Synnynnäisten epämuodostumien primaariehkäisy (CM) on joukko toimenpiteitä ennaltaehkäisyssä ja raskauden aikana, jonka tarkoituksena on eliminoida tai ainakin merkittävästi vähentää sikiön CM-riskiä. WHO : n mukaan synnynnäiset epämuodostumat ovat monissa maissa yksi tärkeimmistä lapsuuskuolemien, kroonisten sairauksien ja vammaisuuden syistä. Lokakuussa 2012 yhdellä 33:sta vastasyntyneestä (noin 3,2 miljoonaa joka vuosi) on kehityshäiriö. Ensimmäisen 28 elinpäivän aikana 270 000 lasta kuolee vuosittain epämuodostuksiin. Ensisijainen ehkäisy on kuitenkin mahdollista. Tärkeimpiä menetelmiä ovat ravintoaineet (fysiologiset annokset folaattia , jodia, muut hivenravinteet), rokotukset ja siihen liittyvä synnytystä edeltävä hoito. [yksi]
WHO:n tiedotuskirjeen suositusten mukaisesti synnynnäisten epämuodostumien primaariseen ehkäisyyn tulisi sisältyä seuraavat toimenpiteet [1] :
Synnynnäisten epämuodostumien primaarisen ennaltaehkäisyn perusta useimmilla naisilla (yli 60 %) on varmistaa naisten ravitsemus raskauden aikana suositeltujen makro- ja mikroravinteiden saannin mukaisesti [2] . Työ [3] systematisoi saatavilla olevaa tieteellistä tietoa vitamiinien ja epämuodostumien välisestä suhteesta (yli 1000 artikkelin analyysi PUBMED:ssä, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Kliinisen ja kokeellisen tiedon yhteisanalyysin perusteella on osoitettu, että A-, E-, D-, C- ja B-vitamiinien (mukaan lukien folaatit, pyridoksiini ja syanokobalamiini) puutteet raskauden aikana lisäävät merkittävästi raskaussairauksien ja sikiön epämuodostumien riskiä.
Yhdysvaltain terveysministeriö on järjestänyt tämän osaston alaisuudessa keskeisen Internet-sivuston - National Guideline Clearinghousen (voidaan kääntää "National Recommendation Centeriksi") [4] . Tällä sivustolla on yhteenveto tuhansista lääketieteellisten yhteisön järjestöjen laatimista suosituksista. Pakkaus nro 13400 "Preeklampsian ennustaminen, ennaltaehkäisy ja ennustaminen" suosittelee voimakkaasti folaattia sisältävien monivitamiinilisien käyttöä preeklampsian ehkäisyyn [5] kalsiumlisän, alkoholin ja tupakoinnin pidättäytymisen sekä liikunnan lisäksi. Vitamiinien ja hivenravinteiden oraalista nauttimista suositellaan anemian [6] , synnytyksen jälkeisen verenvuodon (alkaen synnytystä edeltävästä ajasta) [7] ehkäisyyn, ja se on yleisesti ottaen tavallinen, yleisesti hyväksytty ja kiistaton osa terveiden raskaana olevien naisten synnytystä. [8] .
Yhdysvaltain puolustusministeriö suosittelee, että armeijanaiset ottavat monivitamiinivalmisteita vähintään kuukautta ennen raskauden alkamista ja aina ensimmäisen kolmanneksen aikana. Raskaana olevien naisten, jotka käyttävät vitamiini-mineraalikomplekseja (VMC) tiettyjen terveydellisten tilojen vuoksi (haitallinen anemia - B12, kouristukset - foolihappo jne.), tulee jatkaa näiden lääkkeiden käyttöä raskauden aikana. Raskaana olevien naisten, jotka noudattavat rajoittavaa ruokavaliota (kasvissyöjät, laihdutusdieetit jne.), tulisi kääntyä ravitsemusterapeutin puoleen ja ottaa kierukat yksilöllisesti [9] .
Kanadan synnytyslääkärien ja gynekologien yhdistyksen (2007) tietojen mukaan todettiin erittäin paradoksaalinen tosiasia: korkein vitamiini-mineraalikompleksien saannin noudattaminen folaattien kanssa (36 % tutkituista) oli raskauden aikana. ilman NTD-historiaa anamneesissa. Samaan aikaan raskaana oleville naisille, joilla oli ollut lapsi, jolla oli NTD, oli ominaista heikompi hoitomyöntyvyys (26 %). Lisäksi riskiryhmiin kuuluvilla potilailla (naiset, joilla oli NTD:n riskitekijöitä, sekä ne, jotka tupakoivat ja juoivat alkoholia raskauden aikana) oli alhaisin hoitomyöntyvyys (4 %). Tällaiset havainnot edellyttävät lisäselvitystä potilaille monivitamiinivalmisteiden tärkeästä roolista epämuodostumien ehkäisyssä. [kymmenen]
A-vitamiini on rasvaliukoinen kasvutekijä, jolla on merkittävä vaikutus satojen geenien transkriptioon. Osallistuu luuston muodostukseen, varmistaa ihon epiteelisolujen ja silmien limakalvojen, hengityselinten, virtsateiden, ruoansulatuskanavan ja tietysti näön toiminnan normaalin olemassaolon. Alkio ei pysty syntetisoimaan retinolia ja on riippuvainen retinolin synnytyksestä äidiltä [11] . Retinoidit ovat tärkeitä sydämen kehitykselle alkionkehityksen alkuvaiheessa [12] . Etanoli aiheuttaa epämuodostumia eri alkiorakenteissa estämällä retinaldehydidehydrogenaasin gastrulaation aikana [13] .
Sekä A-vitamiinin liika että puute johtaa vakaviin seurauksiin sikiölle [14] . Kasvava A-vitamiinin puutos johtaa annoksesta riippuvaiseen alkion takaaivojen supistumiseen [15] , kurkunpään kehityksen heikkenemiseen [16] , korkeaan perinataaliseen kuolleisuuteen, vakavaan ataksiaan ja sokeuteen [17] ; rajallinen A-vitamiinin puutos johtaa synnynnäiseen munuaissairauteen [18] .
Vastasyntyneiden A- ja E-vitamiinien riittävät tasot vaikuttavat positiivisesti lasten käyttäytymisen ja kognitiivisen kehityksen muodostumiseen [19] , estävät hyaliinikalvojen kehittymistä ja heikentävät keuhkojen pinta-aktiivisen aineen muodostumista vastasyntyneillä [20] . Ruoan ja monivitamiinien kautta nautittu korkeampi A-vitamiinitaso oli yhteydessä huulihalkeaman riskin vähenemiseen [21] .
B1-vitamiini, joka on dekarboksylaasien koentsyymi, osallistuu ketohappojen (pyruviinihappo, α-ketoglutaarihappo) oksidatiiviseen dekarboksylaatioon Krebsin syklissä. B1-vitamiinin puutteessa hiilihydraattien muuttuminen lipideiksi hidastuu, steroidien ja asetyylikoliinin synteesi vähenee ja energia-aineenvaihdunta kärsii. Tiamiinin puutos raskauden aikana johtaa sikiön keskushermoston neuronien lisääntyneeseen kuolemaan [22] . B1-vitamiinin puutos raskaana olevilla naisilla on melko yleistä [23] ja se liittyy lisääntyneeseen synnynnäisten epämuodostumien riskiin, johtaa ennenaikaiseen synnytykseen [24] , lisää preeklampsian [25] , sikiön hermoputkivaurioiden ja muiden synnynnäisten epämuodostumien riskiä [ 26 ]. ] . Tutkimuksessa, jossa oli 377 palleatyrää ja 5008 kontrollia, vastasyntyneet äidit täyttivät ravitsemuskyselyn, jossa arvioitiin ravintoaineiden saanti raskautta edeltävän vuoden aikana. Monivitamiinivalmisteita käyttävillä naisilla foolihapon, B1-, B2-, B6- ja B12-vitamiinien sekä kivennäisaineiden kalsiumin, raudan, magnesiumin ja sinkin suurempi saanti liittyi pienempään palleantyrän riskiin [27] .
Riboflaviini on energia-aineenvaihdunnan entsyymien kofaktori. Alhaiset riboflaviinipitoisuudet ruokavaliossa johtivat alkion kehityksen viivästymiseen; sydänvikojen kehittyminen (kammioiden välisen väliseinän viat, vasemman kammion seinämien paksuuden väheneminen) [28] . Ravitsemuksellisen riboflaviinin puutteesta tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että raajavaurioiden kehittymisriski on kolminkertainen. Tutkimus, johon osallistui 324 lasta, joilla oli raajavikoja ja 4 982 tervettä vauvaa, osoitti, että alhaisin riboflaviinin saanti ravinnosta vastasi kolminkertaista vaurioriskiä (OR 2,9, 95 % CI: 1,04-8,32) [29] . Riboflaviinin ja nikotiiniamidin puutos, joka heijastuu näiden vitamiinien veressä, oli suurempi äideillä, jotka synnyttivät lapsia, joilla oli synnynnäinen sydänsairaus [30] . Riboflaviinin puutteen vuoksi raskauden preeklampsian [ 31] ja sikiön kitalakihalkeaman [32] , kraniostenoosin [33] ja virtsatievaurioiden [30] riski kasvaa .
PP-vitamiini osallistuu soluhengityksen säätelyyn, energian vapautumiseen hiilihydraateista ja rasvoista sekä proteiinien aineenvaihduntaan muodostaen yleisesti käytettyjä koentsyymejä nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidi (NAD) ja nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidifosfaatti (NADP). Niasiinin puutteessa raskauden aikana muodostuu lukuisia kehityshäiriöitä [34] . Alhaiset riboflaviinin (alle 1,2 mg/vrk) ja niasiinin (alle 13,5 mg/vrk) määrät kaksinkertaistavat riskin saada lapsi, jolla on synnynnäinen sydänsairaus. Lisääntyvä nikotiiniamidilisä vähensi epämuodostumien riskiä ravinnon folaatin saannista riippumatta. Tutkimuksessa, johon osallistui 190 vastasyntyneiden äitiä, joilla oli kammion epämuodostumia, nikotiiniamidin saanti ruokavaliosta oli pienempi äideillä, jotka synnyttivät lapsen, jolla oli tämä synnynnäinen epämuodostuma (14,6 ja 15,1 mg/vrk; P<0,05, Alankomaat, [30] ). Tiamiinin (B1), pyridoksiinin (B6) ja niasiinin (B3) käyttö perikonceptionissa oli paljon pienempi äideillä, jotka synnyttivät lapsia, joilla oli suulakihalkio, kuin niillä, jotka synnyttivät lapsia, joilla ei ollut tätä kehityshäiriötä [35] . Nikotiiniamidi estää sikiön asfyksian esiintymisen ja kehittymisen [36] .
B6-vitamiini osallistuu seuraaviin typen aineenvaihdunnan prosesseihin: aminohappojen transaminaatio, deaminaatio ja dekarboksylaatio; tryptofaanin muuntaminen; rikkiä sisältävien ja hydroksiaminohappojen muuntaminen. Pyridoksiinin puutos liittyy lisääntyneeseen kouristuksen, parestesia, ahdistuneisuuden, oksentelun ja hammaskarieksen esiintymistiheyteen (todistusluokka "A") [37] . Viiden tutkimuksen meta-analyysi, joihin osallistui yli 1600 naista, osoitti, että säännöllinen B6-vitamiinin saanti vähentää hammaskiilteen resorptiota raskaana olevilla naisilla ja pienen syntymäpainon riskiä [38] . B6-puutos raskauden aikana edistää hermoputkivaurioiden kehittymistä sikiössä [39] ja voi edistää preeklampsian kehittymistä [29] . Tutkimus, johon osallistui 324 lasta, joilla oli raajavikoja ja 4 982 tervettä vauvaa, osoitti, että pienin B6-vitamiinin saanti ravinnosta liittyi nelinkertaiseen lisääntymiseen riskissä saada raajavaurioita (OR 3,9, 95 % CI 1,08-13,78) [40] .
B9-vitamiini on välttämätön anemian ehkäisemiseksi raskauden aikana ja sikiön kehityshäiriöiden, mukaan lukien hermoputkivaurioiden (NTD) kehittyminen, koska se vaikuttaa solujen kasvuun ja erilaistumiseen. DNA:n metylaatioon vaikuttaen foolihapolla on tärkeä rooli solunjakautumisprosesseissa, mikä on erityisen tärkeää kudoksille, joiden solut jakautuvat ja erilaistuvat aktiivisesti (veri, epiteeli) raskauden ja sikiön kasvun aikana. [41] .
Foolihappolisäravinteiden rooli sikiön hermoputkivaurioiden (NTD) riskin vähentämisessä on todistettu toistuvasti lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa [42] . Foolihappolisähoito ehkäisee Downin oireyhtymää [43] ja synnynnäistä sydänsairautta [44] . Italian kansallisen terveysinstituutin mukaan foolihapon saanti ennen raskautta ja raskauden aikana vähintään 400 mikrogrammaa päivässä estää NTD:n lisäksi myös aivojen alkion, sydän- ja verisuonijärjestelmän, virtsatiejärjestelmän poikkeavuuksia ja raskauden muodostumista. suulakihalkio, raajavauriot, suurten valtimoiden viat ja omphalocele-nabatyrä [45] . Havainnot norjalaisessa kohortissa, jossa oli 85 176 raskaana olevaa naista, jotka synnyttivät myöhemmin, osoittivat, että foolihappolisän käyttö perikopseptiosta lähtien vähentää autismin riskiä 50 % (OR 0,61, 95 % CI 0,41-0,90) [46] .
Epidemiologiset tiedot ovat osoittaneet, että hermoputkivaurioiden (NTD) kehittymisen riski pienenee merkittävästi punasolujen folaattipitoisuuksilla, jotka ovat yli 906 nmol/l. NTD:n ehkäisyyn naisia suositellaan ottamaan foolihappoa 400 mcg/vrk ennen hedelmöitystä, ja tällä foolihappoannoksella punasolujen folaatin pitoisuutta >906 nmol/l ei saavuteta 4 viikon kuluttua. Tutkimus 46 terveellä naisella, jotka saivat 400 ja 800 mikrogrammaa/päivä foolihappoa tai lumelääkettä, osoitti, että foolihapon annoksen nostaminen 800 mikrogrammaan on järkevää. Kun folaattia oli otettu 800 mcg/vrk 16 viikon ajan, keskimääräinen aika saavuttaa folaatin tavoitetaso erytrosyyteissä (906 nmol/l tai enemmän) oli 4,2 ± 3,5 viikkoa ja 400 mcg/vrk - 8,1 ± 4,5 viikkoa. [47]
Foolihapon annos ei saa ylittää 800...1000 mcg/vrk [48] . Ensinnäkin folaatin käyttöä NTD:n ehkäisyyn tehtyjen tutkimusten vertaileva analyysi osoittaa, että jopa niin suurilla foolihappoannoksilla kuin 4000-5000 mcg/vrk on lähes sama tulos kuin 400 mcg/vrk. eli sikiön NTD:n riski pienenee 50–80 % [49] . Toiseksi foolihappo ei ole folaatin luonnollinen muoto, ja ylimääräinen foolihapon lisäys estää endogeenisen folaatin kuljetuksen [50] . Jälkimmäinen johtuu folaattiaineenvaihdunnan entsyymien, dihydrofolaattireduktaasin (DHFR) ja tymidylaattisyntaasin (TS) ja kuljetusproteiinin "pelkistyneen folaatin kantajan (RFC-geeni) " estämisestä [51] . NTD:n ja kaikkien muiden synnynnäisten epämuodostumien ehkäisy on tehokkaampaa. tehokas, kun foolihappoa käytetään yhdessä muiden vitamiinien kanssa Laajassa tutkimuksessa (yli 5 000 raskautta) pelkkä foolihappo vähensi synnynnäisten epämuodostumien riskiä 70 %, kun taas monivitamiinikompleksien käyttö pienensi synnynnäisten epämuodostumien riskiä 90 % [52] .
Näiden kolmen B6-, B9- tai B12-vitamiinin puute vaikuttaa solujen kasvulle niin tärkeisiin folaattiaineenvaihduntaan ja DNA:n metylaatioprosesseihin. Johtavat transmetylaatioreaktiot, joihin liittyy B12, ovat tymidiinin (DNA-synteesi) ja metioniinin synteesi homokysteiinista [53] . B12-hypovitaminoosia esiintyy lähes varmasti raskaana olevilla naisilla, jotka noudattavat tiukkaa kasvisruokavaliota, ja raskaana olevilla naisilla, joilla on suolistoflooran dysbioosi ja mahan alhainen happamuus. B12-vitamiinin puutos raskaana olevilla naisilla vaikuttaa negatiivisesti folaatin aineenvaihduntaan ja lisää sikiön synnynnäisten epämuodostumien, lähinnä hermoputkivaurioiden, riskiä [54] . Tutkimus, johon osallistui 203 äitiä, jotka synnyttivät lapsen, jolla oli huuli- ja/tai kitalakihalkio, ja 178 vastasyntyneiden äitiä, joilla ei ollut vikoja, osoitti, että "länsimaiseen ruokavalioon" (paljon lihaa, pizzaa, papuja ja perunoita, vähän hedelmiä) liittyy lisääntyneellä riskillä nämä CDF:t (O.Sh. 1,9; 95 % D.I. 1,2-3,1). Kirjoittajien tulosten mukaisesti länsimaiseen ruokavalioon liittyi folaatin (P = 0,02), B6-vitamiinin (P = 0,001), B12-vitamiinin (P = 0,02) ja kohonneiden plasman homokysteiinipitoisuuksien (P = 0,05) määrää. ) [55] .
Laajojen tutkimusten mukaan, joihin osallistui kymmeniä tuhansia ihmisiä, useimmat aikuiset kuluttavat vähemmän folaattia kuin suositellaan [56] . Erityisesti saksalaisen väestön folaatin saannista vuosina 1997–2000 tehty tutkimus osoitti, että aikuisten folaatin saanti oli keskimäärin alle 80 % suositellusta folaatin päiväannostuksesta Saksassa. Samaan aikaan 25 %:lla hedelmällisessä iässä olevista naisista punasolujen ja veriplasman folaattipitoisuus vähenee [57] . Venäjän lääketieteen akatemian ravitsemusinstituutin tutkimus osoittaa laajalle levinneen vitamiinin puutteen raskaana olevien naisten keskuudessa kaikilla maamme alueilla. B-vitamiinin puutos havaitaan 20-100 % tutkituista, askorbiinihappo - 13-50 %, karotenoidit - 25-94 % ja A- ja E-vitamiinien saanti on suhteellisen hyvä [58] [59] . Yleisin puute on rauta, jodi, kalsium, sinkki, kromi, foolihappo, biotiini, A-, D-, B1-, B6-vitamiinit. [60]
National Birth Defects Prevention Study -tutkimuksen (NBDPS, USA, 1997-2003) tietojen analyysin tulokset osoittivat, että B-vitamiinien (folaatit, B1-, B2-, B6- ja B12-vitamiinit), kivennäisaineiden (kalsium, rauta, magnesium, sinkki) ja E-vitamiini vähensivät synnynnäisten epämuodostumien riskiä 30-70 % [27] . Norjassa tehty tutkimus 280 127 raskaana olevan naisen kohortilla osoitti, että foolihappolisä vähensi istukan irtoamisen riskiä 26 %. Ennaltaehkäisyn suurin tehokkuus havaittiin kuitenkin käytettäessä foolihappoa osana monivitamiinivalmisteita: riski pieneni 32 % (OR 0,68, 95 % CI 0,56-0,83) [61] [62] .
Unkarilainen yli 5 000 raskautta koskeva tutkimus osoitti, että monivitamiinien käyttö hermoputken vaurioiden ja muiden kehityshäiriöiden ehkäisyyn osoitti 92 prosentin vähennyksen NTD:ssä, 42 prosentin vähentymisessä sydän- ja verisuonitautien epämuodostumissa ja merkittävästi muiden kehityshäiriöiden vähentymisessä. Monivitamiinit, jotka sisälsivät foolihappoa 0,4–0,8 mg/vrk, olivat tehokkaampia hermoputkivaurioiden ehkäisyssä kuin pelkkä suuriannoksinen foolihappo [118] [52] .