Everolimuusi

Everolimuusi  - on sirolimuusin (rapamysiinin) johdannainen ja sillä on sama vaikutusmekanismi kuin sirolimuusilla, sillä on immunosuppressiivisia ja kasvaimia estäviä vaikutuksia, se on mTOR-estäjä. [2]

Farmakologinen vaikutus

Immunosuppressiivinen aine, proliferatiivisen signaalin estäjä. Sillä on immunosuppressiivinen vaikutus estämällä antigeeniaktivoitua T-solujen proliferaatiota, T-soluinterleukiinien (interleukiini-2, interleukiini-15) aiheuttamaa kloonin laajentumista. Estää solunsisäistä signalointireittiä, joka normaalisti johtaa solujen lisääntymiseen, jonka laukaisee T-solujen kasvutekijöiden sitoutuminen vastaaviin reseptoreihinsa. Signaalin esto johtaa solujen jakautumisen pysähtymiseen solusyklin G1-vaiheessa. Molekyylitasolla se muodostaa kompleksin sytoplasmisen proteiinin FKBP-12 kanssa. Kasvutekijän stimuloima p70 S6-kinaasin fosforylaatio estyy. P70 S6 -kinaasin fosforylaatio on FRAP:n ohjauksessa, eli everolimuusi-FCBP-12-kompleksi sitoutuu FRAP:iin. FRAP on keskeinen säätelyproteiini, joka säätelee solujen aineenvaihduntaa, kasvua ja lisääntymistä; sen toimintojen rikkominen selittää everolimuusin aiheuttaman solusyklin pysähtymisen. Everolimuusilla on erilainen vaikutusmekanismi kuin siklosporiinilla. Everolimuusin ja siklosporiinin yhdistelmä on tehokkaampi kuin kumpikaan yksinään. Everolimuusi estää hematopoieettisten ja ei-hematopoieettisten solujen (sileälihassolujen) lisääntymistä. Endoteelisolujen vaurioitumisen laukaisema verisuonten sileiden lihassolujen lisääntyminen johtaa neointiman muodostumiseen, jolla on keskeinen rooli kroonisen hyljintäreaktion patogeneesissä.

Farmakokinetiikka

Dispergoituvien tablettien biologinen hyötyosuus (verrattuna tavanomaiseen tablettiin) on 0,9. TCmax - 1-2 tuntia TCss - 4. päivänä. Käytettäessä annoksia 0,75 mg ja 1,5 mg 2 kertaa päivässä Cmax - 6,5-15,7 ja 12,3-28,3 ng / ml, vastaavasti; AUC - 44-106 ja 72-160 ng•x h/ml, vastaavasti. Käytettäessä annoksia 0,5 mg ja 1,5 mg 2 kertaa päivässä, veren peruspitoisuus (määritetty aamulla ennen seuraavan annoksen ottamista) on 2,0-6,2 ja 2,5-11,7 ng / ml, vastaavasti. Peruspitoisuus korreloi AUC:n kanssa (korrelaatiokerroin 0,86-0,94). Konsentraatio veressä on verrannollinen otettuun annokseen (annosalueella 0,5-15 mg). Veripitoisuuden ja plasman pitoisuuden suhde on 17-73% (riippuen pitoisuusarvoista alueella - 5-5000 ng / ml). Kun tabletteja otetaan erittäin rasvaisen aterian yhteydessä, Cmax pienenee 60 % ja AUC 16 %. Viestintä proteiinien kanssa - 74%. Jakelutilavuus - 235-449 l; jakautumistilavuus (tasapainotilassa) - 110 l (poikkeama 36 %). Everolimuusi on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin substraatti. Pääasialliset aineenvaihduntareitit ovat monohydroksylaatio ja O-dealkylaatio. Kaksi päämetaboliittia muodostuvat syklisen laktonin hydrolyysissä, eikä niillä ole merkittävää immunosuppressiivista aktiivisuutta. Kokonaispuhdistuma on 8, l / h (poikkeama - 27 %). T1 / 2 - 21-35 tuntia Erittyy suoliston (80%) ja munuaisten (5%) kautta. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (luokka B Child-Pugen asteikolla) AUC kasvaa 2-kertaiseksi. AUC-indeksi korreloi positiivisesti bilirubiinipitoisuuden ja protrombiiniajan pidentymisen kanssa ja negatiivisesti seerumin albumiinin pitoisuuden kanssa. 1–16-vuotiailla lapsilla puhdistuma kasvaa lineaarisesti iän, kehon pinta-alan (0,49–1,92 m2) ja painon (11–77 kg) mukaan. tasapainotilassa puhdistuma on 7,2-12,2 l / h / m²; T1 / 2 - 19-41 tuntia 1-16-vuotiailla lapsilla, jotka saavat everolimuusia dispergoituvien tablettien muodossa annoksella 0,8 mg / m (enintään 1,5 mg) 2 kertaa päivässä syklosporiinin (mikroemulsion) kanssa, AUC - 60 -114 ng·x h/ml, mikä vastaa aikuisten, jotka saavat lääkettä annoksella 0,75 mg 2 kertaa vuorokaudessa. Peruspitoisuus tasapainotilassa on 2,7-6,1 ng / ml. 16–70-vuotiailla potilailla puhdistuma väheni 0,3 % vuodessa. Negroidirotupotilaiden kokonaispuhdistuma on 20 % suurempi. Everolimuusin perushoitoon, akuuttiin hylkimisreaktioon ja trombosytopeniaan liittyy (munuais- ja sydänsiirteen saajilla 6 kuukauden sisällä siirrosta). Everolimuusialtistus pysyy vakaana koko ensimmäisen vuoden elinsiirron jälkeen. Farmakokinetiikka potilailla, joilla on munuais- ja sydämensiirto ja jotka saavat everolimuusia 2 kertaa vuorokaudessa samanaikaisesti siklosporiinin kanssa (mikroemulsion muodossa), on vertailukelpoinen.

Käyttöaiheet

Siirteen hylkimisen ehkäisy aikuisilla munuais- ja sydämensiirron saajilla , joilla on pieni tai kohtalainen immunologinen riski ja jotka saavat perusimmunosuppressiivista hoitoa siklosporiinilla (mikroemulsion muodossa) ja kortikosteroideilla.

Laajalle levinnyt ja/tai metastaattinen munuaissyöpä (jossa antiangiogeeninen hoito on tehotonta). Rintasyöpä, munuaissyöpä, haiman neuroendokriiniset kasvaimet, mukula-skleroosi.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys, lapsuus.

Varovasti

Maksan vajaatoiminta, krooninen munuaisten vajaatoiminta, raskaus. Laktoosia sisältävä DF (valinnainen): perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, laktaasin puutos, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

Annostelu

Sisällä, vain ruoan kanssa tai ilman sitä (minimaalisen vaihtelun vuoksi), välittömästi siirron jälkeen, samanaikaisesti syklosporiinin kanssa (mikroemulsio); Tabletit niellään kokonaisina vesilasillisen kera (tai dispergoituvien tablettien muodossa) 0,5 mg 2 kertaa päivässä. 4-5 päivän kuluttua annostusohjelmaa muutetaan (everolimuusin peruspitoisuuden perusteella).

Maksan vajaatoiminnassa (luokka A tai B Child-Pugen asteikolla) annosta pienennetään 2 kertaa (keskimääräiseen annokseen verrattuna) tapauksissa, joissa on kahden indikaattorin yhdistelmä: bilirubiini yli 34 μmol / l , albumiini alle 35 g/l, protrombiiniaika yli 1,3 INR:n mukaan (lisää yli 4 s). Annos titrataan terapeuttisen seurannan perusteella.

Mustat (rajoitettu tieto) saattavat tarvita suuremman annoksen saavuttaakseen saman vaikutuksen kuin muut potilaat, jotka saavat lääkettä suositelluilla aikuisten annoksilla.

Sivuvaikutus

Toistuvuus: hyvin usein (yli 1/10), usein (yli 1/100 ja alle 1/10), harvoin (yli 1/1000 ja alle 1/100), harvoin (yli 1/10 000 ja vähemmän kuin 1/1000), erittäin harvinainen (alle 1/10000).

Hematopoieettisten elinten puolelta: hyvin usein - leukopenia (annoksesta riippuvainen, useammin annoksella 3 mg / vrk); usein - trombosytopenia (annoksesta riippuvainen, useammin annoksella 3 mg / vrk), anemia (annoksesta riippuvainen, useammin annoksella 3 mg / vrk), koagulopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura / hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ; harvoin - hemolyysi .

Aineenvaihdunnan puolelta: hyvin usein - hyperkolesterolemia, hyperlipidemia; usein - hypertriglyseridemia.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: usein - kohonnut verenpaine, lymfoceli (munuaisensiirron aikana), flebotromboosi.

Hengityselimistöstä: usein - keuhkokuume; harvoin - pneumoniitti.

Ruoansulatuskanavasta: usein - vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu.

Ihon puolelta: usein - angioödeema (ACE-estäjien käytön aikana), akne, kirurgisen haavan komplikaatiot; harvoin - ihottuma.

Tuki- ja liikuntaelimistöstä: harvoin - myalgia.

Virtsaelimistöstä: usein - virtsatietulehdukset; harvoin - munuaisten tubulusnekroosi, pyelonefriitti, hypogonadismi miehillä (testosteronipitoisuuden lasku, LH-pitoisuuden nousu).

Muut: usein - virus-, bakteeri-, sieni-infektiot, sepsis, turvotus, kipu; harvoin - haavatulehdus, hepatiitti, maksan toimintahäiriö, keltaisuus, kohonnut ALAT, AST, GGT.

Ehkä (potilailla, joita on havaittu vähintään 1 vuoden ajan) lymfoomien tai lymfoproliferatiivisten sairauksien esiintyminen (1,4 %:lla potilaista, jotka saivat everolimuusia 1,5 mg tai 3 mg/vrk yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa); ihon pahanlaatuiset kasvaimet (1,3 %:lla potilaista), muun tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet (1,2 %:lla potilaista).

Yliannostus

Hoito: oireenmukainen.

Vuorovaikutus

Se metaboloituu CYP3A4-isoentsyymin mukana, ja se on P-glykoproteiinin kantajaproteiinin substraatti, joten sen käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai indusoijien kanssa ei suositella.

P-glykoproteiinin estäjät voivat vähentää everolimuusin vapautumista suoliston soluista ja lisätä sen seerumipitoisuutta.

Everolimuusi oli CYP3A4:n ja CYP2D6:n kilpaileva estäjä, mikä mahdollisesti lisäsi näiden entsyymien avulla metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun everolimuusia annetaan samanaikaisesti CYP3A4- ja CYP2D6-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi.

Everolimuusin hyötyosuus lisääntyy merkittävästi, kun samanaikaisesti käytetään syklosporiinia (CYP3A4/P-glykoproteiinin estäjä).

Mikroemulsio siklosporiini lisää everolimuusin AUC-arvoa 168 % (46-365 %) ja Cmax-arvoa 82 % (25-158 %) verrattuna pelkkään everolimuusin käyttöön. Kun siklosporiiniannosta muutetaan, everolimuusin annosta on ehkä muutettava.

Everolimuusin vaikutuksen kliininen merkitys siklosporiinin farmakokinetiikkaan on minimaalinen munuais- ja sydämensiirtopotilailla, jotka saavat siklosporiinia mikroemulsion muodossa.

Everolimuusin käyttö toistuvien rifampisiinin (CYP3A4:n indusoija) annosten jälkeen lisää everolimuusin puhdistumaa 3 kertaa, pienentää Cmax-arvoa 58 % ja AUC-arvoa 63 %.

Everolimuusin ja rifampisiinin yhteiskäyttöä ei suositella.

Everolimuusin kerta-annoksella atorvastatiinin (CYP3A4-substraatti) tai pravastatiinin (P-glykoproteiinisubstraatti) kanssa ei ole kliinistä vaikutusta atorvastatiinin, pravastatiinin, everolimuusin farmakokinetiikkaan tai plasman HMG-CoA-reduktaasin kokonaisbioreaktiivisuuteen. Nämä tulokset eivät kuitenkaan ota huomioon muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien vaikutusta. Potilaita, jotka saavat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä, tulee tarkkailla rabdomyolyysin ja muiden haittatapahtumien kehittymisen varalta.

Kohtalaiset CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin estäjät (flukonatsoli, erytromysiini, verapamiili, nikardipiini, diltiatseemi, nelfinaviiri, indinaviiri, amprenaviiri) voivat lisätä everolimuusin pitoisuutta veressä.

CYP3A4-induktorit (mäkikuisma, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, efavirentsi, nevirapiini) voivat lisätä everolimuusin metaboliaa ja alentaa sen pitoisuuksia veressä.

Greippimehu vaikuttaa sytokromi P450:n ja P-glykoproteiinin toimintaan, joten sen samanaikaista käyttöä everolimuusin kanssa tulee välttää.

Everolimuusihoidon aikana rokotus voi olla vähemmän tehokas. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Erityisohjeet. Hoitoa saavat antaa vain lääkärit, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta elinsiirron jälkeen ja jotka pystyvät seuraamaan everolimuusin pitoisuutta koko veressä.

Potilailla, joiden peruspitoisuus on 3 ng / ml tai enemmän, akuutin hyljintäreaktio (munuaiset ja sydämet) on pienempi kuin potilailla, joiden peruspitoisuus on alle 3 ng / ml.

Everolimuusin terapeuttisen pitoisuuden suositeltu yläraja on 8 ng/ml.

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n indusoijia ja estäjiä, vaihdettaessa toiseen LF:ään ja/tai jos siklosporiinin annosta pienennetään merkittävästi, on tarpeen valvoa everolimuusin pitoisuutta veressä.

Everolimuusipitoisuudet ovat jonkin verran pienemmät dispergoituvilla tableteilla kuin perinteisillä tableteilla.

Koska syklosporiini on vuorovaikutuksessa everolimuusin kanssa, jälkimmäisen pitoisuuden lasku on mahdollista, jos siklosporiinin pitoisuus pienenee merkittävästi (peruspitoisuus alle 50 ng / ml).

Everolimuusia ei tule käyttää pitkäaikaisesti täyden siklosporiiniannoksen kanssa. Siklosporiinin annoksen pienentäminen aloitetaan 1 kuukauden kuluttua munuaisensiirrosta, mikä johtaa munuaisten toiminnan paranemiseen.

Suositeltu syklosporiinipitoisuus (2 tuntia annon jälkeen): 0-4 viikkoa - 1000-1400 ng / ml; 5-8 viikkoa - 700-900 ng / ml; 9-12 viikkoa - 550-650 ng / ml; 13-52 viikkoa - 350-450 ng / ml. Tässä tapauksessa syklosporiinin peruspitoisuuden tulee olla (ng / ml): 1. kuukausi - 125-353; 3. kuukausi - 46-216; 6. kuukausi - 22-142; 12. kuukausi - 33-89.

Epäonnistumisen riskin minimoimiseksi on erittäin tärkeää (varhaisella siirroksen jälkeisellä kaudella), että everolimuusin ja siklosporiinin pitoisuudet eivät laske terapeuttisen alueen alapuolelle. Ennen siklosporiiniannoksen pienentämistä on selvennettävä, että everolimuusin tasapainopitoisuus on 3 ng / ml tai enemmän.

Everolimuusin käytöstä on vain vähän tietoa, kun siklosporiinin perustasot ovat alle 50 ng/ml tai ylläpitovaiheen siklosporiinipitoisuudet ovat alle 350 ng/ml.

Jos potilas ei siedä siklosporiiniannoksen pienentämistä, everolimuusin käyttöä on harkittava uudelleen.

Ylläpitovaiheen sydämensiirtopotilailla siklosporiinin annosta tulee pienentää munuaisten toiminnan parantamiseksi.

Jos munuaisten toiminta heikkenee tai jos CC on alle 60 ml/min, hoito-ohjelmaa on korjattava. Siklosporiinin annos määräytyy sen peruspitoisuuden perusteella.

Everolimuusin käytöstä sydämensiirrossa, jonka siklosporiinin peruspitoisuus on alle 175 ng/ml kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, on rajallisesti tietoa. alle 135 ng/ml – kuudennen kuukauden ajan; alle 100 ng / ml - 6 kuukauden kuluttua.

Everolimuusia käytetään samanaikaisesti siklosporiinin kanssa mikroemulsion, basiliksimabin ja kortikosteroidien muodossa.

Samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A4-estäjien (ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri) ja induktorien (rifampisiini, rifabutiini) kanssa ei suositella, elleivät odotetut hyödyt ole mahdollisia riskejä suuremmat.

On välttämätöntä valvoa everolimuusin pitoisuutta veressä käytettäessä CYP3A4:n indusoijien tai estäjien kanssa ja niiden poistamisen jälkeen.

Hoidon aikana potilaiden tilaa tulee seurata ihokasvaimien havaitsemiseksi; altistuminen UV-säteilylle, auringonvaloa tulee minimoida ja asianmukaista aurinkosuojaa tulee käyttää. Ihon kasvainten riski liittyy enemmän immunosuppression kestoon ja voimakkuuteen kuin tietyn lääkkeen käyttöön. Liiallinen immunosuppressio altistaa infektioiden, erityisesti opportunististen, kehittymiselle. On raportoitu kuolemaan johtaneita infektioita ja sepsis.

3 kuukauden kuluessa siirrosta suositellaan CMV-infektion ehkäisyä (potilailla, joilla on lisääntynyt riski saada infektio).

Everolimuusin käyttö yhdessä siklosporiinin kanssa (mikroemulsio) nostaa seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasoja, mikä saattaa vaatia asianmukaista hoitoa. Potilaita tulee seurata hyperlipidemian varalta, hoitaa tarvittaessa lipidejä alentavilla lääkkeillä ja heille on noudatettava asianmukaista ruokavaliota.

Jos hyperlipidemia havaitaan immunosuppressiivisten lääkkeiden määräyksessä, on tarpeen arvioida riski/hyöty-suhde.

Everolimuusihoidon jatkamisen riski/hyötysuhde tulee arvioida potilailla, joilla on vaikea refraktorinen hyperlipidemia. Potilaita, jotka saavat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä ja/tai fibraatteja, tulee tarkkailla edellä mainittujen lääkkeiden aiheuttamien haittavaikutusten varalta.

Hoidon aikana kaikkia potilaita kehotetaan seuraamaan munuaisten toimintaa. CC:n lisääntyessä immunosuppressiivisen hoidon korjaaminen (siklosporiiniannoksen pienentäminen) on ratkaistava.

Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä muita lääkkeitä, joilla on negatiivinen vaikutus munuaisten toimintaan. Everolimuusin käytöstä munuaisensiirron saaville lapsille on vain vähän tietoa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla everolimuusin peruspitoisuutta kokoveressä on seurattava huolellisesti.

Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Linkit

1. ↑ RN Formica Jra, KM Lorberb, AL Friedmanb, MJ Biaa, F Lakkisa, JD Smitha, MI Lorber. Kehittyvät kokemukset everolimuusin käytöstä kliinisissä elinsiirroissa  (englanniksi)  // Elsevier  : Journal. - 2004. - Maaliskuu ( osa 36 , nro 2 ) . - P. S495-S499 . - doi : 10.1016/j.transproceed.2004.01.015 .
2. ↑ Novartis (30.3.2009). Afinitor on hyväksytty Yhdysvalloissa ensimmäisenä hoitona potilaille, joilla on pitkälle edennyt munuaissyöpä sen jälkeen, kun joko sunitinibi tai sorafenibi on epäonnistunut . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 3. huhtikuuta 2009. Haettu 6. huhtikuuta 2009 .