Crigler-Najjarin oireyhtymä

Crigler-Najjarin oireyhtymä  on synnynnäinen perinnöllinen pahanlaatuinen konjugoitumaton hyperbilirubinemia, jolle on ominaista keltaisuus ja vakava hermoston vaurio. Perinnön tyyppi on autosomaalinen resessiivinen . Sitä esiintyy yhtä usein pojilla ja tytöillä.

Hyperbilirubinemia on seuraus bilirubiinin heikentyneestä konjugoinnista glukuronihapon kanssa maksassa , mikä johtuu glukuronyylitransferaasientsyymin puuttumisesta tai merkittävästä puutteesta .

Syndroomaa on kaksi muunnelmaa:

• Tyyppi 1: glukuronyylitransferaasiaktiivisuuden täydellinen puuttuminen. Se johtuu mutaatioista UGT1A1-geeniä koodaavassa sekvenssissä, mikä johtaa huonomman uridiinidifosfaattiglukuronidaasientsyymin muodostumiseen, joka tuhoutuu. Tässä yhteydessä bilirubiinin glukonisaatioreaktiota ei tapahdu ja epäsuora bilirubiini kerääntyy kehoon, mukaan lukien harmaan aineen ytimet, aiheuttaen taudin vakavan kliinisen.
• Tyyppi 2: Arias-oireyhtymä - entsyymiaktiivisuus alle 20 % normaalista. Taudin aiheuttavat myös mutaatiot UGT1A1-geeniä koodaavassa sekvenssissä. Potilaat ovat usein yhdistelmäheterotsygootteja, joilla on insertio promoottorissa toisessa kromosomissa ja missense-mutaatio eksonissa toisessa. Lisäksi kuvataan potilaita, joilla on insertioita UGT1A1-geenin promoottorialueelle homotsygoottisessa tilassa yhdessä eksonin rakenteellisen mutaation kanssa.

Epidemiologia

Crigler-Najjarin tyypin I oireyhtymä havaitaan eri etnisten ryhmien ihmisillä, useammin Aasian alueen väestössä. Taudin esiintyvyys: 1 tapaus 1 miljoonaa vastasyntynyttä kohti.

Samalla taajuudella Crigler-Najjarin oireyhtymää esiintyy sekä pojilla että tytöillä.

Morfologia

Yleensä morfologisia muutoksia ei havaita, joskus esiintyy pientä rasvaista hepatoosia ja lievää periportaalista fibroosia.

Klinikka

Tyyppi I: ominaista pahanlaatuinen etenevä kulku. Ilmeneminen tapahtuu ensimmäisinä elämäntunneina. Kliiniset oireet: kovakalvon ja ihon keltaisuus, kouristukset, opistotonus , nystagmus , atetoosi , henkinen jälkeenjääneisyys (bilirubiinienkefalopatia), hidas toiminta takalohkoissa ja kohtauksellinen aktiivisuus kirjataan EEG:hen. Biokemialliset indikaattorit: bilirubiinitaso veressä on yli 200 µmol/l. Sappi ei sisällä konjugoitua bilirubiinia. Terapeuttisten toimenpiteiden puuttuessa potilaat kuolevat ensimmäisen elinvuoden aikana tuman keltatautiin .

Bilirubiinienkefalopatian ensimmäinen vaihe.

Enkefalopatian ensimmäisessä vaiheessa havaitaan ehdottoman refleksitoiminnan estymistä (apatia, letargia, uneliaisuus), lapsi alkaa imeä huonosti, makaa rennossa asennossa, reagoi jyrkästi heikkoihin ärsykkeisiin, hengitys muuttuu harvinaiseksi pitkien pysähtymisjaksojen aikana. Voidaan huomata: yksitoikkoinen itku, regurgitaatio, oksentelu, "vaeltavat silmät". On syanoosia.

Bilirubiinienkefalopatian toinen vaihe.

Toinen vaihe kestää useista päivistä useisiin viikkoihin. Tässä vaiheessa kehittyy kliininen kuva aivojen ytimien vaurioista. On spastisuutta, niskajäykkyyttä, kehon pakkoasentoa, jossa on opisthotonus. Vartalon pakotettu asento "jäykät" raajat ja nyrkkiin puristetut kädet on ominaista. Lapsi huutaa lävistävästi, hänellä on suuren fontanelin pullistuma, kasvojen lihasten nykiminen, käsien laajamittainen vapina, näkyvän äänireaktion katoaminen, imemisrefleksi. Nystagmus, apnea, bradykardia, letargia, kouristukset havaitaan.

Bilirubiinienkefalopatian kolmas vaihe.

Kolmas vaihe on väärän hyvinvoinnin kausi. Spastisuuden ilmiöt katoavat kokonaan tai osittain.

Bilirubiinienkefalopatian neljäs vaihe.

Neljännessä vaiheessa (3-5 elinkuukauden kohdalla) muodostuu pysyviä neurologisia häiriöitä: halvaus, pareesi , nystagmus, atetoosi. Fyysisessä ja henkisessä kehityksessä on suuri viive: lapsi ei pidä päätään, ei reagoi äidin ääneen ja muihin ääniärsykkeisiin; ei seuraa lelua.

Tyypin I oireyhtymää sairastavien potilaiden kuolema johtuu bilirubiinienkefalopatian kehittymisestä ja tapahtuu kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. Harvinaisissa tapauksissa tyypin I Crigler-Najjarin oireyhtymää sairastavat potilaat selviävät murrosikään asti.

Tyyppi II: Kliinisen vakavuuden keskitaso tyypin I Crigler-Najjarin oireyhtymän ja Gilbertin oireyhtymän välillä . Ilmeneminen tapahtuu jonkin verran myöhemmin kuin tyypissä I, useista kuukausista ensimmäisiin vuosiin. Joillakin potilailla keltaisuus saattaa ilmaantua vasta murrosiässä, ja neurologiset komplikaatiot ovat harvinaisia; joissakin tapauksissa kliinisiä oireita ei ole. Kliiniset oireet ovat samanlaisia ​​kuin tyypin 1, mutta vähemmän vakavia. Harvoin bilirubiinienkefalopatiaa voi esiintyä toistuvien infektioiden aikana tai stressiolosuhteissa potilailla, joilla on tyypin II Crigler-Najjarin oireyhtymä. Biokemialliset indikaattorit: bilirubiinipitoisuus veressä on alle 200 µmol/l. Sappi on pigmentoitunutta ja sisältää bilirubiinigluguronidia. Fenobarbitaalitesti on positiivinen.

Hoito

1. Mikrosomaalisten entsyymien indusoijat: fenobarbitaali enintään 5 mg/kg päivässä ja 12 vuoden jälkeen ja glutetimidi. (koskee toista tyyppiä). Sytokromien käyttö vaikuttaa lupaavalta

2. hemosorptio

3. valohoito - kudoksiin kiinnittyneen bilirubiinin tuhoaminen vapauttaen siten reseptoreita, perifeerisiä reseptoreita, jotka voivat sitoa uusia bilirubiinin osia ja estää sen tunkeutumisen veri-aivoesteen läpi. Maksimivaikutus havaitaan 450 nm:n aallonpituudella. Siniset hehkulamput ovat tehokkaampia, mutta ne vaikeuttavat vauvan ihon näkemistä. Valolähde sijoitetaan 40-45 cm:n etäisyydelle kehon yläpuolelle (toimenpiteet suoritetaan vain inkubaattorissa lämpötilan hallinnassa). Lapsen silmät on suojattava. Riboflaviini tehostaa bilirubiinin fotohajoamista, joka on kromofori myös solunsisäisenä pitoisuutena. Valohoito on paljon tehokkaampaa samanaikaisissa happibaroterapian istunnoissa, koska happi tehostaa bilirubiinin hajoamista. Säännölliset valohoitojaksot (jopa 16 tuntia päivässä) voivat pidentää potilaiden elämää; menetelmä on tehokas 50 %:ssa tapauksista, se voidaan suorittaa avohoidossa. Kuitenkin, vaikka valohoidon teho olisi hyvä, kernicterus voi kehittyä kahden ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana . Siksi valohoitoa tulee harkita maksansiirtoon valmistautumiseen (tyyppi 1)

4. plasmafereesi

5. maksansiirto - parantaa pohjimmiltaan sairauden ennustetta, koska edistää bilirubiinin aineenvaihdunnan normalisoitumista.

6. verenvuoto

7. vaihtaa verensiirtoja, albumiinia.

8. konjugoidun bilirubiinin erittyminen (lisääntynyt diureesi, aktiivihiili bilirubiinin adsorbenttina suolistossa)

9. riittävän vesikuormituksen käyttö (paksu sapen oireyhtymän ehkäisy)

10. halu välttää provosoivia tekijöitä (infektio, ylikuormitus), lääkkeet - glukoronaation kilpailijat tai syrjäyttää bilirubiini sen yhteydestä albumiiniin (oraaliset ehkäisyvalmisteet, sulfonamidit, hepariini, salisylaatit). On vältettävä tiloja, joihin liittyy veri-aivoesteen lisääntynyt läpäisevyys (asidoosi).

Verenlasku, verensiirto, plasmafereesi, joita käytetään alentamaan veren bilirubiinitasoa, ovat vähemmän tehokkaita. Keltaisuus jatkuu vaihtelevassa määrin läpi elämän.

Diagnostiikka

1. DNA-diagnostiikka: perustuu mutaatioiden etsimiseen UGTIAI-geenin kaikista eksoneista, promoottorialueen analysointiin sekä epäsuoraan DNA-diagnostiikkaan käyttämällä kolmea polymorfista DNA-markkeria, jotka sijaitsevat geenin lokalisaatioalueella.

2. Fenobarbitaalitesti - bilirubiinifraktioiden määritys korkean erotuskyvyn nestekromatografialla.