Netriinit ovat proteiineja, jotka osallistuvat aksonien ohjaukseen . Nimi on otettu sanskritin sanasta "netr" - "joka ohjaa". Netriinigeenien säilyvyys on korkea eläinten keskuudessa – sukkulamadot ja hedelmäkärpäset sammakoihin ja hiiriin. Rakenteellisesti netriinit muistuttavat laminiineja . Sen lisäksi, että ne säätelevät neuromigraatiota kasvavissa aivoissa , netriineillä on myös rooli aivojen ulkopuolella säätelemällä solujen adheesiota, liikkuvuutta, lisääntymistä, erilaistumista ja eloonjäämistä. [2]
Aksonien kasvun suunta riippuu netriinien pitoisuudesta. Vaikka aksonien hallinnan mekanismia ei täysin ymmärretä, tiedetään, että solun pinnalla olevat UNC-40/DCC-reseptorit välittävät signaalin kasvaa tiettyyn suuntaan, ja signaali, joka osoittaa kasvun estymistä tähän suuntaan, välittyy. UNC5-reseptorien toimesta. Netriinit toimivat myös kasvutekijöinä stimuloiden kohdesolujen kasvua. Hiiret, joista puuttuu netriinejä, eivät voi muodostaa aivotursoa tai corpus callosumia .
Ehdotettu malli netriinien aktiivisuudelle kehittyvässä ihmisalkiossa on, että netriinejä tuottaa hermoputken vatsalevy ja ne ottavat ne proteiinit, jotka sijaitsevat kehittyvän organismin hermosoluihin kuuluvissa aksonin kasvukartioissa . Näiden hermosolujen rungot pysyvät paikoillaan, kun niiden aksonit kasvavat netriinien osoittamaan suuntaan ja lopulta yhdistyvät alkioaivojen muihin hermosoluihin ja synapsoituvat niiden kanssa . Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että uudet aksonit seuraavat usein jo asetettuja polkuja (vanhojen aksonien takana) sen sijaan, että netriinit ohjaisivat niitä.
Kaikki netriinit koostuvat noin 600 aminohaposta ja niiden massa on noin 70 000 amy . syödä.
Caenorhabditis elegans -sukkulamadon , nimeltään UNC 6, netriinit kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1990. Ensimmäiset selkärankaisten homologiset proteiinit löydettiin vuonna 1994. Ne ohjasivat jyrsijän selkäytimen aksoneja. Vuonna 2009 kuvattiin 5 muuta netriiniä.
Netriinit ovat pääasiassa erittyviä proteiineja, jotka toimivat kaksitoimisina signaaleina: houkuttelevat puoleensa joitain hermosoluja ja hylkivät muita hermokudoksen kehittymisen aikana. Niitä on runsaasti kehon keskiviivalla kaikissa eläimissä, joilla on kahdenvälinen symmetria, ja ne voivat toimia signaaleina, jotka lähetetään suurille ja pienille etäisyyksille hermokudoksen muodostumisen aikana. Riippuen siitä, haluavatko ne houkutella vai karkottaa aksoneja, netriinit ovat vuorovaikutuksessa DCC- tai UNC5-reseptorien kanssa. Netriinien toissijainen rakenne on erittäin vakaa. Useat netriinin alueet N-terminaalisessa osassa ovat homologisia laminin kanssa. C-pään viereisellä alueella havaitaan erilaisten netriinien monipuolisin rakenne. C-pää sisältää erilaisia aminohappoja, jotka mahdollistavat netriinin vuorovaikutuksen erilaisten proteiinien kanssa solunulkoisessa matriisissa tai solun pinnalla. Terminaalialueiden rakenteelliset ja toiminnalliset erot ovat mahdollistaneet erityyppisten netriinien, kuten netrin-1, netrin-3 ja netrin-G, tunnistamisen.
Netrin-1:tä löytyy vatsalevyn neuroepiteelisoluista ja selkäytimen ventraalisen alueen soluista sekä muilta kehon alueilta, mukaan lukien somaattinen mesoderma, haima ja sydänlihas. Sen päätehtävät ovat aksonien ohjaus, hermosolujen liikkuminen ja haarautuvien rakenteiden morfogeneesi. Hiirillä, joilla oli mutaatioita netrin-1-geenissä, oli puutos etuaivosoluista ja selkäytimen hermosolujen komissuraalisista aksoneista. Netrin-3 eroaa muista netriineistä. Sitä on paljon ääreishermostossa sensorisissa, motorisissa ja interkalaarisissa hermosoluissa ja vähän keskushermostossa. Netrin-3:n tutkimukset ovat osoittaneet heikentyneen vuorovaikutuksen DCC-reseptorien kanssa verrattuna netrin-1:een, mikä viittaa siihen, että se toimii muiden reseptorien kautta. Netrin-G:tä erittyy, mutta se pysyy sitoutuneena solunulkoiseen pintaan glykosyylifosfatidyyli -inositolin (GPI-ankkuri) kautta. Netrin-G hallitsee keskushermostoa sellaisilla alueilla kuin hajulampun talamuksessa ja mitraalisoluissa. Se ei ole vuorovaikutuksessa DCC:n ja UNC-5:n kanssa, vaan NGL-1-ligandin kanssa. Kaksi netrin-G-lajia, netrin-G1 ja netrin-G2, tavataan vain selkärankaisilla. Uskotaan, että niiden ulkonäkö helpotti selkärankaisten monimutkaisten aivojen rakentamista.
Aksonien päässä sijaitsevat kasvukartiot ovat vastuussa aksonien pidentymisestä hermosolujen kehityksen aikana alkion synnyn aikana. Venymä tapahtuu vasteena troofisille ja muille ympäristötekijöille. Netriinit ovat yksi tällainen tekijä. Monilla organismeilla (mukaan lukien hiiret, rotat, kanat, sukkulamato Caenorhabditis elegans ja Drosophila melanogaster) tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että netriinit ovat bifunktionaalisia: ne voivat toimia sekä houkuttimena että karkotteena aksonien kasvussa ja myös lähisoluina. sekä kaukaisille.
Poikasten ja jyrsijöiden keskushermostoa koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että netrin-1 on erittäin tärkeä osa aksonin kasvun hallintajärjestelmää. Mikä tärkeintä, on havaittu alkioaivojen erikoistuneiden solujen netrin-1:n erittymistä. Vatsan keskilinjassa netrin-1 on voimakkain, ja sen pitoisuus pienenee, kun se liikkuu selän suuntaan. Lisätutkimukset netriinipuutteellisilla hiirillä osoittivat, että kun netriini sitoutuu DCC-reseptoriin aksonin kasvukartiossa, aksonien rekrytointivaste stimuloituu. Tämän vahvistaa myös selkäytimen ventraalisen koheesion kehittymisen puuttuminen havaituissa hiirissä. Samanlaisia tuloksia havaittiin kokeissa Caenorhabditis elegans -sukkulamadossa löydetyn netrin-1-homologin kanssa. Sama proteiinikonsentraatiogradientti havaitaan kehittyvän madon epidermaalisissa soluissa. Todisteet viittaavat siihen, että tämä gradientti on tärkeä UNC-6:n pitkän kantaman toiminnalle ohjattaessa aksonien alkuliikettä kohti vatsan keskiviivaa ja että UNC-40 välittää houkuttelevaa vastetta. Kun aksonit saavuttavat keskiviivan, UNC-6:n pitoisuus laskee dramaattisesti, mikä osoittaa, että yleisen dorsaali-vatsan suunnan kasvun jälkeen UNC-6 osallistuu edelleen aksonien ohjaamiseen erikoistuneempiin kohtiin. Viime aikoina tiedemiehet ovat kuvanneet monia solumekanismeja, joilla DCC:hen liittyvä netrin-1 värvää aksoneja vähintään kolmen signalointireitin kautta. Kaikkien kolmen reitin alkuvaiheessa netrin-1 indusoi DCC:n homodimerisaatiota, mikä laukaisee signalointikaskadin, joka johtaa kemoattraktioon.
Selkärankaisten DCC- ja UNC-40 Caenorhabditis elegans -tutkimukset ovat osoittaneet, että aksonirepulsio liittyy aina UNC5-reseptoreihin. Samassa edellä käsitellyssä ventraalisessa keskiviivagradientissa netrin-1 toimii kemo-karkottavana aineena motorisille neuronien aksoneille ohjaten niiden kasvua dorsaalisesti (pois vatsan keskiviivasta). Caenorhabditis elegansissa on havaittu suuri määrä vikoja UNC-40-mutanttien kanssa; virheet aksoniliikkeessä olivat kuitenkin selvempiä sukkulamadoissa, joissa oli mutaatioita UNC-5-geeneissä, mikä osoittaa UNC-6-netrin-1-homologin yhdistymisen UNC-5-reseptoreihin, jotka yksinään voivat hylkiä aksoneja. Repulsio lyhyen kantaman kemoheijastavissa järjestelmissä sekä selkärankaisilla että selkärangattomilla tapahtuu UNC-5-reseptorien kautta, kun taas pitkän kantaman järjestelmät vaativat sekä DCC:n (UNC-40 Caenorhabditis elegansissa) että UNC-40:n.