Iodoresiniferatoksiini (I-RTX) on tehokas kilpaileva ohimenevä reseptoripotentiaalinen vanilloidi 1 (TRPV1) -reseptoriantagonisti. I-RTX on resiniferatoksiinin (RTX) johdannainen.
I-RTX on resiniferatoksiinin jodattu muoto, jota tuottaa marokkolainen mehikasvi Euphorbia RESINIFERA . I-RTX on jodattu 5-asemassa, ja siksi sitä kutsutaan myös 5-jodresiniferatoksiiniksi.
I-RTX voidaan saada RTX:stä elektrofiilisen aromaattisen substituution avulla. Jodidi korvaa viidennen sijan.
RTX:n jodaus kohdassa 5 muuttaa toksiinin TRPV1-reseptorin agonistista TRPV1-reseptorin antagonistiksi, ja affiniteetti TRPV1:een on vain hieman pienempi kuin RTX:n suhteen.
Kuten RTX, I-RTX kuuluu molekyylien perheeseen.
Aine liukenee DMSO:hon ja etanoliin.
I-RTX-sitoutuminen on lämpötilasta ja pH:sta riippuvaista, kuten on osoitettu tutkimuksessa TRPV1:tä ilmentävillä HEK 293 -soluilla. Optimaalinen pH on 7,8-8,0 ja sitoutuminen lisääntyy huomattavasti lämpötilan noustessa 37 °C:seen ja laskee sitten korkeammissa lämpötiloissa.
Aluksi jodoresiniferatoksiinin uskottiin olevan kilpaileva antagonisti. reseptori TRPV1 korkealla affiniteetilla (Kd = 4,3 ± 0,9 nM HEK 293/VR1:lle ja Kd = 4,2 ± 1,0 nM rotan selkäytimen kalvoille), mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet myös osittaisia temporaalisia agonistiominaisuuksia järjestelmän lämmönsäätelyssä hiirillä, erityisesti korkeammat pitoisuudet 1 - 30 µM.
TRPV1-reseptori koodaa 838 aminohapon kalsiumia läpäisevää kanavaproteiinia, joka aktivoituu kapsaisiinin lisäksi myös haitallisen lämmön ja alhaisen solunulkoisen pH:n vaikutuksesta. TRPV1-reseptorit ilmentyvät monissa keskus- ja ääreishermoston järjestelmissä ja niillä on erityisen tärkeä rooli signaloinnissa afferenteissa kipureiteissä.
TRPV1-antagonistien ehdotettu molekyylivaikutusmekanismi on tukkia kanavan huokoset. Useat tutkimukset, joissa käytetään kapsaisiinia, pH < 6 tai lämpöä agonistina, ovat osoittaneet, että I-RTX toimii vahvana kilpailevana TRPV1-antagonistina in vitro.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat myös tunnistaneet I-RTX:n, joka on samanlainen kuin TRPV1-agonistien, osittaisia vaikutuksia lämmönsäätelyjärjestelmään hiirillä lisäämällä solunsisäisiä Ca2+-pitoisuuksia. Sillä on myös heikko osittainen agonismi rekombinanttia TRPV1:tä vastaan in vitro. Tämä agonistinen vaikutus voi johtua aineenvaihdunnasta, jolloin I-RTX dejodinoituu muuttaen sen RTX:ksi, jolla on asianmukaiset ominaisuudet. In vivo I-RTX osoitti analgeettista aktiivisuutta kapsaisiinikiputestissä. Siten I-RTX pystyy estämään TRPV1-välitteiset nosiseptiiviset ja neurogeeniset tulehdusvasteet.
Hiirillä I-RTX indusoi annoksesta riippuvaa hypotermiaa in vivo. Tilastollisesti merkitsevä ero raportoitiin annoksilla >0,1 µmol/kg. Maksimivaikutus havaittiin annoksella 1 µmol/kg 60-100 minuuttia annon jälkeen. Tässä tutkimuksessa ei raportoitu kuolleisuutta.
I-RTX:n käytöstä kipulääkkeenä on tehty kliininen tutkimus, vaikka useita haittoja on mainittu: monimutkainen kemiallinen rakenne, korkeat tuotantokustannukset ja suhteellisen epäsuotuisat farmakokineettiset ominaisuudet.