Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS, RAS) tai reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS) on ihmisen ja nisäkkäiden hormonijärjestelmä, joka säätelee verenpainetta ja veren määrää kehossa.
Reniini-angiotensiini-aldesteroni-kaskadi alkaa preproreniinin biosynteesillä reniinin mRNA- templaatissa jukstaglomerulaarisissa soluissa ja muuttuu proreniiniksi pilkkomalla 23 aminohappoa . Endoplasmisessa retikulumissa proreniini käy läpi glykosylaatiota ja saa aspartaattiproteaaseille ominaisen kolmiulotteisen rakenteen . Proreniinin valmis muoto koostuu 43 tähteen sekvenssistä, jotka on kiinnittynyt reniinin N-päähän ja sisältää 339-341 tähdettä . Oletetaan, että reniiniin liittyy ylimääräinen proreniinisekvenssi (prosegmentti), joka estää vuorovaikutuksen angiotensinogeenin kanssa. Suurin osa proreniinista vapautuu vapaasti systeemiseen verenkiertoon eksosytoosin kautta , mutta osa muuttuu reniiniksi jukstaglomerulaaristen solujen eritysrakeissa olevien endopeptidaasien vaikutuksesta. Reniini , joka muodostuu erittävissä rakeissa, vapautuu myöhemmin verenkiertoon, mutta tätä prosessia säätelee tiukasti paine , angiotensiini 2, NaCl, solunsisäisten kalsiumionipitoisuuksien kautta. Siksi terveillä ihmisillä kiertävän proreniinin tilavuus on kymmenen kertaa suurempi kuin aktiivisen reniinin pitoisuus plasmassa. On kuitenkin edelleen epäselvää, miksi inaktiivisen esiasteen pitoisuus on niin korkea.
Reniinin aktiivista eritystä säätelee neljä riippumatonta tekijää:
Reniinin eritystä aktivoituu perfuusiopaineen tai NaCl-tason lasku ja sympaattisen aktiivisuuden lisääntyminen. Reniiniä syntetisoidaan myös muissa kudoksissa, kuten aivoissa, lisämunuaisissa, munasarjoissa, rasvakudoksessa, sydämessä ja verisuonissa.
Reniinin erityksen hallinta on määräävä tekijä RAAS-aktiivisuudessa.
Reniini säätelee RAAS:n alkunopeutta rajoittavaa vaihetta leikkaamalla irti angiotensinogeenin N-terminaalisen segmentin muodostaen biologisesti inertin angiotensiini 1 :n tai Ang-(1-10) -peptidin . Ensisijainen angiotensinogeenin lähde on maksa . Pitkäaikainen veren angiotensinogeenipitoisuuden nousu raskauden , Itsenko -Cushingin oireyhtymän tai glukokortikoidihoidon aikana voi aiheuttaa verenpainetaudin , vaikka on näyttöä siitä, että plasman angiotensiinipitoisuuden krooninen nousu kompensoituu osittain reniinin laskulla . eritystä .
Inaktiivinen Ang 1 -dekapeptidi hydrolysoituu keuhkokapillaarien endoteelisoluissa angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta, joka pilkkoo C-terminaalisen dipeptidin ja muodostaa siten Ang 2 -oktapeptidin [Ang-(1-8)], biologisesti aktiivisen, voimakas vasokonstriktori. ACE on eksopeptidaasi ja sitä erittävät pääasiassa keuhkojen ja munuaisten endoteeli, neuroepiteelisolut . ACE:n entsymaattinen aktiivisuus on lisätä vasokonstriktiota ja vähentää verisuonten laajentumista.
Maksassa syntetisoitu angiotensinogeeni muuntaa reniinin angiotensiini 1:ksi (AngI) ja sitten ACE:n mukana Ang2:ksi. Jälkimmäinen on avainlinkki RAS:ssa, se sitoutuu tyypin 1 angiotensiinireseptoriin (AT1R). Tämä vuorovaikutus aiheuttaa keuhkoputkien sileiden lihasten supistumista, fibroblastien lisääntymistä keuhkoissa, keuhkorakkuloiden epiteelisolujen apoptoosia , lisää keuhkokudoksen verisuonten läpäisevyyttä sekä akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää [1] . ACE2 vastustaa ACE-Ang2-AT1R-kompleksin aktiivisuutta, koska se hydrolysoi Ang2:n Angl-7:ksi, mikä jo aiheuttaa verenpaineen laskun ja stimuloi apoptoosia [2] .
Vaikka Ang2 on RAAS:n biologisesti aktiivisin tuote, on näyttöä siitä, että myös muilla angiotensiinien 1 ja 2 metaboliiteilla voi olla merkittävää aktiivisuutta. Angiotensiini 3 ja 4 (Ang 3 & 4) muodostuvat aminohappojen pilkkoutuessa angiotensiini 2:n N-päästä aminopeptidaasien A ja N vaikutuksesta. Ang 3 ja 4 muodostuvat useimmiten kudoksissa , joissa on paljon näitä aineita. entsyymejä esimerkiksi aivoissa ja munuaisissa. Ang 3 [Ang-(2-8)] , heptapeptidi, joka on peräisin aminohapon pilkkoutumisesta N-päästä, löytyy yleisimmin keskushermostosta, jossa Ang III:lla on tärkeä rooli verenpaineen ylläpitämisessä. Ang IV [Ang-(3-8)] -heksapeptidi on tulos AngIII:n lisäentsymaattisesta pilkkomisesta. Ang 2:n ja 4:n oletetaan toimivan yhteistyössä. Esimerkkinä on aivoverenpaineen nousu, joka johtuu näiden angiotensiinien vaikutuksesta AT1- reseptoriin . Lisäksi tämä Ang 4:n hemodynaaminen vaikutus vaatii sekä Ang2:n että itse AT1-reseptorin läsnäolon. Peptideillä , jotka on saatu pilkkomalla aminohappoja C-päästä, voi myös olla biologista aktiivisuutta. Esimerkiksi Ang-(1-7), angiotensiini 2:n heptapeptidifragmentti, voidaan muodostaa sekä Ang2:sta että Ang1:stä useiden endopeptidaasien vaikutuksesta tai karboksipeptidaasien vaikutuksesta (esim. ACE-homologi nimeltä ACE2). erityisesti Ang2:ssa. Toisin kuin ACE, ACE2 ei voi osallistua Ang1:n muuntamiseen Ang2:ksi eivätkä ACE:n estäjät (ACEI:t) tukahduta sen aktiivisuutta. Ang-(1-7), joka toimii spesifisten reseptorien kautta, kuvattiin ensin vasodilataattoriksi ja luonnolliseksi ACEI:n estäjäksi. Sillä on myös sydäntä suojaavia ominaisuuksia. ACE2 voi myös katkaista yhden aminohapon C-päästä, jolloin syntyy Ang-(1-9), peptidi, jolla on tuntemattomia toimintoja.
Ainakin 4 angiotensiinireseptorin alatyyppiä on kuvattu .
On myös huomattava, että viimeaikaiset tiedot osoittavat korkean affiniteetin pintareseptoreiden olemassaolon, jotka sitovat sekä reniiniä että proreniinia. Niitä on aivojen, sydämen, istukan ja munuaisten kudoksissa (endoteelin sileässä lihaksessa ja mesangiumissa). Tällaisten reseptorien vaikutukset tähtäävät Ang2:n tuotannon paikalliseen lisääntymiseen ja solunulkoisten kinaasien, kuten MAP-kinaasien, joihin kuuluvat ERK1 ja ERK2, aktivointi. Nämä tiedot valaisevat reniinin ja proreniinin aktivoimia Ang2-riippumattomia solukasvun mekanismeja.
Kuten aiemmin todettiin, Ang2 stimuloi lisämunuaisen vyöhykkeen aldosteronin tuotantoa AT1-reseptorien kautta . Aldosteroni on tärkein K+-Na+-tasapainon säätelijä ja siksi sillä on tärkeä rooli nestemäärän säätelyssä. Se lisää natriumin ja veden takaisinabsorptiota distaalisissa kierteisissä tiehyissä ja keräyskanavissa (sekä paksusuolessa sekä sylki- ja hikirauhasissa) ja aiheuttaa siten kalium- ja vetyionien erittymistä. Angiotensiini 2 yhdessä solunulkoisen kaliumionitason kanssa ovat merkittävimmät aldosteronin säätelijät, mutta Ang2-synteesiä voivat aiheuttaa myös ACTH, norepinefriini, endoteliini, serotoniini ja ANP ja NO estävät. On myös tärkeää huomata, että Ang 2 on tärkeä tekijä lisämunuaisen glomerulaarivyöhykkeen trofismissa, joka ilman läsnäoloaan voi surkastua.
Tutkiessaan koronavirustaudin etenemismekanismeja ryhmä tutkijoita kiinnitti huomiota RAAS:n työhön, paljastaen bradykiniinin pitoisuuden merkittävän nousun viruksen vaikutuksen alaisena: se kiinnittyy solun angiotensiinireseptoriin . pintaan ja lisää ACE2 : n synteesiä päästäen soluun tämän molekyylin avulla. Juuri bradykiniinipitoisuuden nousu ( bradykiniinimyrsky ) selittää monet COVID-19-potilaiden oireet ja aiheuttaa kriittisiä komplikaatioita, erityisesti verenpainepotilailla , jotka käyttävät bradykiniinilääkkeitä verenpaineen säätelyyn [3] :
Tutkimuksessa todetaan, että ACE-estäjien tärkeimmät sivuvaikutukset - kuiva yskä ja väsymys - johtuvat myös bradykiniinin pitoisuuden noususta [3] .