| Fibroblastien kasvutekijä | |
|---|---|
| Fgf10-fgfr2b-kompleksin kiderakenteen analyysin tulos | |
| Tunnisteet | |
| Symboli | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| Pfam- klaani | CL0066 |
| Interpro | IPR002348 |
| PROSITE | PDOC00220 |
| SCOP | 1bas |
| SUPERPERHE | 1bas |
| Saatavilla olevat proteiinirakenteet | |
| Pfam | rakenteet |
| ATE | RCSB ATE ; PDBe ; ATEj |
| ATE-summa | 3D malli |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Fibroblastikasvutekijät tai FGF :t kuuluvat kasvutekijöiden perheeseen, jotka osallistuvat angiogeneesiin , haavan paranemiseen ja alkionkehitykseen . Fibroblastien kasvutekijät ovat hepariinia sitovia proteiineja. Vuorovaikutuksia solun pinnan proteoglykaanien kanssa on osoitettu välttämättömäksi fibroblastien kasvutekijöiden signaalin välittämiseksi . Fibroblastikasvutekijöillä on keskeinen rooli useiden solujen ja kudosten proliferaatiossa ja erilaistumisessa.
Ihmisistä on löydetty 22 FGF-perheen jäsentä, jotka kaikki ovat rakenteeltaan samanlaisia signaalimolekyylejä [1] [2] [3] :
Tämä ryhmä tunnetaan myös nimellä "iFGF" [5]
Nisäkkään fibroblastikasvutekijäreseptoriperheessä on neljä jäsentä: FGFR1, FGFR2, FGFR3 ja FGFR4. FGFR:t koostuvat kolmen tyyppisestä ekstrasellulaarisesta immunoglobuliinidomeenista (D1-D3), yksijuosteisesta transmembraanidomeenista ja solunsisäisestä tyrosiinikinaasidomeenista . FGF:t ovat vuorovaikutuksessa D2- ja D3-domeenien kanssa; vuorovaikutukset D3:n kanssa ovat ensisijaisesti vastuussa ligandien spesifisestä sitoutumisesta. Heparaanisulfaatin kommunikaatio tapahtuu D3-alueen kautta. Lyhyellä jaksolla happamia aminohappoja, jotka sijaitsevat D1- ja D2-domeenien välissä, on autoinhibitoivia toimintoja. Tämä "happolaatikko"-motiivi on vuorovaikutuksessa heparaanisulfaatin kanssa sitoutumiskohdassa reseptorin aktivoitumisen estämiseksi fibroblastien kasvutekijöiden puuttuessa.
Vaihtoehtoinen mRNA-silmukointi johtaa kasvutekijäreseptorien FGFRs 1, 2 ja 3 "b"- ja "c"-muunnelmiin. Tämän mekanismin avulla voidaan ekspressoida seitsemää erilaista kasvutekijäreseptorin alatyyppiä solun pinnalla. Jokainen kasvutekijäreseptori, FGFR, sitoo tyypillisesti useita erilaisia FGF:itä. Vastaavasti suurin määrä FGF:itä voi sitoutua useisiin eri FGFR-alatyyppeihin. FGF1:tä pidetään joskus "universaalina ligandina", koska se pystyy aktivoimaan kaikki seitsemän erilaista FGFR:n alatyyppiä. Sitä vastoin FGF7 (keratinocyte growth factor, KGF) sitoutuu vain FGFR2b:hen (KGFR).
Solun pinnan signalointikompleksin uskotaan olevan ternäärinen kompleksi, joka muodostuu kahden identtisen FGF-ligandin, kahden FGFR-alayksikön ja yhden tai kahden heparaanisulfaattiketjun välillä.
Fibroblastikasvutekijäreseptorin tyypin 1 ( monoklonaalinen vasta-aine OM-RCA-01 ) tai fibroblastikasvutekijäreseptorin tyypin 2 ( RPT835 ) estäminen johtaa syöpäsolujen lisääntymisen suppressioon.
Armelin löysi fibroblastikasvutekijän aivolisäkkeen uutteesta vuonna 1973 [10] , ja sitten Gospodarowicz ym. löysi sen myös lehmän aivoista. Suoritettiin biomäärityksiä, joiden aikana fibroblastit alkoivat kasvaa nopeasti (ensimmäinen raportti julkaistiin vuonna 1974) [11] .
Uute fraktioitiin edelleen käyttämällä hapanta ja emäksistä pH:ta ja kaksi hieman erilaista muotoa eristettiin ja nimettiin "happamaksi fibroblastikasvutekijäksi" (FGF1) ja "emäksiseksi fibroblastikasvutekijäksi" (FGF2). Näillä proteiineilla oli suuri samankaltaisuus aminohappokoostumuksessa, mutta ne olivat erilaisia mitogeenejä. Ihmisillä FGF2 esiintyy neljänä isoformina, yksi pienimolekyylipainoinen (LMW) ja kolme korkea molekyylipaino (HMW) [12] . LMF on ensisijaisesti sytoplasminen ja toimii autokriinisesti, kun taas HMF FGF2 on tuma ja vaikuttaa intrakriinisen mekanismin kautta.
Pian sen jälkeen, kun FGF1 ja FGF2 eristettiin, eristettiin vielä pari hepariinia sitovaa kasvutekijää, nimeltään HBGF-1 ja HBGF-2; Niiden ohella löydettiin kolmas ryhmä kasvutekijöitä, jotka aiheuttavat solujen lisääntymistä verisuonen endoteelisoluja sisältävässä biomäärityksessä. Näitä kasvutekijöitä kutsutaan nimellä ECGF1 ja ECGF2. Näiden proteiinien havaittiin olevan identtisiä Gospodarowiczin kuvaamien happamien ja emäksisten fibroblastien kasvutekijöiden kanssa.
Fibroblastikasvutekijät ovat monitoimisia proteiineja, joilla on laaja valikoima vaikutuksia; useimmiten ne ovat mitogeenejä, mutta niillä on myös sääteleviä, rakenteellisia ja endokriinisiä vaikutuksia. Niiden toinen nimi - "pluripotentit" kasvutekijät, liittyy niiden heterogeenisiin vaikutuksiin monenlaisiin solutyyppeihin [13] [14] . Mitä tulee FGF:ään, neljä reseptorialatyyppiä voidaan aktivoida yli kahdellakymmenellä eri ligandilla .
FGF:ien kehitystoimintoihin kuuluvat mesodermaalinen induktio, oikea kefalisaatio alkion synnyn aikana [6] , raajojen kehitys, hermoston muodostuminen [15] ja hermoston kehitys sekä kypsissä kudoksissa/järjestelmissä kudosten regeneraatio, keratinosyyttien kasvu ja haavan paraneminen.
Fibroblastikasvutekijät ovat erityisen tärkeitä sekä selkärankaisten että selkärangattomien normaalille ontogenialle , ja mikä tahansa poikkeama normista niiden toiminnassa johtaa useisiin kehitysvirheisiin. [16] [17] [18] [19]
Yksi FGF1:n ja FGF2:n tärkeistä tehtävistä on stimuloida endoteelisolujen kasvua ja järjestää ne putkimaiseksi rakenteeksi. Siten ne nopeuttavat angiogeneesiä , uusien verisuonten kasvua olemassa olevista verisuonista. FGF1 ja FGF2 ovat voimakkaampia angiogeenisiä tekijöitä kuin verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) tai verihiutaleiden kasvutekijä (PDGF) [20] . Verisuonten kasvun stimuloimisen lisäksi FGF:t ovat tärkeitä toimijoita haavan paranemisprosessissa. FGF1 ja FGF2 stimuloivat angiogeneesiä ja fibroblastien kasvua, jotka aiheuttavat haavaontelon parantumisen alkaessa täyttävän granulaatiokudoksen kasvua. FGF7 ja FGF10 (tunnetaan myös nimellä keratinosyyttien kasvutekijät KGF ja KGF2, vastaavasti) tehostavat vaurioituneen ihon ja limakalvojen korjausta stimuloimalla epiteelisolujen proliferaatiota, liikettä ja erilaistumista.
Keskushermoston kehityksen aikana FGF:illä on tärkeä rooli neurogeneesissä , aksonien kasvussa ja erilaistumisessa. FGF:t ovat tärkeitä myös kypsien aivojen suojaamisessa . Näin ollen FGF:t ovat kriittinen tekijä hermosolujen selviytymisessä sekä alkionkehityksen että aikuisiän aikana [21] . Esimerkiksi aikuisten nisäkkäiden neurogeneesi hippokampuksessa on suurelta osin riippuvainen FGF-2:sta. Lisäksi FGF-1 ja FGF-2 näyttävät osallistuvan synaptisen plastisuuden sekä oppimisesta ja muistista vastaavien prosessien säätelyyn ainakin hippokampuksessa [22] .
Useimmat FGF:t ovat erittyviä proteiineja, jotka sitovat hepariinisulfaattia ja voivat siksi kiinnittyä solunulkoiseen matriisiin, joka sisältää hepariinisulfaattiproteoglykaania. Tämän ansiosta ne voivat toimia paikallisesti parakriinisina tekijöinä. Kuitenkin FGF19-alaperheen (johon kuuluvat FGF19, FGF21 ja FGF23) proteiinit, jotka sitoutuvat heikommin hepariinisulfaattiin, voivat osallistua endokriiniseen signalointiin vaikuttamalla etäisiin kudoksiin, kuten suolistossa, maksassa, munuaisissa, rasvakudoksessa ja luussa. Esimerkiksi suolistosolut tuottavat FGF19:ää, mutta se vaikuttaa FGFR4:ää ilmentäviin maksasoluihin vähentääkseen sappihapposynteesiin osallistuvien avaingeenien aktiivisuutta; FGF23:a tuottaa luu, mutta se vaikuttaa FGFR1:tä ilmentäviin munuaissoluihin sääteleen D-vitamiinin synteesiä, mikä puolestaan vaikuttaa kalsiumin homeostaasiin [9] .
HBGF1:n kolmiulotteinen rakenne määritettiin; se näytti olevan rakenteeltaan samanlainen kuin interleukiini 1-beta , molemmilla perheillä oli sama rakenne 12-kaistaisesta beetalevystä ; taitetut beeta-kerrokset on järjestetty kolmen identtisen siiven muodossa keskiakselin ympärille, kun taas kuusi kerrosta muodostaa vastakkaisen yhdensuuntaisen beeta-tynnyrin [23] [24] [25] . Beetalevyt ovat hyvin konservatiivisia ja kiderakenne on melko samanlainen näillä alueilla. Välisilmukat ovat vähemmän samanlaisia - beeta-kerrosten 6 ja 7 välinen silmukka on hieman pidempi kuin interleukiini1-beetassa.