Bioekvivalenssi ( farmakokineettinen ekvivalenssi) - farmaseuttisesti vastaavan lääkkeen samankaltaisuuden aste suhteessa vertailulääkkeeseen (yleensä geneerinen lääke alkuperäiseen patentoituun lääkkeeseen). Määritetty kokeellisesti, in vivo . Bioekvivalenssin tärkeimmät kriteerit ovat lääkkeen imeytymisaste ja -nopeus, aika saavuttaa maksimipitoisuus veressä ja sen arvo, lääkkeen jakautumisen luonne kudoksiin ja kehon nesteisiin, lääkkeen tyyppi ja nopeus. lääkkeen erittymistä.
Erotetaan myös farmaseuttinen bioekvivalenssi, jota pidetään alkuperäisen lääkkeen koostumuksen ja annosmuodon täydellisenä toistona geneerisellä lääkkeellä.
Bioekvivalenssi ( kliininen tutkimus ) on eräänlainen lääkkeen kliininen tutkimus, jolla määritetään lääkeaineen imeytymis- ja erittymisnopeus, systeemiseen verenkiertoon pääsevän lääkeaineen määrä ja jonka tulokset mahdollistavat voimme päätellä, että toistettu lääke on bioekvivalentti tietyissä annosmuodoissa ja sopivassa annostuksessa. alkuperäinen lääke [1] .
Vuonna 1971 Office of Technology Assessment (OTA) muodosti asiantuntijaryhmän tutkimaan lääkkeiden kemiallisen (farmakokineettisen) ja terapeuttisen vastaavuuden välistä suhdetta, minkä jälkeen vuonna 1974 annettiin suosituksia: "Lääkkeiden bioekvivalenssi. Drug Bioequivalence Study Panelin suositukset Yhdysvaltain kongressin teknologiaarviointivirastolle”, joiden perusteella FDA muotoili säädösvaatimukset biosaatavuustietojen hyväksymiselle. Lääkemarkkinoiden kehittyminen edellytti yksinkertaista ja läpinäkyvää tapaa rekisteröidä geneeriset lääkkeet, minkä yhteydessä vuonna 1984 annettiin lääkehintakilpailusta ja patentin voimassaoloajan palauttamisesta vuonna 1984 annettu laki, joka antoi FDA:lle mahdollisuuden rekisteröidä geneerisiä tuotteita bioekvivalenssitutkimuksilla.
Bioekvivalenssiajatuksen perustana on oletus, että jos lääkkeiden farmakokineettiset parametrit ovat identtiset, voidaan näitä lääkkeitä pitää terapeuttisesti vastaavina, eli niillä on sama farmakodynaaminen vaikutus. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole muotoiltu selkeitä vaatimuksia ja kriteerejä vastaaville tutkimuksille. Joten tilastolliset kriteerit bioekvivalenssin määrittämiseksi on muotoiltu 80-luvun alusta lähtien, ja ne ovat kokeneet useita muutoksia vuosina 1981–1983. Yksi ensimmäisistä vuonna 1983 ehdotetuista menetelmistä oli 75/75-menetelmä, joka hyväksyi hypoteesin bioekvivalenssista, jos 75 % C max- ja AUC T / R -parametrien yksittäisistä suhteista oli välillä 75-125 %. Lisäksi vuonna 1987 ehdotettiin TOST-menetelmää (Two One-Sided Tests Procedure), jonka pohjalta tapahtui jatkokehitystä [2] . Vuosina 1984–1992 FDA julkaisi joukon erilaisia ohjeita vertailevien biologisen hyötyosuustutkimusten suorittamiseksi, ja heinäkuussa 1992 FDA:n ohjeet "Statistical Procedures for Bioequivalence Studies using a Standard Two-Treatment Crossover Design" ("Tilastolliset menettelyt bioekvivalenssitutkimuksille käyttäen standardia kahden hoidon risteykseen") annettiin perustuen 90 %:n luottamusväli log-muunnetun datan suhteen. Tämä opas toimi myöhemmin prototyyppinä lääkkeiden bioekvivalenssitutkimusten suorittamisen nykyaikaisille vaatimuksille. [3]
Bioekvivalenssitutkimusten tarkoituksena on osoittaa geneerisen (hybridi) lääkkeen laadullinen vastaavuus vertailulääkettä, jotta referenssilääkkeeseen liittyvien prekliinisten tutkimusten ja kliinisten tutkimusten tulokset voidaan ekstrapoloida geneeriseen lääkkeeseen. (hybridi) lääkevalmiste. Bioekvivalenssitutkimusten tekeminen vaaditaan, kun rekisteröidyn lääkkeen rekisteröintiasiakirjaan tehdään muutoksia (erityisesti apuaineiden koostumusta, tuotantotekniikkaa, tuotantopaikkaa, teollista sarjaa suurennetaan tai pienennetään jne.) -rekisteröintivaihe, jossa lääkkeen koostumuksessa, teknologian tuotannossa on tapahtunut merkittävä muutos (jos prekliiniset ja kliiniset päätutkimukset on tehty muuttumattomalla lääkkeellä ja saadut turvallisuus- ja tehotiedot on tarpeen ekstrapoloida muunnetulle lääkkeelle ), vaihdettaessa välittömästi vapautuvaa annosmuotoa depotmuotoon, kehitettäessä yhdistelmälääkkeitä ja muissa tapauksissa [4] .
Useimmiten bioekvivalenssi todetaan kliinisissä tutkimuksissa, joissa on mukana terveitä vapaaehtoisia (tutkimushenkilöitä). Jos lääke kuitenkin pystyy aiheuttamaan taattua haittaa terveydelle, tällaisiin tutkimuksiin osallistuvat potilaat, jotka ovat indikoituja tämän lääkkeen käyttöön, esimerkiksi potilailla, joilla on HIV ja syöpä.
Bioekvivalenssin suora arviointi suoritetaan vertaamalla tutkittavien lääkevalmisteiden farmakokineettisiä parametreja, jotka ovat saatu näiden lääkkeiden ottamisen jälkeen. Bioekvivalenssi arvioidaan sovellettavien vaatimusten mukaisesti parametrien AUC (farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala) ja Cmax (maksimipitoisuus) perusteella. Tätä varten arvioiduille parametreille suoritetaan logaritminen muunnos ja sitten tilastollinen analyysi, joka suoritetaan ottaen huomioon tekijöiden vaikutus: lääke, jakso, sekvenssi, aihe. Tilastollinen analyysi laskee 90 %:n luottamusvälit log-muunnetulle erolle vertailu- ja testituotteiden välillä (LSM-ero). Jos vaadittu luottamusväli on välillä 80,00 - 125,00 %, testattu lääkevalmiste tunnustetaan bioekvivalenssiksi vertailulääkkeen kanssa.
Seuraavia suunnittelutyyppejä käytetään bioekvivalenssitutkimuksissa (yleinen tutkimussuunnittelu):
Pääsääntöisesti bioekvivalenssitutkimukset suoritetaan 2x2 crossover -mallin mukaisesti. Tämä tarkoittaa, että jokainen tutkittava (vapaaehtoinen) ottaa molemmat lääkkeet. Vapaaehtoisten yleinen populaatio on tässä tapauksessa jaettu kahteen ryhmään - sekvensseihin. Yksi "TR"-ryhmä ottaa ensin testilääkkeen, sitten vertailulääkkeen. Toinen ryhmä "RT" ottaa lääkkeet käänteisessä järjestyksessä. Lääkeannosten välillä tutkimuksen suunnittelussa oletetaan "pesujaksoa" - tämä on aika, joka tarvitaan lääkkeen täydelliseen eliminoitumiseen elimistöstä.
Jos lääke erittyy elimistöstä hyvin hitaasti, voidaan suorittaa bioekvivalenssitutkimus rinnakkaissuunnitelman mukaisesti. Tässä tapauksessa jokainen vapaaehtoinen ottaa yhden lääkkeen. Replikatiivinen suunnittelututkimus on mahdollista, jos tämän lääkkeen farmakokineettisille parametreille on ominaista suuri vaihtelevuus. Tässä tapauksessa jokainen vapaaehtoinen voi ottaa lääkkeen 3 tai 4 kertaa.
Tarvittavan otoskoon laskeminen on tärkeä osa bioekvivalenssitutkimuksen suunnittelua, sillä populaation koko on perusteltava tieteellisesti ja eettisesti, jotta tällainen tutkimus voidaan tehdä.
Tarvittavaa osallistujamäärää laskettaessa käytetään yleensä tietoja tutkittujen farmakokineettisten parametrien yksilön sisäisestä vaihtelusta. Tällaisten laskelmien toteuttamiseen voidaan käyttää PowerTOST-pakettia R Project -laskentaympäristölle [5] tai ClinicalTrialUtilities-pakettia [6] [7] Julia-laskentaympäristölle [8] . Myös otoskoon laskennassa voidaan käyttää Monte Carlo -menetelmiin perustuvia algoritmeja , kun taas on mahdollista arvioida tarvittava otos ottamalla huomioon muiden parametrien vaikutus ( heteroskedastisuus , adaptiivinen suunnittelu jne.) [9] .
Bioekvivalenssitutkimukset tarjoavat "laadukkaalle geneeriselle" riittävän tehon ja turvallisuuden, joka on verrattavissa alkuperäisen lääkkeen laatuun.