Lipogeneesi on prosessi, jossa asetyyli-CoA muutetaan rasvahapoiksi. Asetyyli-CoA on välivaihe yksinkertaisten sokereiden, kuten glukoosin , metaboliassa . Lipogeneesin ja sitä seuraavan triglyseridien synteesin kautta elimistö varastoi energiaa tehokkaasti rasvojen muodossa.
Lipogeneesi sisältää sekä rasvahappojen synteesin että triglyseridien synteesin (jossa rasvahappo esteröidään glyseroliksi ) [1] . Tuotteet erittyvät maksasta erittäin alhaisen tiheyden lipoproteiineina (VLDL). VLDL-hiukkaset imeytyvät sitten suoraan vereen, jossa ne kypsyvät ja toimivat toimittaen endogeenisiä lipidejä ääreiskudoksiin.
Rasvahappojen synteesi alkaa asetyyli-CoA :lla ja muodostuu kahden hiiliyksikön lisäämisestä. Synteesi tapahtuu solun sytoplasmassa , toisin kuin mitokondrioissa tapahtuva hapetus . Monet rasvahapposynteesientsyymit muodostavat monientsyymikompleksin, nimeltään rasvahapposyntaasi [2] . Tärkeimmät rasvahappojen tuottajat ovat rasvakudos ja maksa [3] .
Insuliini on peptidihormoni, joka on kriittinen aineenvaihdunnan säätelyssä. Haima vapauttaa insuliinia, kun verensokeritaso nousee, ja tällä on monia vaikutuksia, jotka yleensä edistävät sokereiden imeytymistä ja varastointia, mukaan lukien lipogeneesi.
Insuliini stimuloi lipogeneesiä pääasiassa aktivoimalla kahta entsymaattista reittiä. Pyruvaattidehydrogenaasi (PDH) muuttaa pyruvaatin asetyyli -CoA:ksi . Asetyyli-CoA-karboksylaasi (ACC) muuntaa PDH:n tuottaman asetyyli-CoA:n malonyyli-CoA:ksi . Malonyyli-CoA tarjoaa kaksihiilisiä rakennuspalikoita, joita käytetään luomaan suurempia rasvahappoja.
Lipogeneesin insuliinistimulaatiota tapahtuu myös stimuloimalla glukoosin ottoa rasvakudoksessa. Glukoosin oton lisääntyminen voi tapahtua käyttämällä plasmakalvoon suunnattuja glukoosinkuljettajia tai aktivoimalla lipogeenisiä ja glykolyyttisiä entsyymejä kovalenttisella modifikaatiolla [4] .
Insuliinilla on havaittu olevan pitkäaikainen vaikutus lipogeenisten geenien ilmentymiseen. Oletuksena on, että tämä vaikutus tapahtuu transkriptiotekijän SREBP-1 kautta, jossa insuliinin ja SREBP-1:n yhdistyminen johtaa glukokinaasigeenin ilmentymiseen [5] .
Oletetaan, että glukoosin ja lipogeenisen geenin ilmentymisen vuorovaikutusta ohjaa tuntemattoman glukoosimetaboliitin pitoisuuden kasvu glukokinaasiaktiivisuuden kautta.
Toinen hormoni, leptiini , voi myös vaikuttaa lipogeneesiin (SREBP-1:n kautta). Se osallistuu tähän prosessiin rajoittamalla rasvan varastointia estämällä glukoosin ottoa ja häiritsemällä muita rasvan aineenvaihduntareittejä. Lipogeneesin estyminen tapahtuu rasvahappojen ja triglyseridigeenien ilmentymisen vaimentamisen kautta [6] .
Stimuloimalla rasvahappojen hapettumista ja estämällä lipogeneesiä leptiinin on havaittu säätelevän varastoidun glukoosin vapautumista rasvakudoksesta.
Muut hormonit, jotka estävät rasvasolujen lipogeneesin stimulaatiota, ovat kasvuhormoneja. Ne johtavat rasvan menettämiseen, mutta stimuloivat lihasten kasvua [7] . Yksi kasvuhormonien ehdotetuista mekanismeista on, että nämä hormonit vaikuttavat insuliinin signalointiin vähentäen siten insuliiniherkkyyttä ja puolestaan säätelevät rasvahapposyntaasin ilmentymistä [8] .
Toinen ehdotus on, että kasvuhormoneilla on fosforylaatiomekanismi STAT5A:n ja STAT5B:n kanssa, transkriptiotekijät s, jotka ovat osa Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) -perhettä [9] .
On myös näyttöä siitä, että asylaatiota stimuloiva proteiini (ASP) edistää triglyseridien aggregaatiota rasvasoluissa [10] . Tällainen triglyseridien aggregoituminen johtuu itse triglyseridien tuotannon lisääntymisestä [11] .
SREBP:illä on havaittu olevan hormonaalisia vaikutuksia lipogeenisten geenien ilmentymiseen [12] .
SREBP-2:lla on hyvin määritelty toimintatapa tämän transkriptioperheen eri jäsenille. Korkealla vapaan kolesterolin tasoilla solussa SREBP-2:n havaitaan liittyvän endoplasmiseen verkkokalvoon kypsymättömänä esiasteena. Kun kolesterolitasot laskevat, SREBP-2 pilkkoutuu proteolyyttisesti vapauttaen kypsän fragmentin niin, että se voi siirtyä ytimeen ja sitoutua kohdegeenien promoottorialueen sterolivaste-elementtiin. Nämä geenit aktivoituvat sitten transkriptiota varten.
On osoitettu, että SREBP-2 edistää kolesterolimetaboliaan osallistuvien geenien ilmentymistä maksasoluissa. SREBP-1:llä tiedetään myös olevan rooli maksan lipogeneesiin liittyvien geenien aktivoinnissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että SREBP-1a:n tai SREBP-1c:n yli-ilmentyminen hiiren maksasoluissa johtaa maksan triglyseridien kertymiseen ja korkeampiin lipogeenisten geenien ilmentymistasoihin [13] .
Lipogeenisten geenien ilmentymistä maksassa glukoosin ja insuliinin välityksellä säätelee SREBP-1 [14] .
Glukoosin ja insuliinin vaikutus transkriptiotekijään voi tapahtua eri reittejä pitkin. On näyttöä siitä, että insuliini edistää SREBP-1-mRNA:n ilmentymistä rasvasoluissa [15] ja hepatosyyteissä [16] .
On myös ehdotettu, että insuliini lisää SREBP-1:n transkriptionaalista aktivaatiota MAP-kinaasiriippuvaisen fosforylaation kautta riippumatta mRNA-tasojen muutoksista [17] .
On osoitettu, että insuliiniglukoosin ohella SREBP-1-aktiivisuus ja mRNA:n ilmentyminen lisääntyvät [18] .
PDH:n defosforylaatioInsuliini stimuloi pyruvaattidehydrogenaasifosfataasin toimintaa. Fosfataasi poistaa fosfaatin pyruvaattidehydrogenaasista, aktivoi sen ja mahdollistaa pyruvaatin muuttumisen asetyyli-CoA:ksi. Tämä mekanismi johtaa tämän entsyymin katalyysinopeuden nousuun, mikä lisää asetyyli-CoA:n tasoa. Asetyyli-CoA:n kohonneet tasot eivät vain lisää rasvasynteesiä, vaan vaikuttavat myös sitruunahapon synteesiin.
Asetyyli-CoA-karboksylaasiInsuliini vaikuttaa ACC:hen samalla tavalla kuin PDH. Tämä johtaa sen defosforylaatioon aktivoimalla PP2A-fosfataasia, jonka aktiivisuus johtaa entsyymin aktivoitumiseen. Glukagonilla on antagonistinen vaikutus ja se lisää fosforylaatiota, deaktivoitumista, mikä estää ACC:tä ja hidastaa rasvasynteesiä.
ACC:n vaikutus vaikuttaa asetyyli-CoA:n konversionopeuteen malonyyli-CoA:ksi. Kohonneet malonyyli-CoA-tasot siirtävät tasapainoa lisääntyneeseen rasvahappojen biosynteesiin. Pitkäketjuiset rasvahapot ovat negatiivisia allosteerisia ACC:n säätelyaineita, joten kun solussa on tarpeeksi pitkäketjuisia rasvahappoja, ne lopulta estävät ACC:n aktiivisuutta ja pysäyttävät rasvahapposynteesin.
Solun AMP- ja ATP-pitoisuudet toimivat solun ATP-tarpeen indikaattoreina. Kun ATP on lopussa, 5'AMP:n määrä nousee. Tämä lisäys aktivoi AMP:n aktivoiman proteiinikinaasin, joka fosforyloi ACC:tä ja estää siten rasvasynteesiä. Tämä välttää glukoosin varastointimekanismit alhaisen energiatason aikoina.
Sitraatti aktivoi myös ACC:n. Kun solujen sytoplasmassa on suuri määrä asetyyli-CoA:ta rasvasynteesiä varten, se etenee sopivalla nopeudella.
Merkintä. Tutkimukset osoittavat, että glukoosiaineenvaihdunta (spesifistä metaboliittia ei ole vielä tarkasti määritetty) insuliinin lipogeenisten entsyymien geeneihin kohdistuvan vaikutuksen lisäksi voi indusoida maksan pyruvaattikinaasin, asetyyli-CoA-karboksylaasin ja rasvahapposyntaasin geenituotteita. ChREBP/Mlx-transkriptiotekijät indusoivat näitä geenejä korkeiden veren glukoositasojen kautta [19] . SREBP-1c:n insuliini-induktio on myös osallisena kolesterolin metaboliassa.
Kokeet suoritettiin niiden mekanismien yleisen spesifisyyden tutkimiseksi in vivo , jotka liittyvät kylomikronikolesterolin ja triglyseridien lisäämiseen rottien rasvan imeytymisen aikana.
Seoksia, jotka sisälsivät yhtä suuret määrät kahta, kolmea tai neljää C14-leimattua rasvahappoa (palmitiini-, steariini-, öljy- ja linolihappoa), mutta eri suhteita leimaamattomia rasvahappoja annettiin mahaintubaatiolla rotille, joilla oli kanyloitu rintatiehyet. Näin saatu hila- tai kylomikroni-lipidi kromatografoitiin piihappopylväissä kolesteroliesterien ja glyseridien erottamiseksi (jälkimmäinen oli 98,2 % triglyseridejä).
Kun kunkin lipidiluokan kokonaisradioaktiivisuus oli analysoitu, kaasunestekromatografiaa käytettiin mittaamaan kokonaismassa ja massan ja radioaktiivisuuden jakautuminen kunkin lipidifraktion yksittäisissä rasvahappokomponenteissa. Siten kunkin rasvahapon spesifinen radioaktiivisuus kussakin fraktiossa laskettiin.
Tiedot tarjosivat kvantitatiivista tietoa kunkin rasvahapon liittämisen suhteellisesta spesifisyydestä kuhunkin kylomikroni-lipidiluokkaan ja suhteellisesta määrästä, jossa jokainen rasvahappo kussakin lipidifraktiossa laimennettiin endogeenisellä rasvahapolla. Lukuun ottamatta lievää steariinihappoa koskevaa eroa, rasvahappojen sisäänoton ja kylomikronitriglyseridien muodostumisprosessit eivät osoita spesifisyyttä yhdelle rasvahapolle verrattuna toiseen. Sitä vastoin kylomikronikolesteroliesterin muodostuminen osoitti merkittävää spesifisyyttä öljyhapolle verrattuna kolmeen muuhun rasvahappoon. Tämä spesifisyys ei muuttunut merkittävästi muuttamalla testiaterian koostumusta, mukaan lukien testiaterian kolesterolia, tai syöttämällä eläintä korkeakolesterolisella ruokavaliolla tutkimusta edeltävinä viikkoina. Ruokavalion rasvahappojen merkittävä laimeneminen endogeenisillä rasvahapoilla havaittiin. Yhdessä kokeessa 43 % kylomikronitriglyseridirasvahapoista oli endogeenistä alkuperää. Suhteellisen enemmän (54 %) kolesteroliesterirasvahapot ovat endogeenistä alkuperää [20] .