| Progestogeenien aiheuttama virilisaatio |
|---|
Progestogeenin aiheuttama virilisaatio on naisen sikiön ulkosynnyttimen maskuliinisoitumista, joka johtuu äidin androgeenien käytöstä tai tiettyjen heikosti androgeenisten synteettisten progestogeenien (progestiinien) suurista annoksista, jotka ovat rakenteellisesti sukua testosteronille tietyissä raskauden vaiheissa [1] [2] .
Jos altistuminen tapahtuu 8. ja 12. raskausviikon välillä, saattaa esiintyä labioskrotaalisten ja urogenitaalisten poimujen fuusiota ja klitoriksen suurenemista. Vain klitoriksen suureneminen voi tapahtua, jos altistuminen tapahtuu 12. raskausviikon jälkeen [1] [2] [3] [4] . Joissakin tapauksissa tämä voi johtaa lapsen keskitason sukupuolielinten kehittymiseen [1] .
Naisen vulvan maskuliinisoituminen johtuu yleensä lisämunuaisen steroidien biosynteesiin osallistuvien entsyymien poikkeavuuksista, mikä johtaa synnynnäiseen lisämunuaisen liikakasvuun ( CAH ). Sikiön maskuliinisoituminen naisen ulkoisissa sukupuolielimissä äidin androgeenisten steroidien käytön vuoksi on paljon harvinaisempaa [3] [4] .
Naisen ulkoisten sukupuolielinten maskuliinisoituminen sikiössä äidin androgeenisten steroidien käytön vuoksi on yleensä vähemmän havaittavissa kuin CAH:ssa, eikä se, toisin kuin CAH, aiheuta progressiivista virilisaatiota [5] .
Naissikiön ulkoisten sukuelinten maskuliinisoitumisaste riippuu lääkkeestä ja sen annoksesta [1] .
Ainoa naisten tällä hetkellä käyttämä seksisteroidi, joka voi aiheuttaa naarassikiöiden virilisaatiota, on androgeeni danatsoli , etisteronin johdannainen (etynyylitestosteroni) [1] .
Naissikiön häpyssä maskuliinisoituminen tapahtuu jo 200 mg/vrk danatsoliannoksella, kun taas tavallinen aloitusannos, kun danatsolia käytetään vaikean endometrioosin hoitoon, on 800 mg/vrk [1] .
ProgestogeenitTyypillisesti pregnaanijohdannaiset (esim. progesteroni, dydrogesteroni, hydroksiprogesteronikaproaatti, medroksiprogesteroniasetaatti, megestroliasetaatti) eivät virilisoidu edes suurilla annoksilla; Testosteronijohdannaisilla (etisteroni) ja 19-nortestosteronilla (noretisteroni, noretisteroniasetaatti jne.) on taipumus virilisoitua, mutta poikkeuksiakin on (esim. noretinodreeli, alllestrenoli) [1] .
Ainoat tällä hetkellä raskauden aikana käytettävät progestogeenit (esim. luteaalijärjestelmän tukemiseen IVF-protokollassa tai ennenaikaisen synnytyksen estämiseen raskaana olevilla naisilla, joilla on ollut vähintään yksi spontaani ennenaikainen synnytys): progesteroni, hydroksiprogesteronikaproaatti, dydrogesteroni ja allellestrenoli [6] .
Virilisaatioon tarvittavat 19-nortestosteronin annokset ovat 10-20 mg/vrk, mikä on selvästi suurempi kuin raskauden aikana tahattomaan ehkäisyyn liittyviin annoksiin [1] . Siten naisen sikiöiden ulkosynnyttimen maskuliinisoituminen raskauden aikana tapahtuneen progestiinialtistuksen vuoksi on enimmäkseen tapahtunut vain menneisyydessä [1] [6] .
Ensimmäiset lääkkeet, joiden kerrottiin aiheuttavan sikiön maskuliinistumista, olivat androgeenit metandrioli ja metyylitestosteroni 1950-luvun puolivälissä [5] [7] .
FDA hyväksyi 21. kesäkuuta 1976 androgeenidanatsolin (Danocrine), etisteronijohdannaisen , endometrioosin hoitoon varoittaen , että sen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista , koska naarassikiöiden ulkosynnyttimet voivat maskuliinisoitua. ] .
Ensimmäinen raportti sikiön ulkosynnyttimen maskuliinisoinnista naispuolisella lapsella, joka syntyi äidille, joka sai vahingossa danatsolia raskauden aikana, julkaistiin vuonna 1981 [9] .
Danocrinen valmistaja Winthrop Laboratories sai vuosina 1975–1990 129 raporttia danatsolille altistuneista raskaana olevista naisista maailmanlaajuisesti, 94 päättyneestä raskaudesta ja 57 naispuolisesta vauvasta, joista 23 (40 %) oli virilisoituneita ja heillä oli klitoromegalia , fuusioituneet häpyhuulet ja genitourin. poskionteloiden muodostuminen, minkä vuoksi jotkut näistä lapsista tarvitsevat myöhemmin sukuelinten jälleenrakennusleikkauksen. On todennäköistä, että todellinen ilmaantuvuus on paljon vähemmän kuin 40%, koska monia tapauksia, joilla on normaali lopputulos, ei raportoida. Ei ole raportoitu sukupuolielinten poikkeavuuksia, joissa danatsolihoito olisi lopetettu ennen 8. raskausviikkoa [10] .
Varoitukset danatsolin käytöstä lisääntyivät vähitellen 1980-luvulla. Vuonna 1991 FDA vaati "laatikkovaroituksen", jossa todettiin, että danatsolin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista, koska altistuminen danatsolille kohdussa voi johtaa androgeenisiin vaikutuksiin naisen sikiöön, mikä aiheuttaa ulkosynnyttimen maskuliinisoitumista. Laatikossa varoitus suosittelee raskaustestin tekemistä välittömästi ennen danatsolihoidon aloittamista ja ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä hoidon aikana [11] [12] .
Vuodesta 2000 lähtien on julkaistu raportteja sikiön ulkoisten sukupuolielinten maskuliinisoitumisesta naisilla [7] :
1940-luvulla jotkut tutkimukset osoittivat, että progesteroni voi estää abortin uhan, mutta progesteronin biologinen hyötyosuus pillereillä on alhainen ja progesteronin injektiot voivat olla tuskallisia, joten suun kautta annettavia aktiivisia progestiineja yritettiin aloittaa etisteronilla ja sitten muita progestiineja. tuli saataville:
Ensimmäiset raportit vulvan maskuliinisoitumisesta vastasyntyneillä äideillä, jotka saivat raskauden aikana suuria annoksia etisteronia ja suuria annoksia noretisteronia (17α-etynyyli-19-nortestosteronia) keskenmenon estämiseksi, julkaistiin vuonna 1957 ja 1958. [14] [15] .
Maaliskuussa 1960 julkaistussa JAMA-artikkelissa lasten endokrinologi Lawson Wilkins raportoi 34 tapauksesta, joissa vulva maskuliinisoitui vuosina 1950-1959 syntyneillä vauvoilla, joiden äidit saivat suuria annoksia (20-250 mg/vrk) etisteronia abortin estämiseksi. 1957-1959 syntyneiden naisten ulkosynnyttimen sikiön maskuliinisaatiosta äideille, joita hoidettiin suurilla annoksilla (10-40 mg/vrk) noretisteronia keskenmenon estämiseksi [16] .
Vuonna 1961 Ciba ja Parke-Davis lisäsivät tietoja etisteronin ja noretisteronin yhteydestä naissikiön ulkoisten sukupuolielinten maskuliinisoitumiseen lääkäreille annettujen ilmoitusten varotoimenpiteisiin [17] [18] .
Kliinisessä tutkimuksessa, joka julkaistiin lokakuussa 1962 American Journal of Obstetrics and Gynecology -lehdessä, vulvan maskuliinisoitumista raportoitiin 14:llä 59:stä naislapsesta (24 %), jotka syntyivät äideille, jotka aloittivat hoidon suurilla noretisteroniannoksilla (10-40 mg). / vrk) keskenmenon ehkäisyyn ensimmäisten 12 raskausviikon aikana (11 lapsella klitoris oli lievä suurentunut, 1 lapsella klitoris oli suurentunut selvästi, 2 vauvalla klitoris oli laajentunut ja häpyhieronnan poimut olivat osittain fuusioituneet ); Evästeen maskuliinisoituminen yhdellä 23 vastasyntyneestä tytöstä, jonka äidit aloittivat hoidon suurilla noretisteroniannoksilla (10-40 mg/vrk) keskenmenon estämiseksi 12. raskausviikon jälkeen (äidille syntyi 1 vauva, jolla on lievä klitoriksen suureneminen jotka aloittivat noretisteronihoidon viikolla 13) [19] .
Parke-Davis tarkisti vuonna 1964 norlintiinin (noretisteroni) ja norlutataatin (noretisteroniasetaatti) reseptitietoja sulkeakseen pois niiden käytön hedelmättömyydessä ja uhkaavissa aborteissa ja lisäsi raskauden niiden käytön vasta-aiheeksi, koska ulkoiset sukupuolielimet voivat maskuliinisoitua. naarassikiö [20] .
Vuonna 1977 FDA totesi, että ei ollut riittävästi todisteita siitä, että progestogeenit (mukaan lukien progesteroni, dydrogesteroni ja 17α-hydroksiprogesteronikaproaatti) olisivat tehokkaita hoidettaessa uhkaavaa aborttia, ja peruutti tämän käyttöaiheen hyväksynnän [21] .
Vuodesta 2000 lähtien on julkaistu raportteja sikiön vulvan maskuliinisoitumisesta naisilla [7] :
FDA julkaisi 22. heinäkuuta 1977 varoitusilmoituksen kaikista progestiinivalmisteista (paitsi ehkäisyvalmisteista) varoittaakseen niiden käytöstä raskauden ensimmäisten neljän kuukauden aikana muiden kuin sukupuolielinten synnynnäisten epämuodostumien raporttien vuoksi [21] [22] [23 ] [24] [ 25] .
Todettuaan 12. tammikuuta 1989, että progestogeenit eivät aiheuta ei-sukupuolielinten synnynnäisiä epämuodostumia, FDA julkaisi ilmoituksen kaikkien progestiinivalmisteiden (paitsi ehkäisyn) suositusten harkitsemisesta uudelleen varoittaakseen niiden käytöstä raskauden neljän ensimmäisen kuukauden aikana. aiempiin raportteihin sukupuolielinten synnynnäisistä epämuodostumista (lisääntynyt hypospadioiden riski miessikiöillä ja lievä ulkosynnyttimen virilisaatio naissikiöillä) [21] [22] [23] [24] [25] .
FDA antoi 16. marraskuuta 1999 varoituksen, joka tuli voimaan 16. marraskuuta 2000 ja joka poisti (22 vuoden jälkeen) varoituksen kaikista progestiinilääkkeistä, koska se ei vastannut viimeisimpiä lääkkeiden vaikutuksia koskevia tietoja [21] [22] [ 23] [ 24] [25] .