On edelleen epäselvää, kuinka nämä geneettiset muutokset johtavat solukuolemaan näköhermossa ja muihin Leberin perinnöllisen optisen neuropatian spesifisiin oireisiin.
Pohjois-Euroopan väestössä noin yhdellä 9 000:sta ihmisestä on yksi kolmesta LHON-mutaatioiden päätyypistä. [11] [12] Taudin esiintyvyys Euroopassa on 1:30 000-1:50 000.
LHON ND4 G11778A -mutaatio hallitsee päämutaatiota useimmissa maailman maissa, 70 % tapauksista Pohjois-Euroopassa ja 90 % tapauksista Aasian maissa. Perustajavaikutuksesta johtuen LHON T14484C ND6 -mutaatio esiintyy 86 %:ssa LHON-tapauksista Quebecissä , Kanadassa . [13]
Yli 50 prosenttia miehistä ja yli 85 prosenttia naisista, joilla on mutaatio, ei koskaan koe näön menetystä tai siihen liittyviä lääketieteellisiä ongelmia. Erityinen mutaatiotyyppi voi ennustaa penetraation todennäköisyyden , taudin vakavuuden ja visuaalisen toipumisen todennäköisyyden sairastuneilla. Tyypillisesti naisella, jolla on homoplasmisesti suuri LHON-mutaatio, on noin 40 %:n riski saada sairastunut poika ja noin 10 %:n riski saada sairastunut tytär.
Muut tekijät voivat määrittää, kehittyykö henkilölle tämän häiriön merkkejä ja oireita. Ympäristötekijöitä, kuten tupakointia ja alkoholin käyttöä, voidaan käyttää, vaikka näiden tekijöiden tutkimus on ollut epäjohdonmukaista. Tutkijat tutkivat myös muutoksia muissa geeneissä, erityisesti X-kromosomissa olevissa geeneissä, [14] [15] niiden osuutta merkkien ja oireiden kehittymiseen. Heteroplasma - asteella, mitokondrioiden prosenttiosuudella, joissa on mutanttialleeleja, voi myös olla merkitystä. [16] Mitokondrioiden alleelimallit , joita kutsutaan haploryhmiksi , voivat myös vaikuttaa mutaatioiden ilmentymiseen. [17]
Silmän patologia rajoittuu verkkokalvon gangliosolukerrokseen , erityisesti makulopapillaarisolmukkeeseen. Degeneraatio on ilmeistä verkkokalvon elinten gangliosoluista aksonireitteihin, jotka johtavat lateraaliseen lateraaliseen genikulaattirunkoon . Kokeelliset tiedot osoittavat glutamaatin kuljetuksen rikkomisen ja reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymisen, mikä aiheuttaa verkkokalvon gangliosolujen apoptoosia . Lisäksi kokeet osoittavat, että yleensä ilman LHON:ia verkkokalvon gangliosolut tuottavat vähemmän voimakasta vapaiden radikaalien superoksidia kuin muut keskushermoston normaalit neuronit. [18] Virusvektorikokeissa, jotka lisäävät superoksididismutaasi 2:ta LHON-kybrideissä [19] tai LHON-eläinmalleissa tai eksogeenisen glutationin käyttö LHON-kybrideissä [20] , on osoitettu, että LHON-sairaiden kuoleman riski on olemassa. verkkokalvon gangliosolut apoptoosista. Nämä kokeet voivat osittain selittää sen, että LHON:iin sairastuneiden verkkokalvon gangliosolujen kuolema mieluummin mieluummin kuin keskushermoston neuroneissa, joissa on myös LHON:iin vaikuttavia mitokondrioita.
Ilman tietoa LHON-suvun historiasta diagnoosi vaatii tyypillisesti neuro-oftalmisen arvioinnin ja verikokeen mitokondrioiden DNA:n arvioimiseksi. [21] Tässä on tärkeää sulkea pois muiden mahdollisten näönmenetyksen ja tärkeiden siihen liittyvien oireyhtymien, kuten sydämen sähkönjohtavuuden systeemisten poikkeavuuksien, vaikutus. Parantumattomien uhrien ennuste tarkoittaa lähes aina jatkuvaa merkittävää näönmenetystä molemmissa silmissä. Säännöllisiä näöntarkkuuden ja ympärysmitan tarkistuksia suositellaan sairastuneiden henkilöiden seuraaville vaiheille. Joihinkin tämän sairauden tapauksiin on olemassa hoitoa, erityisesti taudin varhaiseen alkamiseen. Lisäksi kokeelliset hoitoprotokollat ovat käynnissä. [23] Geneettistä neuvontaa tulisi tarjota. Terveyttä ja elämäntapoja on arvioitava uudelleen, erityisesti geenien ilmentymistä koskevien toksisten ja ruokateorioiden valossa. Näkeviä avustajia ja kunnostustöitä tulee käyttää työpaikkojen säästämiseksi.
Niille, joilla on LHON-mutaatio, voidaan käyttää prekliinisiä markkereita edistymisen seuraamiseen. [24] Esimerkiksi silmänpohjakuvauksella voidaan tarkkailla hermosäikekerroksen turvotusta. Optisella koherenssitomografialla voidaan tutkia tarkemmin verkkokalvon hermosäikekerroksen paksuutta . Punavihreä värinäön testaus voi havaita menetyksen. Kontrastiherkkyys saattaa heikentyä. Epänormaali elektroretinogrammi tai visuaalinen herätetty potentiaali saattaa esiintyä . Neuronenolaasi ja veren neurofilamenttien raskaan ketjun aksonimarkkerit voivat ennustaa konversiotilan sairastuneille.
Syanokobalamiinia (B12-vitamiinin muoto) tulee välttää, koska se voi johtaa sokeuteen Leberin tautia sairastavilla potilailla.
Yleensä on suositeltavaa välttää näköhermomyrkkyjä, erityisesti tupakkaa ja alkoholia. Joidenkin reseptilääkkeiden tiedetään sisältävän mahdollisia riskejä, joten kaikkiin lääkkeisiin tulee suhtautua epäluuloisesti ja niiden riskit on tarkistettava ennen käyttöä. Erityisesti etambutolin on katsottu aiheuttavan näönmenetystä LHON-kantajilla. Myrkyllisillä ja ravitsemuksellisilla optisilla neuropatioilla voi todellakin olla päällekkäisiä oireita, mitokondrioiden sairausmekanismeja ja LHON-hallintaa. [25] Kun potilaalla on ollut hypertensiivinen kriisi LHON:n tai sairausprosessia vaikeuttavan toksisen/ravitsemusperäisen optisen neuropatian seurauksena, nitroprussidia (kauppanimi: Nipride) ei tule käyttää, koska näköhermoiskemian riski on lisääntynyt. tämän verenpainetta alentavan lääkkeen aiheuttaman reaktion seurauksena. [26]
Idebenonin [27] [28] pienessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin saavuttavan kohtalaisen hyödyn noin puolella potilaista. Parhaat tulokset saavutettiin ihmisillä, jotka olivat taudin alkaessa.
α -tokotrienolkinonilla , E- vitamiinin metaboliitilla , on ollut jonkin verran menestystä varhaisen näönmenetyksen kääntämisessä pienissä, avoimissa tutkimuksissa [23] [29] .
On olemassa useita erilaisia hoitomenetelmiä, joille on tehty alustavia kokeita tai ehdotuksia, joista yksikään ei ole vielä antanut ratkaisevaa näyttöä hyödyllisyydestä ja turvallisuudesta hoidossa tai ehkäisyssä, mukaan lukien: brimonidiini, [30] minosykliini , [31] kurkumiini , [32] glutationi , [20] infrapunasäteily . valohoito [33] ja virusvektorimenetelmät. [19]
" Third Person In vitro Fertilization " on konseptitutkimusmenetelmiä mitokondriotautien ehkäisyyn ihmisen sikiön kehityksessä. Toistaiseksi elinkelpoisia makakeja on tuotettu. Mutta eettiset ja koulutukselliset esteet estävät tämän menetelmän käytön ihmisillä. [34]