Paramutaatio on kahden saman lokuksen alleelin vuorovaikutus , jossa yksi alleeli aiheuttaa periytyviä muutoksia toisessa alleelissa [1] . Nämä muutokset voivat olla muutos DNA:n metylaatiomallissa tai histonien modifikaatio [2] . Näitä muutoksia aiheuttavaa alleelia kutsutaan paramutageeniseksi ja epigeneettisesti muuttuvaa alleelia kutsutaan paramutableksi [1] . Paramutoitavalla alleelilla voi olla muuttuneita ilmentymistasoja , jotka voivat säilyä jälkeläisissä, jotka perivät tämän alleelin, jopa ilman paramutageenista alleelia [1] . Paramutaatioita voi tapahtua esimerkiksi geneettisesti identtisissä kasveissa , joilla on täysin erilaiset fenotyypit [3] .
Vaikka parmutaatioilmiötä on tutkittu pääasiassa maissilla , parmutaatioita on kuvattu muissa organismeissa, mukaan lukien eläimet , kuten hedelmäkärpäs Drosophila melanogaster ja hiiri [1] [4] . Vaikka esimerkkejä parmutaatioista on laajalti, niitä on vähän, eikä niiden mekanismeja täysin ymmärretä.
William Batson ja Caroline Pellew kuvasivat ensimmäisen kerran parmutaatioksi vuonna 1915 . He kuvasivat "kääpiö" ( englanniksi rogue ) hernettä, joka välitti "kääpiöllisyytensä" jälkeläisille [5] . Ensimmäisen muodollisen kuvauksen parmutaatiosta teki kuitenkin R. A. Brink ( eng. RA Brink ) Wisconsin-Madisonin yliopistosta vuonna 1950 maissikasveissa [5] . Hän havaitsi, että erityiset vähän ilmentyneet alleelit maissin red1 ( r1 ) -lokuksessa, joka koodaa maissille punaista väriä antavaa transkriptiotekijää , voivat aiheuttaa perinnöllisiä muutoksia voimakkaasti ilmentyneissä alleeleissa, jotka tekevät niistä vähän ilmentyviä. Heikko ilmentymistaso säilyy, kun nämä alleelit siirtyvät jälkeläisille, ja ne voivat puolestaan alentaa muiden alleelien ilmentymistasoa (tätä ilmiötä kutsutaan toissijaiseksi paramutaatioksi). Brink osoitti, että paramutageenisen alleelin vaikutus voi siirtyä useille seuraaville sukupolville [1] .
Alleeleja, jotka voivat aiheuttaa perinnöllisiä muutoksia muissa alleeleissa, kutsutaan paramutageenisiksi, ja alleeleja, jotka muuttuvat, kutsutaan paramutoitaviksi. Alleeleja, jotka eivät osallistu näihin vuorovaikutuksiin, kutsutaan neutraaleiksi. Kun samassa organismissa on paramutageenisia ja paramutageenisia alleeleja, paramutageeninen alleeli muuttuu paramutageeniseksi ja säilyttää paramutageenisuuden useiden sukupolvien ajan. Kuvatun transformaation aikana DNA :ssa ei tapahdu muutoksia , mutta paramutageeniset ja paramutoitavissa olevat alleelit eroavat epigeneettisiltä ominaisuuksiltaan (mukaan lukien DNA:n metylaatio ). Tyypillisesti paramutageeninen alleeli transkriptoidaan aktiivisesti , kun taas paramutageeninen alleeli transkriptoituu vähän tai ei ollenkaan. Ensimmäinen kuvattu ja parhaiten tutkittu esimerkki parmutaatiosta on maissin r1 -lokus. Tässä lokuksessa sijaitseva geeni transkriptoituessaan synnyttää transkriptiotekijän, joka stimuloi antosyaanien tuotantoa , jolloin jyvät muuttuvat violetiksi. Tämän lokuksen yksi alleeli, nimeltään B', voi aiheuttaa toisen alleelin, BI:n, metylaation. Metylaatio vähentää transkriptiota ja vastaavasti antosyaanisynteesin tasoa. Nämä alleelit eivät eroa DNA-sekvensseiltä, mutta eroavat DNA:n metylaatioasteelta. Kuten muissakin parmutaatioissa, BI-alleelin muuntaminen B'-alleeliksi on vakaata ja periytyvää. Muita samanlaisia esimerkkejä parmutaatioista esiintyy joidenkin muiden maissin lokusten, samoin kuin mallikasvien Arabidopsis thaliana ja siirtogeenisten petunioiden tapauksessa [6] [7] [8] . Paramutaatioita on kuvattu myös Drosophila melanogaster -matolla , Caenorhabditis elegans -matolla ja hiirellä [1] [4] [9] .
Esimerkkinä parmutaatioista, harkitse Kit - paramutaatiota hiirissä . Kit - geeni koodaa tyrosiinikinaasireseptoria , joka osallistuu kehitysprosesseihin, kuten hematopoieesiin , ituradan solujen erilaistumiseen ja melanogeneesiin . Kitin homotsygoottinen deleetio on tappava, ja heterotsygoottisilla hiirillä on valkoinen häntä. Heterotsygoottisten vanhempien valkoinen häntä säilyy heidän jälkeläisissään villityypin genotyypillä (Kit +/+ ). On osoitettu, että tässä tapauksessa parmutaatio johtuu RNA :sta: injektio hedelmöittyneeseen munasoluun, jossa on villityypin RNA:n genotyyppi valkohäntähomotsygootin siittiöistä tai Kitin transkriptista muodostettu RNA, johtaa munasolun kehittymiseen. valkohäntäfenotyyppi [ 10] .
Vaikka spesifiset mekanismit, joilla paramutaatiot tapahtuvat, vaihtelevat eri organismeissa, ne perustuvat epigeneettisiin modifikaatioihin ja RNA:n hiljentämiseen [1] .
Maissin r1 - lokuksen tapauksessa paramutageeniselle alleelille B' on tunnusomaista koodaavan alueen lähellä olevien tandemtoistojen alueen DNA-metylaatio , ja kun paramutageeninen BI-alleeli muuttuu paramutageeniseksi, se saa myös tyypillisen DNA-metylaatiokuvion [11] . DNA-metylaation onnistunut siirto vaatii useita geenejä, jotka koodaavat RNA-riippuvaisia RNA-polymeraaseja ja muita RNA:n hiljennysreitin proteiineja, mikä vahvistaa, että parmutaatiota välittää endogeeninen RNA:n hiljentäminen [1] . Tätä hypoteesia tukee pieni häiritsevä RNA -transkriptio tandem-toistoalueelta. Eläimissä, kuten D. melanogaster , parmutaatiot voivat olla piRNA :n välittämiä [4] . On myös osoitettu, että joissakin tapauksissa DNA-metylaation lisäksi metyloidun DNA:n histonimodifikaatiot ovat välttämättömiä parmutaatioiden toteuttamiseksi, joten parmutaatioissa voidaan tarvita histonia modifioivia proteiineja [2] [9] . On ehdotettu, että histonimodifikaatiot voivat olla tarpeen parmutaatioiden ylläpitämiseksi [2] . On kuitenkin huomattava, että on mahdotonta selittää kaikkia parmutaatioiden ominaisuuksia käyttämällä RNA-hiljennyksen käsitettä, joten paramutaatioissa voi olla muitakin mekanismeja [7] .
On ehdotettu, että suhteellisen harvat geenit osoittavat parmutaatioita yhdessä populaatiossa , koska paramutageenisten alleelien korkea penetranssi voi johtaa joko paramutageenisen tai paramutageenisen alleelin säilymiseen. Paramutaatiot voivat kuitenkin jatkua paikoissa, joissa paramutageenisen alleelin penetranssi on alhainen. Kasvinjalostajien on otettava tämä huomioon [3] .
Koska parmutaatioita ja niiden kaltaisia ilmiöitä on kuvattu eläimissä, kuten Drosophilassa ja hiirissä, oletetaan, että parmutaatiot voivat edistää ihmisten perinnöllisten sairauksien kehittymistä , jotka eivät ole periytyviä Mendeliin [12] .