Hypofosfatasia

Hypofosfatasia (HPP )  on harvinainen (orpo), henkeä uhkaava, geneettisesti määräytyvä synnynnäinen sairaus, joka ilmenee luuston ja hampaiden luiden mineralisaatiohäiriönä sekä systeemisinä komplikaatioina, mukaan lukien hengitysvajaus, kouristukset, lihasheikkous , luukipu ja nefrokalsinoosi.

Etiopatogeneesi

HPP johtuu kudos-epäspesifisen alkalisen fosfataasigeenin (TNAP) inaktivoivista mutaatioista, mikä johtaa TNAP-aktiivisuuden vähenemiseen.

Tällä hetkellä 267 erilaista TNSALP-geenin mutaatiota ja 16 polymorfismia liittyy GPP:hen.

Autosomaalinen resessiivinen periytyminen johtaa useimmiten vaikeampiin HPF-muotoihin, kun taas taudin lievempiä muotoja esiintyy sekä autosomaalisissa dominanteissa että autosomaalisissa resessiivisissä perinnöllisissä malleissa.

TNAP:n fysiologisella roolilla luun ja hampaiden mineralisaation säätelyssä sekä B6-vitamiinin aineenvaihdunnassa on erittäin tärkeä rooli. Alkalisen fosfataasin puute johtaa eriasteisiin vaurioihin kaikissa elimissä ja kudoksissa. Sen alhainen aktiivisuus johtaa kolmen fosforyloidun substraatin ekstrasellulaarisen pitoisuuden kasvuun:

1. Epäorgaaninen pyrofosfaatti (NPF), joka estää luuston mineralisaation ja aiheuttaa riisitautia tai osteomalasiaa, huolimatta normaalista tai kohonneesta verenkierron kalsiumin ja epäorgaanisen fosfaatin tasosta;
2. Pyridoksaali - 5' - fosfaatti (PLF), - B6-vitamiinin tärkein verenkierrossa oleva muoto;
3. Fosfoetanoliamiini (PEA)

Luokitus

1. perinataalinen muoto. Kuolleisuus jopa 100 %. Sairaus alkaa kohdussa tai syntymässä. Sille on ominaista: apnean kehittyminen, hypomineralisaatio, putkiluiden epämuodostumat, kuolleena syntyneet tapaukset, osteokondraalisten kannujen kehittyminen, murtumat, epifyysien luutumisen väheneminen, metafyysien "valaistumisen" röntgenkuva, kouristukset, vakavat rintakehän epämuodostuma;
2. Infantiili muoto. Kuolleisuus on noin 40 prosenttia. Taudin puhkeaminen enintään 6 kuukauden kuluttua syntymästä. Ominaisuuksia: Hidas imeminen, hyperkalsemia, hyperkalsiuria, hypotensio, kehityksen viivästyminen, kraniosynostoosi, keuhkojen vajaatoiminta, nefrokalsinoosi, luunmurtumat, alhainen painonnousu, maitohampaiden ennenaikainen menetys, riisitauti, luun mineralisoitumisen väheneminen, kouristukset;
3. nuorten muoto. Kuolleisuus ei ole korkea. Taudin puhkeaminen on 6 kuukaudesta 18 vuoteen. Ominaisuudet: Luuston epämuodostumat, lihasheikkous, alhainen luun mineraalitiheys, lyhyt kasvu, huono murtumien paraneminen, toistuvat murtumat, hidastunut motorinen kehitys, ennenaikainen hampaiden menetys, riisitauti, krooninen lihas- ja luukipu;
4. aikuisen muoto. Alkaa yli 18-vuotiailla potilailla. Sillä on hyvä ennuste koko elämälle ja jää usein diagnosoimatta. Tärkeimmät oireet ovat krooninen kipu luissa ja lihaksissa, pysyvien hampaiden menetys, hampaiden epänormaali kasvu, osteoartropatia, osteomalasia, näennäismurtumat, murtumat, pseudogout , kondrokalsinoosi ;
5. Jotkut kirjoittajat erottavat toisen muodon HPP- Odontohypophosphatasiasta . Tämä on vähiten vakava muoto, joka vaikuttaa hampaisiin. Luuranko ei ole vaurioitunut. Sille on ominaista maitohampaiden spontaani menetys eheillä juurilla tai vakava karies, massakammioiden ja juurikanavien lisääntyminen. Se johtuu sementin puuttumisesta hampaiden juurista.

Diagnoosi

Sairauden vakavuus on useimmiten kääntäen verrannollinen taudin alkamisikään, vaikeimmissa tapauksissa kuolema tapahtuu kohdussa tai pian syntymän jälkeen.

HPP: n tärkein diagnostinen kriteeri on alhainen seerumin TNAP-taso.

1. Useimmissa tapauksissa diagnoosi voidaan tehdä alhaisen seerumin ALP-aktiivisuuden perusteella yhdessä HPP:lle ominaisten fyysisten ja radiografisten ominaisuuksien kanssa;
2. Seerumin alkalisen fosfataasin tasoa arvioitaessa on otettava huomioon ikä- ja sukupuoliominaisuudet;
3. Vaikka geneettinen testaus tarjoaa lisätietoa tietyn potilaan periytymistyypistä, se ei ole välttämätöntä HPF:n diagnosoimiseksi;

Röntgentutkimuksen ja muiden tutkimusten tulokset:

Kuten edellä on kuvattu, röntgenkuvaus potilailla, joilla on infantiileja ja lapsia sairastavia HPF-muotoja, osoittaa tyypillisiä luuston muutoksia (kuten riisitautia, heikentynyttä mineralisaatiota, Bowdlerin kannuja, kraniosynostoosia). Metatarsaalin stressimurtumat ja reisiluun näennäismurtumat viittaavat HFF:n alkamiseen aikuisiässä. Heterogeeninen luun mineralisaatio, potilaan epämuodostumat tai lyhyt kasvu voivat tehdä DXA:n tulkinnan vaikeaksi lapsilla, joilla on HFF; DXA-tulosten korjaamiseen on olemassa algoritmeja, joilla määritetään luun mineraalitiheys esimurrosikäisillä lapsilla pituuden ja iän perusteella. Luubiopsia voi osoittaa osteoiditilavuuden lisääntymistä ja osteoidipinnan mukautumista ei-mineralisoituneiden osteoidien patologiseen kyllästymiseen, jopa potilailla, joilla ei ole radiologista näyttöä HPP:stä, mikä voi auttaa diagnoosin tekemisessä.

geneettinen tutkimus

TNSALP-geenin mutaatioiden määrittämistä ei vaadita HPF:n diagnosoimiseksi. Tämä mutaatioanalyysi voi kuitenkin auttaa diagnoosin tekemisessä potilailla, joilla on lieviä HPP-muotoja ja joiden laboratorioparametrit eivät voi vahvistaa diagnoosia. Geenitestauksesta voi olla apua sairaiden lasten vanhempien neuvonnassa, joille on kerrottava mahdollisesta perinnöstä siltä varalta, että pari suunnittelee toisen lapsen hankkimista.

Erotusdiagnoosi

Nykyiset hoidot

Tällä hetkellä on kehitetty HPP:n patogeneettistä hoitoa. Asfotase Alpha ( Strensiq , kauppanimi) on ihmisen rekombinanttikudosspesifinen kimeerinen Fc-deka-aspartaatti alkalinen fosfataasiglykoproteiini. Lääke rekisteröitiin Japanissa heinäkuussa 2015, ja sitä rekisteröidään parhaillaan Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

1. Rintavaiheessa voidaan tarvita mekaanista ventilaatiota tai muita hengitystukimenetelmiä;
2. Hyperkalsemiassa kalsiumin saanti, nesteitä rajoitetaan, loop-diureetteja ja glukokortikoideja annetaan;
3. Jos kohtauksia esiintyy, B6-vitamiinia voidaan tarvita;
4. Leikkaus on joskus indikoitu kraniosynostoosille;
5. Vakiomurtumien hoito lapsilla, joilla on pitkäaikainen sairaus, on onnistunut, mutta stabilointijakso on paljon pidempi kuin terveillä potilailla;
6. Aikuiset potilaat saattavat tarvita murtumien jäykkää kiinnitystä;
7. Kaikki HFF-potilaat, erityisesti lapset, tarvitsevat erityistä hammashoitoa ja tarkkailua, koska vakavat hammasongelmat voivat häiritä puhetta ja ravitsemusta.
8. On tärkeää huomata, että isfosfonaattien käyttöä HPP:ssä ei suositella, koska nämä lääkkeet ovat NPF-analogeja, jotka on suunniteltu vähentämään luun aineenvaihduntaa ja vähentämään ALP-aktiivisuutta sitomalla Zn2+:aa ja Mg2+:aa;
9. D-vitamiinin ja kivennäisaineiden käyttöä tulee myös välttää potilailla, joilla on pitkäaikainen keuhkokuume, ellei puutos ole selvä, koska perinteisistä riisitautien ja osteomalasian hoidoista saadut tiedot voivat pahentaa hyperkalsiuriaa ja hyperkalsemiaa, jota usein esiintyy vaikeissa HFF-muodoissa. D-vitamiinin saantia tai auringolle altistumista ei kuitenkaan tarvitse rajoittaa, koska D-vitamiinin puutosriisitauti on riski HFF:ssä.

Lupaavia hoitoja

Tällä hetkellä  HPP:n hoitoon tarkoitetun entsyymikorvaushoitolääkkeen Asfotase Alpha (`Srtensiq`) kehitys on saatu päätökseen.

Prekliinisten tutkimusten mukaan hiirillä, joilla oli kaksoispoistogeeni (Alpl-/-) ALP-geeni, joka simuloi HPP:n infantiilia muotoa, eläimet, joita hoidettiin asfotaasi alfalla (päivittäiset s/c-injektiot 52 päivän ajan) osoittivat normaalia kasvua ilman luustovaurioita, hammassairauksia. ja kouristukset. Kalsiumin, NPF:n ja PLF:n tasot pysyivät normaalin rajoissa. Hoitamattomat hiiret kuolivat keskimäärin 18,5 vuorokauden kohdalla ja kärsivät vakavista luustovaurioista. Vastasyntyneet hiiret (Alpl-/-), joihin injektoitiin lentivirusvektoria, joka ilmensi TNAP:n luumuotoa, osoittivat kohtausten esiintymistiheyden vähenemistä, luun mineralisaatiota ja parantunutta eloonjäämistä. Whyte et al.38 raportoivat vuonna 2012, että asfotaasi alfa -hoito lapsilla, joilla oli vaikea HPP, paransi luun mineralisaatiota, vähensi riisitautien radiografisia merkkejä, alensi TNAP-substraattien (NPF ja PLP) tasoja ja paransi fyysistä toimintaa lähtötasosta. Hoito asfotaasi alfalla oli hyvin siedetty.

Nykyisessä vaiheen II avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (NCT00744042) oli mukana alle 3-vuotiaita potilaita, joilla HPF:n ensimmäiset merkit ilmaantuivat ennen 6 kuukauden ikää. Asfotaasi alfaa annettiin yhtenä laskimonsisäisenä kyllästysannoksena (2 mg/kg), mitä seurasi s.c. annostelu (1 mg/kg 3 kertaa viikossa), jolloin annosta voitiin suurentaa lääkärin harkinnan mukaan. Tutkimukseen osallistui 11 2 viikon ikäistä lasta (7 tyttöä, 4 poikaa). jopa 3 vuotta. Kaikilla potilailla oli sairauden vakava muoto, johon useimmiten liittyi fyysisen kehityksen viivästyminen, murtumia, merkittävää motorisen kehityksen viivästymistä, puhjenneiden hampaiden menetystä ja nefrokalsinoosia. 10 potilasta suoritti vähintään 6 kuukauden hoitojakson. 1 potilas kuoli hoitamattomaan sepsikseen. 9 lasta jatkoi hoitoa meneillään olevassa jatkotutkimuksessa (NCT01205152).

Meneillään olevassa jatkotutkimuksessa (NCT01205152) havaittiin merkittävää ja jatkuvaa radiografista parannusta lähtötasosta jo 3 viikon kuluttua. asfotaasi alfa -hoidon aloittamisen jälkeen. Radiografinen vaste hoitoon verrattuna lähtötilanteeseen (parannus 2 pistettä tai enemmän yleisten radiografisten muutosten 7 pisteen asteikolla [RGI-C]) havaittiin 9:llä 10 potilaasta 24 viikon jälkeen. ja 8/9 48 viikon jälkeen. Luuston parantumiseen sisältyi luun mineralisaation parantuminen, murtumien paraneminen, epämuodostumien vähentyminen sekä röntgenkuvan sameuden ja skleroosin paraneminen. Kraniosynostoosin heikkenemistä ei havaittu. Luuston patologian vähenemiseen liittyi hengitystoiminnan, motoristen taitojen ja kognitiivisten toimintojen merkittävä paraneminen. On mielenkiintoista huomata, että jos tutkimuksen alkaessa 10 lasta 11:stä tarvitsi happitukea, niin 48 viikon kuluttua. tutkimuksen alkamisen jälkeen 6 yhdeksästä potilaasta pystyi hengittämään normaalisti. Lasten, joilla oli selvä myopatia, lihasvoima parani nopeasti tutkimuksen alussa. PLF- ja NPF-tasot laskivat merkittävästi hoidon aikana, mikä on yhdenmukainen lääkkeen vaikutusmekanismin kanssa. Merkittävät parannukset luuston terveydessä ja yleisessä toiminnassa jatkuivat osallistujilla, jotka käyttivät asfotaasi alfaa osana laajennettua tutkimusta. Asfotaasi alfa -hoidon aikana ei havaittu merkkejä kohdunulkoisesta kalkkeutumisesta, hypokalsemiasta tai nefrokalsinoosin etenemisestä. Yleisin hoitoon liittyvä haittatapahtuma oli lievä ja ohimenevä eryteema pistoskohdassa. Kolmen vakavan haittatapahtuman (yksi tapaus kussakin hengitysvaikeusoireyhtymä, kraniosynostoosi, konduktiivinen kuulonmenetys) katsottiin mahdollisesti liittyvän asfotaasi alfan käyttöön. Lääkkeen turvallisuudessa ei ollut erityisiä ongelmia hoidon aikana. Autovasta-aineiden ilmaantumista asfotaasi alfalle tutkimuksen aikana havaittiin 4 potilaalla; vasta-ainetiitteri oli kuitenkin alhainen ja 48 viikon sisällä. hoidon aikana ei ollut merkkejä vastustuskyvystä terapialle.

Alustavat välitulokset nykyisestä kliinisestä tutkimuksesta (NCT01176266) ovat yhdenmukaisia ​​yllä olevien havaintojen kanssa. Erityisesti alle 5-vuotiailla lapsilla, joilla oli oireita ennen 6 kuukauden ikää (n = 15), luuston mineralisaatio parani merkittävästi 24 viikon jälkeen. lähtötasoon verrattuna sekä parantunut hengitystila. Hoito asfotaasi alfalla oli hyvin siedetty.

Vaiheen II kliinisessä lisätutkimuksessa (NCT00952484) tutkittiin asfotaasi alfan vaikutuksia 5–12-vuotiailla lapsilla, joilla oli avoimia kasvulevyjä sisällyttämishetkellä (n = 13). Asfotaasi alfaa annettiin s.c. 3 kertaa viikossa (2 tai 3 mg/kg); hoito oli avoin. Alustavat tulokset osoittivat, että verrattuna HPF-potilaiden ikään vastaaviin historiallisiin verrokkeihin asfotaasi alfalla hoidetuilla potilailla oli radiografisia merkkejä paremmasta luuston mineralisaatiosta lähtötasoon verrattuna, toiminnallisia parannuksia (merkittävä parannus 6 minuutin lihasvoimassa) ja kivun lievitystä. Vakavia haittatapahtumia eikä lääkkeen käytön lopettamista ei havaittu. Pistoskohdan reaktiot olivat yleisiä (11 lasta 13:sta); punoitusta esiintyi useimmiten pistoskohdassa. Ei ollut merkkejä kohdunulkoisesta kalkkeutumisesta tai hypokalsemiasta.

Potilaat jatkavat hoitoa meneillään olevassa jatkotutkimuksessa (NCT01203826).

Vaiheen II lisätutkimuksessa (NCT01163149) 18 HPP-potilasta (6 nuorta ja 13 aikuista) satunnaistettiin saamaan ihonalaisia ​​asfotaasi-alfa-injektioita kerran päivässä annoksella 0,3 (n = 7) tai 0,5 mg/kg/vrk ( n = 6) tai hoitamaton (n = 6).41 Potilaiden keski-ikä lähtötilanteessa oli 42 vuotta (vaihteluväli 14–68 vuotta). Alkalisen fosfataasin substraattien (NPF ja PLF) taso 24 viikon kuluttua. hoito oli merkittävästi lähtötasoa alhaisempi asfotaasi alfalla hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolliryhmään. Asfotaasi alfalla hoidetuilla osallistujilla 6 minuutin kävelymatka parani, kun taas kontrolliryhmässä ei havaittu parannusta lähtötasosta. 7 potilaalla havaittiin reaktio pistoskohdassa; mikään tapauksista ei johtanut lääkkeen käytön lopettamiseen. Vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ei havaittu.

Johtopäätös

HPP  on harvinainen synnynnäinen aineenvaihduntahäiriö, joka johtuu TNAP :tä koodaavan geenin toiminnan menettämisestä .

Asfotase Alfa `Strensiq` on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilailla, joilla on lapsuudessa alkanut hypofosfatasia, jotta sairauden ilmentymät luukudoksesta voidaan estää.

Asfotaasi-alfan kliininen tutkimus pitkäaikaisissa pidennetyissä tutkimuksissa on käynnissä.

Muistiinpanot

1. ↑ Monarch Disease Ontology -julkaisu 2018-06-29sonu - 29-06-2018 - 2018.

Kirjallisuus

1. Whyte kansanedustaja. Luku 22: Hypofosfatasia. Julkaisussa: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hypofosfatasia. Pediatric Endocrinol Rev. 2013;10(Lisäosa 2):380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Alkalisten fosfataasien monisysteemiset toiminnot. Menetelmät Mol Biol. 2013; 1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Ihmisen maksan/luun/munuaisen alkalisen fosfataasigeenin rakenne. J Biol Chem. 1988; 263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Erilaiset missense-mutaatiot kudos-epäspesifisessä alkalisen fosfataasin geenilokuksessa autosomaalisesti resessiivisesti periytyneissä lievän ja vaikean hypofosfatasian muodoissa. Proc Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Whyte kansanedustaja. Alkalisen fosfataasin fysiologinen rooli hypofosfatasiassa. Ann NY Acad Sci. 2010; 1192:190-200.