GABA B -reseptori (GABABR) on GABA-reseptoreiden metabotrooppinen transmembraaninen G-proteiiniin kytketty alatyyppi , joka vaikuttaa G-proteiinien kautta solun kaliumionikanaviin . Reseptori löydettiin vuonna 1981 yksityiskohtaisella farmakologisella analyysillä GABA:n vaikutuksista aivoihin. Sitä esiintyy autonomisen hermoston ja keskushermoston kaikissa osastoissa . On olemassa versio, jonka mukaan myrkytyksen syynä on GABA B2 -reseptorin aktivoituminen etanolin vaikutuksesta.
GABAB -reseptori on rakenteellisesti samassa superperheessä kuin metabotrooppiset glutamaattireseptorit . Nämä kaksi alayksikköä, R1 ja R2 , näyttävät muodostavan heterodimeerejä lukittumalla toisiinsa solunsisäisissä C- päässä . Alayksiköiden primäärirakenne on 35 % samanlainen. Jokaisella GABAB - reseptorin alayksiköllä on suuri ekstrasellulaarinen N-pää, jota seuraa seitsemän transmembraanidomeenia peräkkäin ja intrasellulaarinen C-pää, joka vastaa heterodimerisaatiosta. Reseptori tulee täysin toimivaksi vasta heterodimerisaation jälkeen. Lisäksi, jos nämä alayksiköt ilmentyvät erikseen, R1 ei pysty saavuttamaan ulompaa solukalvoa, vaan jää endoplasmiseen retikulumiin, mutta R2 ei pysty sitomaan GABA:ta. Huolimatta yhden R2-alayksikön täysin toimivan C-domeenin löytämisestä, ei ole vielä saatu todisteita sen mahdollisuudesta yhdistää se muiden samankaltaisten GPCR-reseptorien vapaiden alayksiköiden kanssa.
Kaikilla tämän luokan GPCR-reseptorien edustajilla on samanlainen aktivointimekanismi, joka tunnetaan nimellä Venus Flytrap Model . Tämän rakenteen rakennetut toiminnalliset mallit viittaavat siihen, että ligandi saapuu R1-alayksikön sitoutumiskohdan N-pään alueelle kulkemalla kahden suuren, pyörimään kykenevän lavan välissä erityisen "sarana-alueen" ansiosta (katso kuva).
Kun agonisti tulee R1-alayksiköiden liikkuvien osien väliseen rakoon, nämä osat sulkeutuvat ja tukkivat sen. Samanlainen Venus-kärpäsloukkua estävä rakenne on myös R2-alayksikössä, mutta tästä alayksiköstä puuttuvat aminohappotähteet, jotka ovat välttämättömiä agonistin ja/tai antagonistin sitoutumiskohdan muodostamiseksi. On mahdollista, että R2-alayksikkö voi aktivoitua vielä tunnistamattomalla agonistilla (ei tiedetä, onko endogeeninen vai eksogeeninen) - mutta kaikista kokeista huolimatta tällaista aktivoivaa ainetta ( agonistia ) ei ole vielä löydetty.
GABAB -reseptorin aktivoitumisen ansiosta hermoston sisällä säädellään useita monimutkaisia prosesseja: tämä sisältää adenylaattisyklaasin eston; inositoli-1,4,5-trifosfaatin agonististimuloiman synteesin vähentäminen; Jänniteriippuvaisten Ca2 + -kanavien esto ja viimeaikaisten tietojen mukaan K + -kanavien aktivointi. Vaikutuksen siirtäminen GABAB - reseptoreista adenylaattisyklaasille suoritetaan G-proteiinien kompleksin, nimittäin Gai- ja Gao-alayksiköiden, avulla. Agonistista riippuvainen G-proteiinisitoutuminen välittyy vuorovaikutuksen kautta R2-alayksikön yhden (tai useamman) solunsisäisen domeenin kanssa, kuten yleisesti uskotaan, toisen ja kolmannen solunsisäisen silmukan kanssa (mutta kaikki todisteet tämän puolesta ovat toistaiseksi vain epäsuoraa ). Kaliumkanaviin, joiden toimintaa säätelevät GABAB - reseptorit, vaikuttaa tässä tapauksessa G-proteiinien βγ-kompleksin (Gβγ) aktivointi. Tämä sama G-proteiinikompleksi yhdistää toiminnallisesti GABAB- reseptorit N-, P- ja T-tyypin presynaptisten kalsiumkanavien kanssa. Tämä estää välittäjäaineen vapautumisen synaptiseen rakoon . Siten GABAB- reseptori on hermosoluja estävä reseptori.
Immunohistokemiallisia menetelmiä käyttämällä on luotettavasti osoitettu, että sekä R1-alayksikkö että R2-alayksikkö ilmentyvät yhdessä (eli syntetisoituvat yhdessä) lähes kaikilla aivojen alueilla, vaikka toiminnallisten alayksiköiden jakautumisessa havaitaankin joitakin eroja. . Esimerkiksi R1a-tyypin alayksiköt hallitsevat hypotalamuksessa , näkökuoressa, aivorungossa ja pikkuaivokuoren rakeisessa kerroksessa . Samanaikaisesti R1b-tyypin alayksiköitä löytyy aivokuoren pinnallisista kerroksista, selkäytimestä ja pikkuaivokuoren molekyylikerroksessa.
R2-alayksikköä löytyy melkein kaikkialta: hippokampuksesta, aivokuoresta, pikkuaivojen Purkinje-soluista ja selkäytimestä sen tosiasian mukaisesti, että GABA B -reseptoreita edustavat kaikkialla heterodimeerit. Kuitenkin joissakin kokeen näytteissä vain yksi reseptorialayksikkö ilmentyi ilman R2:ta. Reseptorin R1-alayksikkö ei voi muodostaa toiminnallista reseptoria; mutta ehkä muut toistaiseksi tunnistamattomat GABAB - reseptorialayksiköt voivat sitoutua siihen ilman R2:ta ja muodostaa toimivan reseptorirakenteen.
GABAB -reseptorien lokalisointi yksittäisessä neuronissa on pääasiassa ekstrasynaptista (synaptisten rakenteiden ulkopuolella) . Tämä on merkki siitä, että näillä reseptoreilla on estävä rooli vain GABA:n erittäin voimakkaan vapautumisen yhteydessä, kun se diffundoituu synaptisten rakojen ulkopuolelle; tämä on myös hyvin sopusoinnussa GABA B -reseptorien nimeämisen kanssa yhdeksi synaptisen eston pitkäaikaisen hitaan modulaation mekanismeista.
Materiaali ukrainan- ja englanninkielisestä Wikipediasta