William Coleyn syöpärokote on Streptococcus pyogenes -ryhmän A- ja Serratia marcescens -bakteereihin perustuva rokote , jonka amerikkalainen onkologi William Coley (1862-1936) loi 1800-luvun lopulla syöpää sairastavien ihmisten hoitoon. Tunnetaan myös nimellä "Koli-rokote" [1] , "Kolin myrkyt" [~1] , "Koli vibes"[ tuntematon termi ] [1][2][3][4] .
William Coley totesi vuonna 1891 yhteyden Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttaman menneen infektion (tulirokko, erysipelas) ja potilaiden kasvaimen regression välillä [5] [6] . Vuonna 1893 hän loi Streptococcus pyogenes -bakteeriin perustuvan rokotteen sarkoomapotilaiden hoitoon. Myöhemmin Serratia marcescens -bakteereja lisättiin rokotteeseen , mikä paransi sen syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia [7] . Huolimatta lukuisista raporteista "syöpärokotteen" onnistuneesta käytöstä, se joutui valtavan kritiikin kohteeksi, koska monet lääkärit eivät uskoneet William Coleyn tuloksiin. Tämä kritiikki yhdessä sädehoidon ja kemoterapian kehityksen kanssa johti rokotteen asteittaiseen lopettamiseen. Nykyaikainen immunologia on kuitenkin osoittanut, että William Coleyn periaatteet olivat oikeita ja että tietyt syöpämuodot ovat herkkiä kehon vahvistuneelle immuunijärjestelmälle, mikä on syy potilaiden parantumiseen. Koska tällä hetkellä tutkimus tällä alalla on erittäin aktiivista, William B. Coley on saanut arvonimen " Immunoterapian isä " [8] .
Tällä hetkellä tätä suuntaa elvytetään, se kuuluu syövän immunoterapian alaan ja kehittyy aktiivisesti useissa maissa (USA, Saksa, Japani). Japanissa yli 30 vuoden kliinisten kokeiden jälkeen julkaistiin rokote nimeltä " picibanil ", jota edustavat A-ryhmän Streptococcus pyogenes -bakteerit (erityinen ei-patogeeninen Su-kanta). Todettiin, että rokote aktivoi luonnollisia tappajia ihmiskehossa (ne hyökkäävät kasvainsoluja vastaan) sekä tuumorinekroositekijän ja interleukiini-12:n tuotantoa. Rokotteen japanilainen versio on osoittautunut tehokkaaksi useiden syöpien (keuhkosyöpä, rintasyöpä, kilpirauhassyöpä, mahasyöpä ja erityisesti hyvänlaatuiset lymfangioomakasvaimet ) hoidossa [9] .
Ensimmäisen systemaattisen tutkimuksen immunoterapian käytöstä pahanlaatuisten syöpien hoidossa aloitti vuonna 1891 William B. Coley, kirurginen onkologi, joka johti vuosina 1915-1933 luusarkoomaosastoa New York Memorial Hospitalissa, joka oli Amerikan ensimmäinen syöpäsairaala. . William Coleyn tutkimusta tuettiin maailman ensimmäisellä syöpätutkimuksen ja -hoidon apurahalla.
William Bradley Coley syntyi vuonna 1862 Horace Bradley Coleylle ja Clarina Wakeman Coleylle pienessä kylässä Saugatuckissa Connecticutissa. Vuodesta 1884 hän opiskeli Yalen yliopistossa, jossa hän opiskeli kreikkaa ja latinaa, ja vuonna 1886 Harvard Medical Schooliin, josta hän valmistui vuonna 1888. Sitten hän liittyi New Yorkin sairaalan henkilökuntaan kirurgina. Yksi hänen ensimmäisistä potilaistaan vuonna 1890 oli 17-vuotias Elizabeth Dashiell, John D. Rockefellerin läheinen ystävä. Elizabeth haki William Coleylta käsivarteen kasvainta, joka diagnosoitiin myöhemmin Ewingin sarkoomaksi. Huolimatta käsivartensa amputaatiosta Elizabeth kuoli useisiin etäpesäkkeisiin 10 viikkoa myöhemmin. Näin nopea tappavan syövän leviäminen järkytti William Coleya syvästi. Hän päätti tehdä kaikkensa löytääkseen tehokkaamman hoidon. Hän tutki New Yorkin sairaalan potilaiden tapauskertoja ja löysi epätavallisen tapauksen yhdestä potilaista, joilla seitsemän vuotta aiemmin oli kaulassa pahanlaatuinen kasvain, joka ei ollut leikkausta mahdollista, ja joka regressi kokonaan potilaan sairastuttua erysipelaan. Potilas kotiutettiin, koska hänellä ei ollut mitään sairauden merkkejä. William Coley päätti henkilökohtaisesti löytää ja tutkia tämän Manhattanilla asuneen potilaan. Jonkin ajan kuluttua Kolya löysi lopulta potilaan, saksalaisen siirtolaisen Steinin, eikä hänestä löytynyt merkkejä jäännössyövästä, eli Stein parani täysin pahanlaatuisesta kaulan kasvaimesta.
Steinin epätavallinen paraneminen oli jyrkässä ristiriidassa Elizabethin nopean kuoleman kanssa ja inspiroi William Coleya etsimään kirjallisuutta muista syöpäpotilaista, jotka olivat toipuneet samanaikaisesta bakteeri-infektiosta.
Hänen löytämiensä tietojen joukossa voidaan mainita Diderin viesti vuodelta 1725, joka totesi, että kasvaimia esiintyy erittäin harvoin kuppapotilailla. Sir James Page huomautti, että tietyntyyppiset infektiot voivat aiheuttaa tietyntyyppisten kasvainten regressiota (kutistumista). Lisäksi William Coley löysi kirjallisuudesta tarkempia esimerkkejä. Joten vuonna 1867 saksalainen lääkäri Bush raportoi tapauksesta, jossa potilas paransi täydellisesti pahanlaatuisesta kasvaimesta erysipelas-infektion jälkeen. Mutta erysipelaa aiheuttanut streptokokkibakteeri tunnistettiin vasta vuonna 1881 ( Streptococcus pyogenes - A-ryhmän beetahemolyyttiset streptokokit). Vuonna 1885 Bruns injektoi potilaaseen tarkoituksella streptokokkeja aiheuttaakseen erysipelaa ja havaitsi kasvaimen kutistumisen. Yleisesti ottaen William Coley onnistui keräämään 47 asiakirjatodistetta, jotka osoittavat tämän infektion syövänvastaisia ominaisuuksia.
Rohkeutta keräten vuonna 1891 William Coley antoi ensimmäisen elävien streptokokkibakteerien injektion potilaalle (italialainen, 30-vuotias), jolla oli viimeinen vaihe, jossa oli leikkauskelvoton luusarkooman muoto, ja havaitsi kasvaimen koon pienenemisen viikon kuluttua. Rokotukset toistettiin useiden kuukausien ajan, ja ne johtivat kasvaimen täydelliseen taantumiseen, samalla kun potilaan terveys palautui vähitellen. Tämä sai Williamin pistämään vielä kaksi potilasta, joilla oli laaja sarkooma. Vaikka kasvain alkoi pienentyä, molemmat potilaat kuolivat infektioon. Koska elävät streptokokit osoittautuivat erittäin vaarallisiksi, William Coley päätti muuttaa taktiikkaa ja jatkoi leikkauskelvottomien potilaiden hoitoa streptokokkiin perustuvalla rokotteella, joka oli aiemmin tapettu kuumentamalla. Rokotteen vaikutuksen tehostamiseksi hän lisäsi toisen tyyppisiä bakteereja, jotka tunnetaan tällä hetkellä nimellä Serratia marcescens . Tätä tapettujen bakteerien seosta kutsuttiin "Koli-toksiineiksi" tai "Koli-rokotteiksi". Nyt rokote ei aiheuttanut erysipelaa, mutta aiheutti voimakkaan immuunivasteen, johon liittyi korkea kuume. Ensimmäinen henkilö, jolle annettiin tämä rokote vuonna 1893, oli vuodepotilas, jolla oli leikkauskelvoton sarkooma, joka oli metastasoitunut vatsan seinämään, lantion luihin ja rakkoon. Rokotteen vaikutuksen alaisena tauti alkoi väistyä, ja pahanlaatuinen kasvain voitettiin täysin, ja potilas eli vielä 26 vuotta.
Mielenkiintoinen tapaus on 43-vuotias nainen, jolla on laaja-alaisen kohdunkaulan syövän leikkauskelvoton muoto. Koska leikkaus ei enää voinut auttaa häntä, hän pääsi pois sairaalasta. Mutta naisen poika oli lääkäri ja päätti hoitaa häntä kotona Kolya-rokotepistoksilla. Injektiot tehtiin kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan ja sen jälkeen kerran viikossa vuoden ajan. Jokaisen injektion jälkeen korkea lämpötila nousi ja kasvain pieneni vähitellen. Nainen pystyi palaamaan normaaliin elämään. Lepoajan jälkeen määrättiin profylaktinen hoito, joka kesti 18 kuukautta. Nainen eli vielä 36 vuotta diagnoosin jälkeen.
Pian havaittiin korkean lämpötilan hyödyllinen vaikutus – kasvaimen aiheuttaman kivun väheneminen. Samalla potilaat voivat vähentää kipulääkkeiden käyttöä tai jopa lopettaa sen kokonaan. Kipu lievittyi usein välittömästi rokoteinjektion jälkeen ja edelsi kasvaimen regressiota. Yksi potilaista sanoi, että kipu hävisi aina heti rokotteen antamisen jälkeen. William Coley käytti rokotetta myös potilaille nuorena. Kuvataan tapaus yhdeksänvuotiaasta tytöstä, joka ei enää noussut sängystä Connecticutissa sijaitsevassa sairaalassa eikä voinut sulkea suutaan. Valtava kasvain ei antanut hänen sulkea leukaansa, eikä sitä ollut mahdollista poistaa kirurgisesti. Ainoa hoito oli Coli-rokote. Injektiot tehtiin kahdesti viikossa, ja jokaisen jälkeen oli korkea lämpötila ja voimakkaat vilunväristykset. Kaksi kuukautta myöhemmin kasvain taantui täysin, ja tyttö pääsi palaamaan kotiin, jossa hän sai ylläpitohoitoa rokotteella vielä 5 kuukautta. Myöhemmin tyttö kasvoi. Kun hänet tutkittiin sairaalassa vuonna 1953 (46 vuotta sairautensa jälkeen), hän oli täysin terve eikä hänellä ollut mitään syövän oireita.
Vuoteen 1893 mennessä William Coley oli testannut rokotetta 10 potilaalla, joista suurin osa oli täysin parantunut. Vuoteen 1916 mennessä Coley oli dokumentoinut yli 80 tapausta monografioissa. Uransa loppuun mennessä William Coley oli julkaissut yli 150 artikkelia, joissa hoidettiin noin 896 potilasta, joista puolet parantui täysin pahanlaatuisista kasvaimista. Lääketieteellisillä aikakauslehdillä, joissa William Coley julkaisi tulokset, oli laaja lukijakunta. Vaikka jotkut lukijat jättivät huomiotta hänen artikkelinsa, suuri joukko lääkäreitä Amerikassa ja Euroopassa päätti itsenäisesti harjoittaa uutta syövänhoitomenetelmää. Jo ennen vuotta 1900 42 lääkäriä Euroopasta ja Pohjois-Amerikasta ilmoitti potilaiden onnistuneesta hoidosta Coli-rokotteella.
Suurin maine tuli William Coleylle vuoden 1935 lopulla, kun hän esitteli Englannin Royal College of Surgeonsin kokouksessa tietoja potilaiden viiden vuoden eloonjäämisestä, joilla oli pahanlaatuisten kasvainten ei-leikkausmuotoja. Tämä Englannin arvovaltaisin yhteiskunta nosti William Coleyn kunniajäsenen arvoon (hän oli viides amerikkalainen, joka on saanut näin kunnian).
William Coleyn kuoleman jälkeen vuonna 1936 hänen rokotteensa käyttö kuitenkin väheni vähitellen, mikä ei johtunut niinkään kemoterapian ja sädehoidon kehityksestä, vaan siitä, ettei tuolloin ollut yleisesti hyväksyttyjä fysiologisia mekanismeja, jotka selittäisivät antituumorin. rokotteen vaikutusmekanismia. Tämä seikka aiheutti epäluottamusta monissa tuon ajan lääkäreissä. Vasta vuonna 1934 American Medical Association päätti, että William Coley -rokote voisi selittämättömistä syistä olla arvokas syövän uusiutumisen ja etäpesäkkeiden ehkäisemisessä tai vähentämisessä ja sitä voitaisiin käyttää hoitoon kelpaamattomien potilaiden hoitoon.
Mutta 50-luvun lopulla, kun kemoterapiaa alettiin pitää tulevaisuuden syöpälääkkeenä, Kolyan rokote melkein unohdettiin. Ja tälle tarinalle ei olisi jatkoa, jos se ei olisi William Coleyn tytär - Helena (1907-2001), joka teki kaikkensa, jotta isänsä teokset eivät menettäisi. Vuonna 1953 Helena Coley Knouts sai apurahan Nelson Rockefelleriltä ja perusti New Yorkiin Institute for Cancer Researchin, jossa syövän immunoterapian suunta kehittyy aktiivisesti tähän päivään asti.
On huomattava, että Coli-rokote ei ollut tehokas vain sarkoomassa, vaan myös monissa muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja etäpesäkkeissä. William Coleyn 896 potilaan joukossa 5 vuoden eloonjäämisaste erityyppisissä leikkauskelvottomissa karsinoomissa oli 34-73 %. Ja potilailla, joilla oli leikkauskelvoton sarkooman muoto, viiden vuoden eloonjäämisaste oli 19-79 % (eli se vastasi suunnilleen karsinooman eloonjäämisprosenttia), aste vaihteli kasvaimen tyypistä riippuen.
Vuonna 1999 suoritettiin retrospektiivinen tutkimus käyttämällä kansainvälisiä tietokantoja SEER (Surveillance Epidemiology End Results), jossa verrattiin nykyaikaisilla menetelmillä hoidettujen potilaiden 10 vuoden eloonjäämistä William Coley -rokotteen saaneiden potilaiden eloonjäämiseen. Tuloksena todettiin, että huolimatta miljardeista dollareista, jotka on osoitettu innovatiivisten syövänhoitomenetelmien kehittämiseen, nykyaikaisin keinoin syöpähoitoa saaneiden potilaiden tila ei ollut kaikkea muuta kuin hoitoa saaneiden potilaiden tila. rokote, jonka William Coley löysi yli 100 vuotta sitten. Kun verrataan 5 vuoden eloonjäämistä, voidaan antaa seuraava esimerkki. Esimerkiksi William Coleyn potilaiden joukossa oli 33 rintasyöpätapausta. Näistä 13 tapausta on toimintakunnossa. Kaikki 13 potilasta olivat elossa 5 vuotta hoidon jälkeen. Jäljellä olevilla 20 potilaalla oli leikkauskelvoton syöpä ja heidän viiden vuoden eloonjäämisaste oli noin 65 %. American Cancer Societyn mukaan vuosille 1989-1996. Leikkauskelvotonta rintasyöpämuotoa sairastavien potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste on 20 %, mikäli hoito toteutetaan onkologian nykyaikaisia edistysaskeleita käyttäen. Lisäksi on huomattava, että Coli-rokote ei sisältänyt kemoterapiaan liittyviä sivuvaikutuksia. Coli-rokote oli siis erittäin tehokas syövän vastainen hoito, joka on teholtaan verrattavissa nykyaikaisiin menetelmiin [6] [7] .
William Coleyn aikaan ei ollut tietoa, joka olisi mahdollistanut hänen tulosten ymmärtämisen. William Coley itse uskoi, että kun rokotetta annetaan, ihmiskehoon alkaa muodostua "toksisia tekijöitä", jotka ovat haitallisia kasvainsoluille ja säästävät normaaleja solutyyppejä. Kun William Coleyn aikalaiset kiisttelivät hänen tulosten pätevyydestä, hänen menetelmänsä merkitsi uutta tieteellistä alaa immunologiassa. William Coleyn menetelmä sai uuden kehityksen immunologian kehityksen myötä, mikä osoitti, että sen periaatteet olivat oikeat ja että tietyntyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet ovat todellakin herkkiä tehostuneelle immuunivasteelle. Tällä hetkellä aktiivisimmin tutkitut biokemialliset ominaisuudet beetahemolyyttisen streptokokkiryhmän A (S. pyogenes) komponenttien vaikutuksesta immuunijärjestelmän soluihin [10] [11] .
Ihmisen immuunijärjestelmän perusteellisella tutkimuksella löydettiin (1990-luvulla) Toll-tyyppisten reseptorien perhe, joka selittää yhden Coli-rokotteen vaikutusmekanismeista. Tämän luokan reseptorit tunnistavat tiettyjä mikro-organismien rakenteita ja aktivoivat immuunivasteen kaskadeja. Lipoteikoiinihappojen, lipopolysakkaridien ja Streptococcus pyogenesin DNA-fragmenttien on havaittu vaikuttavan dendriittisolujen, makrofagien ja lymfosyyttien TLR-4 :ään , TLR-2 :een ja TLR-9 :ään käynnistäen monimutkaisen sytokiinisarjan tuotannon. jolla on ainutlaatuinen rooli immuunivasteorkesterissa.
Tärkeä rooli annetaan alfa-interferonin tuotannolle, jolla on syövänvastaista aktiivisuutta sellaisia kasvaimia vastaan, kuten leukemia, lymfooma, myelooma, Kaposin sarkooma, melanooma, munuaissyöpä, adenokarsinooma, maksasyöpä, osteosarkooma ja virtsarakkosyöpä. Lisäksi alfa-interferonilla on havaittu olevan antiviraalista aktiivisuutta tietyntyyppisissä virusinfektioissa: hepatiitti B ja C, japanilainen enkefaliitti ja St. Louisin enkefaliitti.
Toinen mielenkiintoinen sytokiini kaskadissa on interleukiini-2, joka liittyy T-solujen kasvutekijöihin ja luonnollisiin tappajasoluihin. Tätä sytokiinia käytetään tällä hetkellä lähes kaikentyyppisissä kasvaimissa. Lisäksi interleukiini-2:ta käytetään laajalti adjuvanttina HIV-infektion hoidossa.
Tuumorinekroositekijä alfa (TNF) havaitaan Streptococcus pyogenes -bakteeriin perustuvan rokotteen saaneiden eläinten ja potilaiden kudoksissa . Monosyytit erittivät TNF:ää vasteena Streptococcus pyogenes - lipopolysakkarideille ja lipoteikoiinihapoille . Sillä on sytotoksinen vaikutus kasvainsoluihin, mikä pienentää kasvaimen kokoa. Se tuottaa myös interleukiini-6:ta, joka stimuloi immuunivastetta ja aktivoi muiden sytokiinien tuotantoa. .
Yksi rokotteen aktiivisista komponenteista on bakteerisolun seinämän lipopolysakkaridit, jotka aiheuttavat hypertermiaa. Tämä johtaa lymfosyyttien aktivoitumiseen ja tuumorinekroositekijöiden vapautumiseen [12] . Tsung ja Norton raportoivat, että aktiivinen aine, jonka keho itse tuottaa vastauksena rokotteen käyttöön, on todennäköisimmin interleukiini-12 [13] .
Äskettäin on ehdotettu immunologista selitystä, joka yhdistää tiedot immunologisista tutkimuksista ja tapauksista spontaanista toipumisesta syövästä ja epidemiologisista tiedoista, jotka osoittavat, että syövän kehittymisen todennäköisyys pienenee tartunnan jälkeen [14] . Tämän hypoteesin mukaan tietyntyyppisten bakteerien, virusten ja sienten, mutta ei ihmiskudoksen, tuottamia antigeenejä kutsutaan "patogeeneihin liittyväksi molekyylikuvioksi", joka laukaisee dendriittisolujen (jotka esittelevät pahanlaatuisia soluja) aktivoitumisen ja erilaistumisen. Tällaisten PAMP:ien joukossa bakteerien DNA:ssa löydetyn metyloitumattoman CpG-kohdan uskotaan olevan päärooli. Toll-tyyppiset reseptorit-9 tunnistavat tämän kohdan , mikä stimuloi voimakkaasti T-auttajien aktiivisuutta, mikä tehostaa immuunivastetta ja myötävaikuttaa pahanlaatuisten (syöpä)solujen tuhoutumiseen.
On todettu, että Streptococcus pyogenes -bakteeriin perustuvan rokotteen tärkein syövän vastainen mekanismi liittyy dendriittisolujen kypsymisen kiihtymiseen. On osoitettu, että dendriittisolujen aktivaatio johtuu TPR-9:n vuorovaikutuksesta Streptococcus pyogenesin DNA-fragmenttien kanssa . Samaan aikaan dendrosyytit alkavat aktiivisesti tuottaa interleukiini-12:ta ja gamma-interferonia, lisäävät antigeenien (CD40, CD80, CD83, CD86), soluadheesiomolekyylien (ICAM-1) ilmentymistä ja indusoivat sytotoksisten leukosyyttien ilmaantumista spesifisesti. kasvainten vastainen aktiivisuus. Siten Streptococcus pyogenes -solujen komponentit, jotka aktivoivat ihmiskehon dendriittisoluja, stimuloivat spesifistä syövänvastaista immuniteettia [15] [16] [17] [18] [19] .
Se on glykoproteiini, joka on eristetty Streptococcus pyogenes -uutteesta . SAGP-proteiinia koodaava geeni sekvensoitiin ja sen molekyylipaino määritettiin - 140-150 kDa. Todettiin, että tämä proteiini, joka vaikuttaa suoraan kasvaimeen, estää kasvainsolujen mitoottista aktiivisuutta ja aiheuttaa niiden apoptoosin. Näitä vaikutuksia välittävät SAGP-proteiinin immunomoduloivat ominaisuudet [20] [21] [22] .
Helena Coley on ehdottanut, että yksi Coli-rokotteen syövänvastaisen vaikutuksen selittävistä mekanismeista saattaa johtua streptokinaasista. Tämä S.pyogenesin tuottama entsyymi muodostaa vuorovaikutuksessa ihmisen veressä olevan proaktivaattoriplasminogeenin kanssa plasmiinia, joka aktivoi nopean fibrinolyysijärjestelmän ja liuottaa fibriinikuituja verihyytymiin ja veritulpiin. On osoitettu, että plasmiinijärjestelmällä on myös estävä vaikutus tietyntyyppisten pahanlaatuisten kasvainten kasvuun. Todettiin kemoterapian tehokkuuden lisääntyminen yhdessä streptokinaasin kanssa, mikä lisää kasvaimen herkkyyttä lääkkeille.
Toinen in vitro -tutkimus osoitti Streptococcus pyogenes -bakteerin proteolyyttisten entsyymien suoran tuhoavan vaikutuksen neljään ihmisen karsinoomasolutyyppiin. Pääasiallinen syövän vastainen vaikutus havaittiin eksotoksiini B:ssä [23] .
Siten voimme päätellä, että Kolya-rokote suoran vaikutuksen lisäksi kasvaimeen johti voimakkaaseen ei-spesifisen immuniteetin stimulaatioon sekä spesifiseen syövän vastaiseen. Nämä mekanismit vaativat lisätutkimuksia. Streptococcus pyogenesiin perustuvia rokotteita kehitetään parhaillaan aktiivisesti . Joten vuonna 2005 kanadalainen lääkeyhtiö MBVax loi Kolya-rokotteen uudelleen, ja sitä testataan. Lisäksi Coli-rokotteelle on jo pitkään ollut analogi - japanilainen lääkeaine pisibaniili [24] [25] [26] .
Kanadalainen bioteknologiayritys MBVax Bioscience tuottaa "Koli-nesteitä" prekliiniseen ja kliiniseen tutkimukseen [27] [28] . Coley Pharmaceutical Group, yksityinen yritys, on suorittanut kliinisiä tutkimuksia käyttämällä joitain bakteerien DNA-sekvenssien fragmentteja, jotka saattavat olla vastuussa Coley's-rokotteen syöpää estävästä vaikutuksesta. Pfizer osti tämän yrityksen joulukuussa 2008 [29] . Pfizer ja Sanofi-Aventis ovat kiinnostuneita kehittämään uudenaikaisen koostumuksen "William Coley-rokotteesta" [30] .
William Coleyn ajatuksia kehitettiin suuresti Japanissa, jossa luotiin ei-patogeeniseen Streptococcus pyogenesin Su-kantaan (A-ryhmän beetahemolyyttinen streptokokki) perustuva rokote. Japanilaisten tutkimusryhmien vuosina 1961-1980 tekemät tärkeimmät johtopäätökset olivat seuraavat. Elävät Streptococcus pyogenes -bakteerit aiheuttavat paljon tehokkaammin erityyppisten pahanlaatuisten kasvainten taantumista ja estävät etäpesäkkeitä kuin lämpökäsittelyllä kuolleet. Suora kasvainten vastainen vaikutus on ainutlaatuinen Streptococcus pyogenesille , eikä sitä ole havaittu muissa grampositiivisissa ja gramnegatiivisissa bakteereissa. Streptococcus pyogenesin korkea syövänvastainen aktiivisuus ei johdu bakteerisolujen yksittäisten komponenttien (soluseinä, entsyymit jne.) vaikutuksesta, vaan se ilmenee kaikkien komponenttien kokonais- tai synergistisenä vaikutuksena. Streptococcus pyogenesin yksittäisillä komponenteilla on heikommat kasvainten vastaiset ominaisuudet. Kehitettiin avirulentti (ei-patogeeninen) Su Streptococcus pyogenes -kanta, joka ei eronnut syövän vastaisesta aktiivisuudestaan virulentista äidin kannasta [31] [32] .
Pitkän prekliinisten ja kliinisten kokeiden jälkeen Japanin terveysministeriö hyväksyi vuonna 1975 uuden lääkkeen käytön - OK-432 tai pisibaniili, joka koostui Streptococcus pyogenes -kannan Su soluista, jotka on käsitelty erityisellä käsittelyllä. Prosessoinnin aikana bakteerit menettävät jakautumiskykynsä ja niiden myrkyt neutraloituvat. Tähän mennessä picibaniilia on käytetty suurimmalla menestyksellä lymfangiooman hoidossa. Siten makrokystisen tyypin lymfangiooman onnistuneen hoidon todennäköisyys lapsilla on jopa 100%, yksikystisen tyypin - 90,9%, mikrokystisen - 68% ja kavernoosisen - 10%. Siksi lymfangiooman hoidossa pisibaniilia on ehdotettu ensilinjan lääkkeeksi. Vuonna 2003 perustettiin "Shuhei Ogita Foundation", joka auttaa lymfangioomapotilaita hankkimaan lääkettä ympäri maailmaa [33] [34] .
Picibanilia käytetään myös adjuvanttina syövän kemoterapiassa. Picibanilin yhdistelmä kemoterapian kanssa pidentää mahasyöpäpotilaiden (leikkauksen jälkeiset tapaukset) ja varhaisen vaiheen keuhkosyöpää sairastavien potilaiden elinikää; vähentää keuhkopussin enfuusiota ja askitesta potilailla, joilla on pohjukaissuolen syöpä ja keuhkosyöpä; sekä niska- ja pääsyöpä, kilpirauhassyöpä, jotka ovat resistenttejä muille lääkkeille. Pisibaniilin hoidon sivuvaikutuksia voivat olla: kuume, kipu, turvotus ja punoitus, leukosytoosi ja trombosytoosi. Tällä rokotteella on monimutkainen kasvainten vastainen vaikutusmekanismi. Ensinnäkin se toimii suoraan ja estää RNA:n synteesiä ja kasvainsolujen proliferatiivista aktiivisuutta. Toiseksi rokote vaikuttaa epäsuorasti kasvaimeen ja laukaisee sytokiinisarjan kehossa. Niiden joukossa on tunnistettu sellaiset sytokiinit kuten interleukiini-8, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä ja granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä, jotka aiheuttavat punaisen luuytimen hematopoieettisten solujen aktivaatiota, mikä johtaa luuytimen määrän lisääntymiseen. leukosyytit ja verihiutaleet. Sama mekanismi on vastuussa pisibaniilin radioaktiivisesta vaikutuksesta ja maksan uudistumisen stimulaatiosta. Ryhmä sytokiinejä (interleukiini-2, interleukiini-12, interleukiini-18, gamma-interferoni) vaikuttaa immuunijärjestelmän soluihin, nopeuttaen dendriittisolujen kypsymistä, lisäämällä luonnollisten tappajien aktiivisuutta, T-auttaja-apuaineiden määrää. 1 ja makrofagit. Jotkut sytokiinit (kasvainnekroositekijä, perforiini ja gamma-interferoni) vaikuttavat suoraan kasvainsoluihin indusoiden apoptoosia tai estämällä niiden aktiivisuutta [35] [36] [37] .