Eph-reseptorit

Eph-reseptorit ovat ryhmä reseptoreja, jotka kuuluvat tyrosiinikinaasireseptorien perheeseen, joka sitoo efriinejä (Eph). Yhdessä ligandien kanssa ne osallistuvat organismin alkionkehityksestä vastaaviin prosesseihin, esimerkiksi segmentointiin [1] , aksoniohjaukseen [2] ja solujen migraatioon . Ne osallistuvat myös aikuisen organismissa tapahtuviin prosesseihin, kuten pitkäaikaiseen tehostumiseen [3] , angiogeneesiin [4] , kantasolujen erilaistumiseen ja syöpäkasvainten muodostumiseen (jos ne eivät toimi kunnolla) [5]. Sekä reseptorit että ligandit ovat kalvoproteiineja ja ovat vuorovaikutuksessa suoran solukontaktin kautta.

Löytöhistoria

Eph-reseptorit löydettiin vuonna 1987, kun tutkittiin tyrosiinikinaaseja, joilla on mahdollinen rooli syöpäkasvainten kehittymisessä. Ne saivat nimensä erytropoietiinia tuottavien hepatosellulaaristen karsinoomasolujen kunniaksi (englanniksi e rythropoietin -producing h epitocellular carcinoma cell), joista ensin eristettiin Eph:a koodaava geeni [6] . Aluksi näitä transmembraanisia reseptoreita pidettiin "orporeseptoreina", so. aineet, joilla ei ole tunnettuja ligandeja ja jotka suorittavat tuntemattomia toimintoja, ja kului jonkin aikaa ennen kuin niiden mahdolliset toiminnot paljastettiin [7] .

Luokitus

Eph-reseptorit jaetaan kahteen luokkaan: EphA ja EphB. Ensimmäinen niistä sitoutuu efriini-A:han, joka on kiinnittynyt GPI-ankkuriin , toinen - kalvoon upotettuun efriini-B:hen [8] . Eph-reseptoriperheeseen kuuluu 16 proteiinia (luettelo on alla), joista 14 toimii ihmiskehossa (EphA1-8 + EphA10 ja EphB1-4 + EphB6) [9] . Reseptorit sitoutuvat pääasiassa omaan efriiniluokkaansa, mutta esimerkiksi efriini-B3 voi aktivoida EphA4:n ja efriini-A5 voi aktivoida EphB2:n [10] .

Luettelo eläinorganismeista eristetyistä Eph-reseptoreista:

Reseptorin rakenne

Reseptorin solunulkoinen domeeni koostuu kolmesta motiivista: yksi runsaasti kysteiiniä ja kaksi samanlaista kuin tyypin III fibronektiini. Se on vastuussa ligandin sitoutumisesta. Solunsisäinen alue koostuu tyrosiinikinaasidomeenista, steriilistä alfa-motiivista ja PDZ:tä sitovasta domeenista [3] [11] . Hän vastaa signaloinnista.

Toiminnot

Kaksisuuntainen signalointi

Toisin kuin muut reseptorit, joilla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, Eph-reseptorit voivat laukaista signalointikaskadin ei vain "omassa" solussaan, vaan myös solussa, jonka pinnalla on efriini (käänteinen signaali). Kaksisuuntaisen signaloinnin roolia ei ole vielä täysin ymmärretty, mutta on selvää, että tämä ainutlaatuinen signalointitapa mahdollistaa Eph:n ja sen ligandin päinvastaisen vaikutuksen kasvukartion selviytymiseen [12] ja aiheuttaa myös efriinipopulaatioiden erottamisen. -syntetisoivat solut ja Eph-reseptoreita syntetisoivat solut [13] .

Segmentointi

Segmentointi on yksi alkion synnyn avainprosesseista , jota esiintyy useimmissa selkärangattomissa ja kaikissa selkärankaisissa, minkä seurauksena keho jakautuu toiminnallisiin osiin. Romboidisissa aivoissa tämä prosessi on tiukasti määritelty, mutta paraksiaalisessa mesodermassa ( somiitit ) se on vakio, mukautuva ja korjattu koko organismin kasvukauden ajan. Tässä erottuvat erityyppiset efiinit ja efriinit. Kokeiden aikana havaittiin, että Eph-säätelyllä on keskeinen rooli segmenttien välisten rajojen muodostumisessa ja ylläpitämisessä [14] . Danio rerio -kaloilla tehdyt tutkimukset, joiden Eph:a ja sen ligandia koodaavien geenien ekspressio on osittain estynyt, osoittivat, että näiden aineiden synteesin lopettaminen johtaa segmenttien rajojen muodostumiseen väärissä paikoissa ja joissakin tapauksissa näiden rajojen puuttumiseen. kokonaan [15] .

Axonal Guidance

Hermoston kehittyessä hermoyhteyksien strukturointi tapahtuu ohjausmolekyylien avulla, jotka ohjaavat kasvavan hermosolun aksonin kohteeseen. Efriini/Eph-pari säätelee aksonin ohjausta, tavallisesti vähentäen aksonien kasvukartioiden lukumäärää ja pelottamalla vaeltavan aksonin reseptori-ligandi-vuorovaikutusvyöhykkeeltä [12] [16] . Useimmiten Eph aiheuttaa kasvukartion resorption, kun taas efriini (käänteisen signaalin kulun aikana) päinvastoin aiheuttaa sen säilymisen [12] [17] .

Solujen siirto

Aksonaalisen ohjauksen lisäksi Eph-reseptorit osallistuvat hermosolujen migraatioon gastrulaation aikana [18] . Siten hiirten ja kanojen alkionkehityksessä tätä prosessia säätelevät osittain EphB-reseptorit. Samanlaisia ​​mekanismeja on havaittu ihmisen romboidisissa aivoissa. Niitä esiintyy myös matoissa: C. elegansissa Eph-reseptoria koodaavan vab-1- geenin ja reseptoria vastaavaa efriiniä koodaavan vab-2 -geenin deaktivoituminen johti muutoksiin kahdessa solumigraatioprosessissa klo. kerran [19] [20] .

Angiogeneesi

Eph-reseptoreilla on tärkeä rooli angiogeneesissä ja yleisesti verenkiertojärjestelmän ilmaantumis- ja kehitysprosesseissa . Ilman niitä nämä prosessit häiriintyvät. Todennäköisimmin Eph edistää osan laskimolaskimoiden ja arteriolien endoteelin tuhoamista ja mesenkymaalisten solujen erilaistumista perisyyteiksi stimuloimalla kapillaariverkkojen muodostumista,

Verisuonten järjestyminen edellyttää endoteelisolujen ja apumesenkymaalisten solujen koordinaatiota, joka tapahtuu useissa vaiheissa, muodostamaan monimutkaisia ​​verkostoja, joita ilman toimivaa verenkiertojärjestelmää ei voisi olla [21] . Eph:n ja niiden ligandien erityispiirteet tekevät niistä käytännössä välttämättömiä tällaisissa tehtävissä. Hiiren alkioissa EphA1:n vapautumista havaittiin mesodermissa ja preendokardiaalisissa soluissa, ja se levisi myöhemmin selkä-aorttaan, sitten primääriseen päälaskimoon, somiittisuoniin ja raajan munuaisten verisuoniin, mikä on yhdenmukainen angiogeneesin roolin kanssa. Erityyppisiä EphA:ta on löydetty myös aortan sisäseinästä, haaravaltimoiden silmuista, napalaskimosta ja endokardiumista. [21] EphB2:n/efriini-B4:n komplementaarista eritystä on tunnistettu kehittyvässä valtimon endoteelissä ja EphB4:n eritystä laskimoiden endoteelissä [22] . Siten Eph/ephrin-pari säätelee valtimon ja laskimon endoteelisolujen erottamista ja stimuloi kapillaariverkkojen muodostumista.

Muistiinpanot

  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrinin signalointi in vivo: katso molempiin suuntiin   // Dev . Dyn. : päiväkirja. - 2005. - tammikuu ( osa 232 , nro 1 ) . - s. 1-10 . - doi : 10.1002/dvdy.20200 . — PMID 15580616 .
  2. ↑ Egea J., Klein R. Kaksisuuntainen ef-efriinisignalointi aksoniohjauksen aikana  // Trends Cell Biol  . : päiväkirja. - 2007. - Toukokuu ( osa 17 , nro 5 ). - s. 230-238 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . — PMID 17420126 .
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Eph- ja ephrin-signaloinnin mekanismit ja toiminnot   // Nat . Rev. Mol. Cell biol.  : päiväkirja. - 2002. - Heinäkuu ( osa 3 , nro 7 ). - s. 475-486 . - doi : 10.1038/nrm856 . — PMID 12094214 .
  4. ↑ Kuijper S., Turner CJ, Adams RH Angiogeneesin säätely Eph-ephrin interaktioiden avulla  // Trends Cardiovasc  . Med. : päiväkirja. - 2007. - Heinäkuu ( osa 17 , nro 5 ). - s. 145-151 . - doi : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . — PMID 17574121 .
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Efriinit ja Eph-reseptorit kantasoluissa ja syövässä   // Curr . Opin. Cell biol.. - Elsevier , 2010. - Lokakuu ( nide 22 , nro 5 ). - s. 611-616 . - doi : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . — PMID 20810264 .
  6. ↑ Murai KK, Pasquale EB "Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk"  //  Journal of Cell Science : päiväkirja. — Biologien yritys, 2003. – Heinäkuu ( osa 116 , nro Pt 14 ). - P. 2823-2832 . - doi : 10.1242/jcs.00625 . — PMID 12808016 .
  7. ↑ Flanagan JG, Vanderhaeghen P. Efriinit ja Eph-reseptorit hermoston kehityksessä   // Annu . Rev. neurosci.  : päiväkirja. - 1998. - Voi. 21 . - s. 309-345 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.309 . — PMID 9530499 .
  8. ↑ Eph-nimikkeistökomitea. Yhtenäinen nimikkeistö Eph-perheen reseptoreille ja niiden ligandeille, efriineille  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1997. - Elokuu ( nide 90 , nro 3 ). - s. 403-404 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . — PMID 9267020 .
  9. ↑ Pitulescu ME, Adams RH Eph  / ephrin molekyylit - signaalin ja endosytoosin keskus  // Genes Dev.  : päiväkirja. - 2010. - marraskuu ( osa 24 , nro 22 ). - P. 2480-2492 . - doi : 10.1101/gad.1973910 . — PMID 21078817 .
  10. ↑ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M., Li C., Barton WA, Jeffrey PD, Wearing C., Geleick D., Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M., Nikolov DB Repelling class discrimination: Efriini-A5 sitoutuu ja aktivoi EphB2-reseptorin signaloinnin   // Nat . neurosci.  : päiväkirja. - 2004. - Toukokuu ( osa 7 , nro 5 ). - s. 501-509 . - doi : 10.1038/nn1237 . — PMID 15107857 .
  11. ↑ Himanen JP Eph-reseptorien ektodomeenirakenteet  (englanti)  // Semin. celldev. Biol. : päiväkirja. - 2012. - Helmikuu ( osa 23 , nro 1 ). - s. 35-42 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . — PMID 22044883 .
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews SE, Carter N., Hunter T., Pfaff SL Yhdessä ekspressoituneet EphA-reseptorit ja efriini-A-ligandit välittävät vastakkaisia ​​vaikutuksia kasvukartion liikkumiseen erillisistä  kalvoalueista.)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 2005. - Huhtikuu ( nide 121 , nro 1 ). - s. 127-139 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . — PMID 15820684 .
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen GI, Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson DG, Linding R., Pawson T. Cell-specific information processing in segregating populations of Eph reseptor ephrin -ekspressoivat solut  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2009. - joulukuu ( nide 326 , nro 5959 ). - s. 1502-1509 . - doi : 10.1126/tiede.1176615 . — PMID 20007894 .
  14. ↑ Holder N., Klein R. Eph-reseptorit ja efriinit: morfogeneesin efektorit  //  Development : Journal. - 1999. - toukokuu ( osa 126 , nro 10 ). - P. 2033-2044 . — PMID 10207129 .
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Eph-signalointia tarvitaan somiittien segmentointiin ja eriyttämiseen  . )  / / Genes Dev.  : päiväkirja. - 1998. - lokakuu ( osa 12 , nro 19 ). - P. 3096-3109 . doi : 10.1101 / gad.12.19.3096 . — PMID 9765210 .
  16. ↑ Triplett JW, Feldheim DA Eph ja ephrin signaling topografisten karttojen muodostuksessa   // Semin . celldev. Biol. : päiväkirja. - 2012. - Helmikuu ( osa 23 , nro 1 ). - s. 7-15 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . — PMID 22044886 .
  17. ↑ Petros TJ, Bryson JB, Mason C. Ephrin-B2 saa aikaan differentiaalisen kasvukartion romahtamisen ja aksonin vetäytymisen verkkokalvon gangliosoluissa eri verkkokalvon alueilta  //  Dev Neurobiol : päiväkirja. - 2010. - syyskuu ( osa 70 , nro 11 ). - s. 781-794 . - doi : 10.1002/dneu.20821 . — PMID 20629048 .
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken AM, Wilkinson DG Eph-reseptorien ja efriinien roolit  hermoharjan polun etsimisessä // Cell Tissue Res  . : päiväkirja. - 1997. - marraskuu ( nide 290 , nro 2 ). - s. 265-274 . - doi : 10.1007/s004410050931 . — PMID 9321688 .
  19. ↑ George SE , Simokat K. , Hardin J. , Chisholm AD VAB-1 Eph -reseptorityrosiinikinaasi toimii hermoston ja epiteelin morfogeneesissä C. elegansissa.  (englanniksi)  // Solu. - 1998. - 6. maaliskuuta ( nide 92 , nro 5 ). - s. 633-643 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . — PMID 9506518 .
  20. ↑ Chin-Sang ID , George SE , Ding M. , Moseley SL , Lynch AS , Chisholm AD Efriini VAB-2/EFN-1 toimii hermosolujen signaloinnissa sääteleen epidermaalista morfogeneesiä C. elegansissa.  (englanniksi)  // Solu. - 1999. - 23. joulukuuta ( nide 99 , nro 7 ). - s. 781-790 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . — PMID 10619431 .
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley DM, Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis  (neopr.)  // Cytokine Growth Factor Rev.. - 2002. - Helmikuu ( vol. 13 , no. 1 ). - S. 75-85 . - doi : 10.1016/S1359-6101(01)00031-4 . — PMID 11750881 .
  22. ↑ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ Efriini-B2:n ja sen reseptorin Eph-B4 paljastama molekyyliero ja angiogeeninen vuorovaikutus alkion valtimoiden ja suonien välillä  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1998. - Toukokuu ( nide 93 , nro 5 ). - s. 741-753 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . — PMID 9630219 .