NMDA - antagonistien neurotoksisuus ( NMDA-reseptorin antagonistien neurotoksisuus, NAN ) on termi, joka kuvaa dissosiatiivisten anesteettien , erityisesti ei-kilpailevien NMDA-reseptorikanavan salpaajien, aiheuttamaa aivovauriota . Näitä ovat ketamiini , fensyklidiini ja dekstrometorfaani . Silmiinpistävä esimerkki NAN:sta, jossa käytetään liikaa NMDA-antagonisteja, on "Olney's leesions" ( englanniksi Olney's leesions , englanniksi leesion [ ˈliːʒ (ə)n] "vaurio, tappio").
Lääketieteessä NMDA-salpaajat toimivat anestesia-aineina, ja GABA A -reseptoriagonistit estävät tehokkaasti niiden neurotoksisuuden erilaisia ilmenemismuotoja. Näihin suoja-aineisiin kuuluvat myös antikolinergiset aineet .
Vuonna 1989 John Olney et al suorittivat kokeen, jossa rotille annettiin suuria annoksia kokeellista dissosiatiivista MK-801:tä. Lisätutkimuksessa jyrsijöiden aivoissa havaittiin pieniä onteloita, vakuoleja, pääasiassa singulaarisessa takaosassa ja takasplenaalisessa aivokuoressa . Microglia- ja Hsp70-proteiini kerääntyi vakuolisaatiovyöhykkeille ja muodostui peruuttamattomia vaurioita.
Roland Auer suoritti samanlaisia tutkimuksia tutkiakseen leesioiden riippuvuutta eläinten iästä ja sukupuolesta ja osoitti, että iän myötä rottien kuolleisuus NMDA-reseptorin salpaamiseen kasvaa ja hermosolujen kuolema on selvempää kaiken ikäisillä naarasrotilla. [1] .
Dityppioksidi, jota käytetään laajalti ihmisillä, erityisesti hammaslääketieteessä, aiheuttaa myös vakuolisaatiota rotan aivoissa. Toisaalta ei havaittu vakuoleja rotilla, joille annettiin oraalista NMDA-antagonistia dekstrometorfaania.
Tällä hetkellä ei ole tietoa, joka yksiselitteisesti todistaa tai kumoaa Olneyn leesioiden muodostumisen ihmisissä. Vakuolien muodostumista ihmisen aivokudoksissa dissosiatiivisten aineiden vaikutuksesta ei ole tutkittu. Kriitikoiden mukaan eläintutkimukset eivät aina tuota tuloksia, jotka soveltuvat ihmisiin. John Olney itse totesi tammikuussa 2002, että:
Tärkeintä on, että ketamiinia ja monia muita NMDA-antagonisteja on testattu ihmisillä, ja näin tehdessään ne ovat aiheuttaneet akuutin häiriöitä hermoverkostoissa, mikä on johtanut psykoottisiin ilmenemismuotoihin. Samat lääkkeet aiheuttavat samanlaisia vaurioita rotilla, ja kun analysoimme eläinten aivoja, löydämme todisteita hermosolujen fyysisistä vaurioista. Koska kukaan ei ole vielä analysoinut ihmisen aivokudosta suoraan näiden lääkkeiden ottamisen jälkeen, emme tiedä, tapahtuuko niissä fyysisiä hermosolujen vaurioita [2] .
Vuonna 2013 julkaistiin artikkeli, jossa MRI -kuvia käytettiin ensimmäisen kerran kuvaamaan ketamiinia käyttävien ihmisten aivovaurioita [3] . Otokseen kuului 21 henkilöä, joilla oli 0,5–12 vuoden kokemus ketamiinin käytöstä 0,2–3 gramman päivittäisinä annoksina. Useilla aivoalueilla havaittiin lukuisia vaurioita, jotka ilmenivät 2–4 vuoden dissosiatiivisen käytön jälkeen, sekä aivokuoren atrofiaa otsa-, parietaali- ja takaraivoalueilla. On olemassa viitteitä siitä, että ketamiinille altistumisen seurauksena monet aivojen rakenteet voivat saada kroonisia vaurioita, jotka poikkeavat muista keskushermostoon vaikuttavista psykoaktiivisista aineista (esimerkiksi kokaiini , heroiini , metamfetamiini ) [3] .
Dekstrometorfaanin tutkija William White päätteli, että Olneyn leesiot muodostuvat myös ihmisiin, mutta perui tämän mielipiteen vuonna 2004.
Vuonna 2003 tutkija Cliff Anderson julkaisi kriittisen artikkelin, jonka tarkoituksena oli osoittaa, että Olneyn ja Farberin kokeet eivät täysin tukeneet odotuksia vaurion muodostumisesta ihmisen aivoissa. Anderson lainasi julkaisemattomien apinatutkimusten tuloksia Carl Jansenin kirjasta Ketamine: Dreams and Realities:
Roland Auer injektoi MK801:tä apinoihin, mutta tämä ei johtanut vakuolien muodostumiseen ...
Aloitetaan siitä, että rottien aineenvaihdunta on lähes kaksi kertaa nopeampi kuin ihmisen. Tämän nopean perusaineenvaihdunnan vuoksi ketamiini aiheuttaa liiallista kiihottumista annoksilla, jotka eivät riitä aktivoimaan aivotoimintaa vaimentavia järjestelmiä.
Frank Sharp työskentelee myös tällä alalla. Keskustelin Sharpin kanssa tilanteesta vuodesta 1998 lähtien. Hänen mielestään palautuvat toksiset muutokset rotilla alkoivat annoksella 40 mg/kg, ja 100 mg/kg:n tasolla ne saavuttivat tasanteen - tilan, jolloin havaittiin merkityksetöntä solukuolemaa, mutta prosessia ei tapahtunut. Yritykset saada aikaan toksisia muutoksia apinoissa ovat epäonnistuneet annoksilla 10 mg/kg (IM). Näiden apinoilla tehtyjen testien tulokset ovat jääneet julkaisematta.
Päätin neuvotella Olneyn kollegan Nuri Farberin kanssa. Hänen tiiminsä osoitti, että NP-reseptorien salpaaminen rotilla kestää vähintään kaksi tuntia palautuvien muutosten saavuttamiseksi, ja solukuolema tapahtuu, kun esto kestää yli 24 tuntia. <...> Hän uskoi, että apinoiden kanssa työskentelyssä käytetyt menetelmät olivat epätyydyttäviä, koska ehkä liian nuoria eläimiä vietiin tutkimukseen. Toksisia muutoksia havaitaan vain aikuisilla rotilla. Hän ei ollut valmis hyväksymään sitä, että apinat pysyivät vahingoittumattomina, kunnes tutkimuksia tehtiin vanhemmilla yksilöillä ja kunnes lääkeyhtiöt julkaisivat apinoilla tehdyt tutkimuksensa tukeakseen väitteitään, että salpaajat olivat vaarattomia.
Näin ollen tähän mennessä (tammikuu 2000) tieteellisissä julkaisuissa ei ole näyttöä siitä, että ketamiini aiheuttaisi toksisen muutoksen solujen lukumäärässä apinoissa. Tiedossamme olevan Frank Sharpin saamat julkaisemattomat tiedot osoittavat, että vaurioita ei havaita annoksilla 10 mg/kg asti [4] .
W. White päätteli, että joidenkin ihmisten ja rottien välisten perustavanlaatuisten biologisten erojen ja myös Olneyn vaurioita koskevien tutkimusten pienen määrän vuoksi on tällä hetkellä mahdotonta väittää näiden sairauksien olemassaoloa tai puuttumista ihmisissä.