Michael-reaktio on karbanionin tai muun nukleofiilisen aineen nukleofiilinen lisäys α,β-tyydyttymättömään karbonyyliyhdisteeseen. [1] Kuvattu reaktio kuuluu suureen luokkaan konjugoituja additioreaktioita. Tämä on yksi parhaista tavoista luoda C-C-linkkejä. Tällä hetkellä tähän reaktioon on olemassa suuri määrä muunnelmia, mukaan lukien epäsymmetriset. [2]
Reaktiomekanismi, jossa 1 toimii nukleofiilisenä aineena, on seuraava:
Yhdisteen 1 deprotonointi emäksellä johtaa yhdisteen 2 muodostumiseen, jota stabiloivat elektroneja vetävät karbonyyliryhmät. Rakenteet 2A-2C ovat resonanssirakenteita, joista kaksi on enolaatti-ioneja. Tuloksena oleva nukleofiili reagoi elektrofiilisen alkeenin 3 kanssa muodostaen yhdisteen 4 konjugoidussa additioreaktiossa. Viimeisessä vaiheessa saatu enolaatti-ioni protonoidaan muodostamaan 5.
Reaktion suunnan määräävät enemmän orbitaaliset kuin sähköstaattiset tekijät. Stabiloidun enolaatti-ionin HOMO:lla on suuri kerroin keskushiiliatomissa, kun taas monien α,β-tyydyttymättömien karbonyyliyhdisteiden LUMO:lla on suuri kerroin β-hiiliatomissa. Siten molempia reagensseja voidaan pitää pehmeinä. Tällaisilla rajaorbitaaleilla on sama energia ja ne reagoivat tehokkaasti muodostaen uuden C-C-sidoksen.
Kuten aldolireaktio, Michael-reaktio voi edetä muodostamalla enolia, silyylienoliesteriä Mukaiyama-Michael-reaktiossa tai yleisemmin enolaatti-ionin kautta. Jälkimmäisessä tapauksessa stabiloitu karbonyyliyhdiste deprotonoidaan vahvalla emäksellä tai Lewis-hapolla ja heikolla emäksellä. Tuloksena oleva enolaatti-ioni hyökkää aktivoitua alkeenia vastaan 1,4-regioselektiivisyydellä muodostaen hiili-hiili-sidoksen.
Useimmissa tapauksissa reaktio matalissa lämpötiloissa on peruuttamaton.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet laajentamaan epäsymmetrisen Michael-reaktion laajuutta. Tähän mennessä yleisimmät menetelmät perustuvat kiraalisten faasinsiirtokatalyyttien, kuten asymmetristen kvaternaaristen ammoniumsuolojen, käyttöön.
Alla kuvatussa sykloheksanonin ja β-nitrostyreenin välisessä reaktiossa proliinijohdannainen toimii emäksenä proottisen hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, kanssa: [3]
Reaktiota hallitsee syn-additiotuote. Oletetaan, että tällainen selektiivisyys siirtymätilassa johtuu enamiinista, joka muodostuu proliinin ja ketonin välisessä reaktiossa, ja β-nitrostyreenistä, jotka muodostavat stabiilin välituotteen, joka yksiselitteisesti määrää jatkomuutosten suunnan.
Tunnettu esimerkki epäsymmetrisestä Michael-reaktiosta on varfariinin synteesi 4-hydroksikumariinista ja 4-fenyyli-3-buten-2-onista, joka suoritettiin ensimmäisen kerran jo vuonna 1944. [neljä]
Tästä reaktiosta on olemassa useita asymmetrisiä versioita, joissa käytetään kiraalisia katalyyttejä.
Mukaiyama -Michael -reaktiossa silyylieetteri on nukleofiili, ja titaanitetrakloridia käytetään yleensä katalyyttinä: [5]
Arthur Michaelin vuoden 1887 tutkimuksen taustalla oli julkaisu [6] vuodelta 1884, jossa kuvattiin etyyli-2,3-dibromipropionaatin reaktiota natriumdietyylimalonaatin kanssa syklopropaanijohdannaisen muodostamiseksi.
Michal onnistui saamaan saman tuotteen korvaamalla propionaatin 2-bromiakryylihapon etyyliesterillä. Hän ehdotti, että tämä reaktio etenee lisäyksenä akryylihapon kaksoissidokselle. Sitten hän vahvisti tämän oletuksen dietyylimalonaatin ja kanelihapon etyyliesterin vuorovaikutuksella: [7]
Samana vuonna R. L. Claisen väitti löytäneensä tämän reaktion aikaisemmin. Hänen mukaansa vuonna 1883 hän ja T. Komnenos havaitsivat kaksoissidosten additiotuotteita malonihapon ja aldehydien kondensaatioreaktion sivutuotteina. [8] Elämäkertakirjailija Takashi Tokoroyaman mukaan tämä väite on kuitenkin perusteeton.