Liberaalipuolueen pitkä hallituskausi Boliviassa (yksi maan historian vakaimmista jaksoista) päättyi, kun republikaanit vangitsivat presidentin verettömässä 1920 vallankaappauksessa .
Republikaanipuolue jakautuu pian kahteen osaan - toista johtaa Bautista Saavedra republikaanien sosialistipuolueensa kanssa ja toista Daniel Salamanca. Saavedralla oli kaupunkien keskiluokan tuki, kun taas Salamancalla oli konservatiivisempi osa. Sosialistiset ideat ovat myös tulossa suosittuja väestön keskuudessa.
Tasavallan aikana Bolivian talous koki syvällisiä muutoksia. 1920-luvulla tinan hinnat alkoivat laskea . Huippunsa vuonna 1929 jälkeen tinan tuotanto väheni jyrkästi, kun suuri lama melkein pyyhkäisi pois kansainväliset tinamarkkinat. Lasku johtui myös tinapitoisuuden laskusta ja uusien investointien päättymisestä Bolivian kaivoksissa.
Talouskasvun hidastuessa republikaanit turvautuivat ulkomaisiin lainoihin. Saavedra (1920–1925) ja Hernando Sils Reyes (1926–1930) lainasivat Yhdysvalloista (rahoittaakseen suuria kehityshankkeita) Bolivian nationalistien vastustuksesta huolimatta. Ns. Nikolaus-laina herätti kansallista vihaa, koska se antoi USA:lle hallinnan Bolivian maksuista vastineeksi 33 miljoonan dollarin yksityisestä pankkilainasta.
1920-luku oli poliittisen muutoksen aikaa. 1920-luvulla Bolivia kohtasi kasvavaa sosiaalista myllerrystä. Saavedra laillisti lakko-oikeuden ja otti käyttöön hallituksen välimiesmenettelyn työriidoissa. Vuonna 1922 hän kutsui yleislakkoon yötaksien kieltämisen jälkeen. Lakoilijat voittivat ja taksipalvelut palautettiin. Työväen levottomuudet, kuten kaivostyöläisten lakko vuonna 1923, tukahdutettiin julmasti.
Levottomuudet saavuttivat uusia korkeuksia työvoiman jyrkän vähentämisen jälkeen suuren laman aikana. Intian talonpojat jatkoivat mellakoimista maaseudulla. Intiaanit löysivät nyt ensimmäistä kertaa tukea eliitin joukosta. Gustavo Navarro, joka otti nimen Tristan Marof , oli Bolivian tärkein ideologi. Hän näki inka-intiaanien mallin ensimmäisestä onnistuneesta sosialismista ja mallin kylän ongelmien ratkaisemiseksi.
Siles Reyes on neljän vuoden ajan tuottanut pettymyksen työläisille ja opiskelijoille, koska hän ei ole täyttänyt lupauksiaan parantaa työläisten ja talonpoikien oloja. Vuonna 1930 hänet syrjäytettiin, kun hän yritti kiertää perustuslain määräystä uudelleenvalintaa vastaan.
Sotilasjuntta hallitsi maaliskuuhun 1931 saakka, jolloin republikaanien johtaja Daniel Salamanca (1931-34) valittiin republikaanien ja liberaalien liittouman ehdokkaaksi. Huolimatta siitä, että Salamanca oli arvostettu taloustieteilijä ennen virkaantuloaan, hän ei kyennyt tukahduttamaan yhteiskunnallisia levottomuuksia ja ratkaisemaan suuren laman aiheuttamia vakavia taloudellisia ongelmia.
Pääartikkeli: Chaka War
Presidentti Salamanca käytti yhtä rajavälikohtauksesta katkaistakseen diplomaattisuhteet Paraguayn kanssa ja kasvattaakseen Bolivian sotilasbudjettia huolimatta siitä, että maassa oli vakavia taloudellisia ongelmia. Bolivian armeija oli paremmin koulutettu ja ylitti Paraguayn armeijan.
15. kesäkuuta 1932 alkoi yksi 1900-luvun suurimmista aseellisista konflikteista Etelä-Amerikassa Bolivian ja Paraguayn välillä. Konfliktin syynä oli pitkäaikainen aluekiista Gran Chacon alueesta (jolla uskottiin olevan suuret öljyvarat). Tämä alue oli Bolivian hallinnassa ja oli suurelta osin rakentamaton.
Sota raivosi seuraavat kolme vuotta. Bolivialaiset hävisivät jokaisessa suuressa taistelussa, ja vuoden 1934 loppuun mennessä heidät ajettiin 482 kilometriä takaisin alkuperäisistä paikoistaan syvälle Andien juurelle. Vakavat strategiset virheet, heikko älykkyys ja logistiset ongelmat etäisten taistelulinjojen saavuttamisessa vaikuttivat tappioihin. Lisäksi Bolivian joukkojen moraali oli alhainen, eivätkä ylämaan intiaanit kyenneet sopeutumaan matalan Chacon äärimmäiseen ilmastoon.