CDC20

Solunjakosykli 20
Käytettävissä olevat rakenteet
ATE Ortologinen haku: PDBe , RCSB
Tunnisteet
SymboliCDC20  ; CDC20A; bA276H19,3; p55CDC
Ulkoiset tunnuksetOMIM:  603618 MGI :  1859866 Homologeeni :  37459 GeneCards : CDC20 Gene
RNA-ekspressioprofiili
Lisää tietoa
ortologit
NäytäIhmisenHiiri
Entrez991107995
YhtyeENSG00000117399ENSMUSG00000006398
UniProtQ12834Q9JJ66
RefSeq (mRNA)NM_001255NM_023223
RefSeq (proteiini)NP_001246NP_075712
Locus (UCSC)Chr 1:
43,82 – 43,83 Mb		Chr 4:
118,43 – 118,44 Mb
Hae PubMedistä[yksi][2]

Solunjakosyklin proteiini 20  on tärkeä solunjakautumisen säätelijä, jota ihmiskehossa koodaa CDC20 -geeni [1] [2] . Nykytiedon tasolla sen tärkein tehtävä on aktivoida anafaasistimulaatiokompleksi (APC/C), suuri 11-13 alayksikön kompleksi, joka käynnistää kromatidien erottumisen ja siirtymisen anafaasiin . APC/C Cdc20 -proteiinikompleksilla on kaksi pääasiallista alavirran kohdetta. Ensinnäkin se tähtää securiinin tuhoamiseen, mikä mahdollistaa kohesiinin mahdollisen tuhoutumisen ja siten sisarkromatidien erottamisen . Se kohdistuu myös sykliinien S- ja M-vaiheisiin (S/M) tuhotakseen ne, mikä inaktivoi S/M - sykliiniriippuvaiset kinaasit (Cdks) ja mahdollistaa solun vapautumisen mitoosista . Läheisesti sukua oleva proteiini Cdc20homologue-1 (Cdh1) tukee solusykliä.

Cdc20 näyttää toimivan säätelyproteiinina, joka on vuorovaikutuksessa monien muiden proteiinien kanssa solusyklin useissa kohdissa . Tätä tarvitaan kahdessa mikrotubulusriippuvaisessa prosessissa: ydinpropulsio anafaasiin ja kromosomien erottaminen [3] .

Discovery

CDC20 yhdessä muiden Cdc-proteiinien kanssa löydettiin 1970-luvun alussa, kun Hartwell ja kollegat suorittivat mutanttisolujen jakautumissykliä, joka ei onnistunut saamaan päätökseen suuria solusyklin tapahtumia S. cerevisiae -hiivakannassa [4] . Hartwell löysi mutantteja, jotka eivät päässeet anafaasiin eivätkä siten kyenneet saamaan mitoosia päätökseen; tämä fenotyyppi liittyy Cdc20-geeniin [5] . Kuitenkin jopa sen jälkeen, kun proteiinin biokemia lopulta selvitettiin, Cdc20:n molekyylirooli jäi vaikeaksi APC/C:n löytämiseen vuonna 1995 asti [6] [7] .

Rakenne

Cdc20 on proteiini, joka liittyy heterotrimeeristen G-proteiinien beeta-alayksikköön . Lähellä sen C-päätä, se sisältää seitsemän WD40 -toistoa , jotka ovat useita lyhyitä, noin 40 aminohapon rakenteellisia motiiveja, joilla on usein tärkeä rooli sitoutumisessa suuriin proteiinikomplekseihin. Cdc20:n tapauksessa ne muodostavat seitsemänlapaisen beetapotkurin. Ihmisen Cdc20 on noin 499 aminohappoa pitkä ja sisältää vähintään neljä fosforylaatiokohtaa lähellä N-päätä. Näiden säätelyroolia edustavien fosforylaatiokohtien välissä ovat C-box, KEN-box, Mad2-vuorovaikutteinen motiivi ja Cry-box. KEN-laatikko ja Cry-laatikko ovat tärkeitä tunnistus- ja hajoamissekvenssejä APC/C Cdh1 -kompleksille .

Vuorovaikutuksia

Cdc20:n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:

Cdc20:n tärkein vuorovaikutus on kuitenkin anafaasistimulaatiokompleksin kanssa . APC/C on suuri E3-ubikitiiniligaasi, joka aiheuttaa valittujen proteiinien metafaasisiirtymän anafaasiin hajoamista varten. APC/C:n kaksi pääkohdetta ovat sykliinit S/M ja securiiniproteiini. S/M-sykliinit aktivoivat sykliiniriippuvaisia ​​kinaaseja (Cdks), joilla on laaja valikoima alavirran vaikutuksia, jotka ohjaavat solun mitoosin läpi. Niiden täytyy hajota, jotta solut pääsevät mitoosiin. Securin on proteiini, joka estää separaasia , joka puolestaan ​​estää kohesiinia, proteiinia, joka sisältää rinnakkaissisarkromatideja. Siten, jotta securiini etenee anafaasiin, se on estettävä, jotta kohesiini voi pilkkoa separaasin. Nämä prosessit riippuvat sekä APC/C:stä että Cdc20:stä: Kun Cdk fosforyloi APC/C:tä, Cdc20 voi sitoutua siihen ja aktivoida sen sallien sekä Cdk:n hajoamisen että kohesiinin pilkkoutumisen. APC/C-aktiivisuus on Cdc20:stä (ja Cdh1:stä) riippuvaista, koska Cdc20 sitoo usein APC/C-substraatteja suoraan [28] . Itse asiassa Cdc20:n ja Cdh1:n uskotaan olevan reseptoreita KEN-box- ja D-box-motiiveille substraattien [29] . Tämä sekvenssi ei kuitenkaan yleensä ole riittävä ubikvitinaatioon ja hajoamiseen; paljon on vielä opittavaa siitä, kuinka Cdc20 sitoo substraattejaan.

Asetus

APC/C Cdc20 -kompleksi säätelee itseään siten, että se on läsnä solusyklin sopivana aikana. Jotta Cdc20 voisi sitoa APC/C:tä, tietyt APC/C-alayksiköt täytyy fosforyloida Cdk1:llä (muiden Cdk:iden joukossa). Siksi, kun Cdk aktivoi korkean mitoosin ja solut ovat valmiita siirtymään anafaasiin ja poistumaan mitoosista, APC/C Cdc20 -kompleksi aktivoituu. Kun APC/C Cdc20-kompleksi on aktivoitu, se edistää Cdk:n hajoamista inaktivoimalla S/M-sykliiniä. Cdk:n hajoamiselle on tunnusomaista alhaisempi APC/C-fosforylaatio ja siten alempi Cdc20:n sitoutuminen. Siten APC/C Cdc20 -kompleksi inaktivoi itsensä mitoosin loppuun mennessä [30] . Koska solu ei kuitenkaan mene välittömästi solusykliin, Cdk:tä ei voida välittömästi aktivoida uudelleen. Useita erilaisia ​​Cdk:n estämisen mekanismeja G1:ssä: Cdk-inhibiittoriproteiineja ilmennetään ja sykliinigeenin ilmentyminen vähenee. On tärkeää huomata, että Cdh1 estää sykliinin kertymistä [30] .

Cdc20 ja Cdh1

Cdc20-homologi 1 (Cdh1) tukee Cdc20:tä solusyklin etenemisessä. APC/C Cdc20 -aktiivisuuden aikana Cdh1 fosforyloituu eikä voi sitoutua APC/C:hen. Metafaasin jälkeen APC/C kuitenkin inaktivoi S/M-Cdk:t Cdc20 ja Cdh1 voi esiintyä fosforyloimattomassa tilassa ja sitoa APC/C:tä. Tämä sallii APC/C:n jatkaa S/M-sykliinin (ja siten S/M Cdk:n) hajottamista, kunnes niitä tarvitaan uudelleen seuraavassa S-vaiheessa. Kuinka S/M-sykliinit voivat tuoda solun takaisin mitoosiin? APC/C Cdc20 ei tunnista G1/S-sykliinejä. Niiden pitoisuus kasvaa G1, G1/S Cdk-aktivaation aikana, mikä puolestaan ​​fosforyloi Cdh1:tä ja vähentää vähitellen S/M-sykliinien estoa [30] .

Spindle Assembly Checkpoint

Cdc20 on myös osa spindle checkpoint (SAC) -säätöä. Tämä varmistaa, että tarkistuspiste läpäisee anafaasin vain, kun kaikkien sisarkromatidien sentromeerit ovat linjassa metafaasilevyssä asianmukaisin mikrotubulusliitoksin. Tarkistuspiste ohittaa aktiivisesti minkä tahansa yksinäisen sentromeerin; vasta kun kaikki sentromeerit ovat kiinnittyneet, alkaa anafaasi. APC/C Cdc20 on tärkeä SAC-kokonaisuus, joka koostuu useista eri proteiineista, mukaan lukien Mad2, Mad3 (BubR1) ja Bub3. Itse asiassa nämä kolme proteiinia yhdessä Cdc20:n kanssa muodostavat luultavasti mitoottisen tarkistuspistekompleksin (MCC), joka estää APC/C Cdc20:n , joten anafaasi ei voi alkaa ennenaikaisesti. Lisäksi Bub1 fosforyloi ja siten inhiboi Cdc20:tä suoraan, kun taas hiivassa Mad2 ja Mad3 aiheuttavat Cdc20:een sitoutuneena auto-ubikvitinaation [31] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Weinstein J., Jacobsen FW, Hsu-Chen J., Wu T., Baum LG Uusi nisäkäsproteiini, p55CDC, joka on läsnä jakautuvissa soluissa, liittyy proteiinikinaasiaktiivisuuteen ja sillä on homologiaa Saccharomyces cerevisiaen solujakautumissyklin proteiinien Cdc20 ja Cdc4  //  Mol Cell Biol : päiväkirja. - 1994. - toukokuu ( osa 14 , nro 5 ) . - P. 3350-3363 . — PMID 7513050 .
  2. ↑ Weinstein J. Solusyklin säätelemä p55Cdc:n ilmentyminen, fosforylaatio ja hajoaminen. CDC20/Fizzy/slp1  :n nisäkäshomologi (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 1997. - joulukuu ( nide 272 , nro 45 ). - P. 28501-28511 . doi : 10.1074 / jbc.272.45.28501 . — PMID 9353311 .
  3. ↑ Entrez-geeni: CDC20-solunjakosyklin 20 homologi (S. cerevisiae) .
  4. ↑ Hartwell LH, Culotti J., Reid B. Genetic Control of the Cell-Division Cycle in Yeast, I. Detection of Mutants   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1970. - Kesäkuu ( osa 66 , nro 2 ) . - s. 352-359 . - doi : 10.1073/pnas.66.2.352 . — PMID 5271168 .
  5. ↑ Hartwell LH, Mortimer RK, Culotti J., Culotti M. Hiivan solujakosyklin geneettinen hallinta: V. cdc-mutanttien geneettinen analyysi  //  Genetics : Journal. - 1973. - Kesäkuu ( nide 74 , nro 2 ). - s. 267-286 . — PMID 17248617 .
  6. ↑ King RW, Peters JM, Tugendreich S., Rolfe M., Hieter P., Kirschner MW CDC27:n ja CDC16:n sisältävä 20S-kompleksi katalysoi ubikvitiinin mitoosispesifistä konjugaatiota sykliini B  :hen // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1995. - huhtikuu ( osa 81 , nro 2 ). - s. 279-288 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90338-0 . — PMID 7736580 .
  7. ↑ Sudakin V., Ganoth D., Dahan A., Heller H., Hershko J., Luca FC, Ruderman JV, Hershko A. Syklosomi, suuri kompleksi, joka sisältää sykliinille selektiivistä ubikvitiiniligaasiaktiivisuutta, kohdistuu sykliineihin tuhottavaksi mitoosin loppu  (englanniksi)  // Molecular Biology of the Cell  : Journal. - 1995. - Helmikuu ( osa 6 , nro 2 ) . - s. 185-197 . - doi : 10.1091/mbc.6.2.185 . — PMID 7787245 .
  8. ↑ 1 2 3 Vodermaier HC, Gieffers C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters JM anafaasia edistävän kompleksin TPR-alayksiköt välittävät sitoutumista aktivaattoriproteiiniin CDH1   // Curr . Biol.  : päiväkirja. - 2003. - syyskuu ( osa 13 , nro 17 ). - s. 1459-1468 . — ISSN 0960-9822 . - doi : 10.1016/S0960-9822(03)00581-5 . — PMID 12956947 .
  9. ↑ 1 2 3 4 5 Nilsson J., Yekezare M., Minshull J., Pines J. APC/C ylläpitää karakokoonpanon tarkistuspistettä kohdistamalla Cdc20:n tuhoamista varten   // Nat . Cell biol.  : päiväkirja. - 2008. - Joulukuu ( osa 10 , nro 12 ). - s. 1411-1420 . doi : 10.1038 / ncb1799 . — PMID 18997788 .
  10. ↑ Fang G. Checkpoint Protein BubR1 toimii synergistisesti Mad2:n kanssa estäen anafaasia edistävää kompleksia  // Molecular Biology of the Cell  : Journal  . - 2002. - Maaliskuu ( osa 13 , nro 3 ) . - s. 755-766 . — ISSN 1059-1524 . - doi : 10.1091/mbc.01-09-0437 . — PMID 11907259 .
  11. ↑ Wu H., Lan Z., Li W., Wu S., Weinstein J., Sakamoto KM, Dai W. p55CDC / hCDC20 liittyy BUBR1:een ja voi olla karan tarkistuspistekinaasin  onkogeenin alavirran kohde : päiväkirja. - 2000. - syyskuu ( osa 19 , nro 40 ). - P. 4557-4562 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203803 . — PMID 11030144 .
  12. ↑ 1 2 3 4 Kallio MJ, Beardmore VA, Weinstein J., Gorbsky GJ. Rapid microtubul-independent dynamics of Cdc20 at kinetochores and senrosomes in nisäkässolut  //  J. Cell Biol. : päiväkirja. - 2002. - syyskuu ( nide 158 , nro 5 ). - s. 841-847 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200201135 . — PMID 12196507 .
  13. ↑ Sudakin V., Chan GK, Yen TJ APC/C:n tarkistuspisteinhibitiota HeLa-soluissa välittää BUBR1:n, BUB3:n, CDC20:n ja MAD2:n kompleksi  //  J. Cell Biol. : päiväkirja. - 2001. - syyskuu ( nide 154 , nro 5 ). - s. 925-936 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200102093 . — PMID 11535616 .
  14. ↑ 1 2 Skoufias DA, Andreassen PR, Lacroix FB, Wilson L., Margolis RL Nisäkkäiden mad2 ja bub1  / bubR1 tunnistavat erilliset kara-kiinnitys- ja kinetokoorijännitteen tarkistuspisteet  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : päiväkirja. - 2001. - huhtikuu ( nide 98 , nro 8 ). - P. 4492-4497 . - doi : 10.1073/pnas.081076898 . — PMID 11274370 .
  15. ↑ 1 2 3 Kallio M., Weinstein J., Daum JR, Burke DJ, Gorbsky GJ Nisäkäs p55CDC välittää Spindle Checkpoint Protein Mad2:n assosiaatiota syklosomi/anafaasia edistävän kompleksin kanssa ja osallistuu anafaasin alkamisen ja myöhäisten mitoottisten tapahtumien säätelyyn  (englanniksi)  // J. Cell Biol. : päiväkirja. - 1998. - Kesäkuu ( nide 141 , nro 6 ). - s. 1393-1406 . — ISSN 0021-9525 . doi : 10.1083 / jcb.141.6.1393 . — PMID 9628895 .
  16. ↑ 1 2 D'Angiolella V., Mari C., Nocera D., Rametti L., Grieco D. Karan tarkistuspiste vaatii sykliinistä riippuvaa kinaasiaktiivisuutta  // Genes Dev  .  : päiväkirja. - 2003. - lokakuu ( osa 17 , nro 20 ). - P. 2520-2525 . — ISSN 0890-9369 . - doi : 10.1101/gad.267603 . — PMID 14561775 .
  17. ↑ 1 2 Wassmann K., Benezra R. Mad2 liittyy tilapäisesti APC  / p55Cdc -kompleksiin mitoosin aikana  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - 1998. - syyskuu ( osa 95 , nro 19 ). - P. 11193-11198 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.95.19.11193 . — PMID 9736712 .
  18. ↑ Kramer ER, Gieffers C., Hölzl G., Hengstschläger M., Peters JM . Ihmisen anafaasia edistävän kompleksin aktivointi CDC20/Fizzy-perheen proteiinien toimesta  //  Curr . Biol.  : päiväkirja. - 1998. - marraskuu ( osa 8 , nro 22 ). - s. 1207-1210 . — ISSN 0960-9822 . - doi : 10.1016/S0960-9822(07)00510-6 . — PMID 9811605 .
  19. ↑ Ohtoshi A., Maeda T., Higashi H., Ashizawa S., Hatakeyama M. Ihmisen p55(CDC)/Cdc20 liittyy sykliini A:han ja fosforyloituu sykliini A-Cdk2 -kompleksilla   // Biochem . Biophys. Res. commun. : päiväkirja. - 2000. - Helmikuu ( nide 268 , nro 2 ). - s. 530-534 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.2000.2167 . — PMID 10679238 .
  20. ↑ Hsu JY, Reimann JD, Sørensen CS, Lukas J., Jackson PK E2F-riippuvaiset hEmi1:n kertymät säätelevät S-vaiheen sisääntuloa estämällä APC/C(Cdh1  )  // Nat. Cell biol.  : päiväkirja. - 2002. - toukokuu ( osa 4 , nro 5 ). - s. 358-366 . — ISSN 1465-7392 . doi : 10.1038/ ncb785 . — PMID 11988738 .
  21. ↑ 1 2 Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ, Shin HJ, Ha GH, Jeon AH, Hwang SG, Chun JS, Lee CW WD toistoa sisältävät mitoottiset tarkistuspisteproteiinit toimivat transkription repressoreina interfaasin aikana  //  FEBS Lett . : päiväkirja. - 2004. - syyskuu ( nide 575 , nro 1-3 ). - s. 23-9 . — ISSN 0014-5793 . - doi : 10.1016/j.febslet.2004.07.089 . — PMID 15388328 .
  22. ↑ Zhang Y., Lees E. Päällekkäisen sidosalueen tunnistaminen Cdc20:lla Mad2:lle ja Anaphase-Promoting Complexille: malli karan tarkistuspisteen säätelylle   // Mol . solu. Biol. : päiväkirja. - 2001. - elokuu ( osa 21 , nro 15 ). - P. 5190-5199 . — ISSN 0270-7306 . - doi : 10.1128/MCB.21.15.5190-5199.2001 . — PMID 11438673 .
  23. ↑ Sihn CR, Suh EJ, Lee KH, Kim TY, Kim SH p55CDC/hCDC20-mutantti indusoi mitoottisen katastrofin estämällä MAD2-riippuvaisen karan tarkistuspisteen aktiivisuutta kasvainsoluissa  // Cancer Lett  . : päiväkirja. - 2003. - marraskuu ( osa 201 , nro 2 ) . - s. 203-210 . — ISSN 0304-3835 . - doi : 10.1016/S0304-3835(03)00465-8 . — PMID 14607335 .
  24. ↑ Luo X., Fang G., Coldiron M., Lin Y., Yu H., Kirschner MW, Wagner G. Mad2-karan kokoonpanon tarkistuspisteproteiinin rakenne ja sen vuorovaikutus Cdc20:n kanssa   // Nat . Rakenne. Biol.  : päiväkirja. - 2000. - Maaliskuu ( osa 7 , nro 3 ) . - s. 224-229 . — ISSN 1072-8368 . - doi : 10.1038/73338 . — PMID 10700282 .
  25. ↑ Sironi L., Melixetian M., Faretta M., Prosperini E., Helin K., Musacchio A. Mad2:n sitoutuminen Mad1:een ja Cdc20:een oligomeroinnin sijaan vaaditaan karan tarkistuspisteessä  // EMBO  J. : päiväkirja. - 2001. - marraskuu ( osa 20 , nro 22 ). - P. 6371-6382 . — ISSN 0261-4189 . - doi : 10.1093/emboj/20.22.6371 . — PMID 11707408 .
  26. ↑ Fang G., Yu H., Kirschner MW Tarkistuspisteproteiini MAD2 ja mitoosisäätelijä CDC20 muodostavat kolmiosaisen kompleksin anafaasia edistävän kompleksin kanssa anafaasin alkamisen säätelemiseksi  // Genes Dev  .  : päiväkirja. - 1998. - Kesäkuu ( osa 12 , nro 12 ). - P. 1871-1883 . — ISSN 0890-9369 . - doi : 10.1101/gad.12.12.1871 . — PMID 9637688 .
  27. ↑ Privette LM, Weier JF, Nguyen HN, Yu X., Petty EM CHFR:n menetys ihmisen maitorauhasen epiteelisoluissa aiheuttaa genomista epävakautta häiritsemällä mitoottisen karan kokoonpanon tarkistuspistettä  //  Neoplasia : Journal. - 2008. - Heinäkuu ( osa 10 , nro 7 ). - s. 643-652 . — PMID 18592005 .
  28. ↑ Vodermaier HC -solukierto : Tuhoamiskoneistoa palvelevat tarjoilijat   // Curr . Biol.  : päiväkirja. - 2001. - lokakuu ( osa 11 , nro 20 ). - P. R834-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(01)00498-5 . — PMID 11676939 .
  29. ↑ Kraft C., Vodermaier HC, Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters JM . Cdh1:n WD40-potkuridomeeni toimii APC/C-substraattien tuholaatikkoreseptorina   // Mol . solu : päiväkirja. - 2005. - toukokuu ( osa 18 , nro 5 ). - s. 543-553 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.023 . — PMID 15916961 .
  30. ↑ 1 2 3 Morgan DL Solusykli:  hallinnan periaatteet . - Lontoo: Julkaisija New Science Press yhdessä Oxford University Pressin kanssa, 2007. - ISBN 0-87893-508-8 .
  31. ↑ Yu H. Cdc20: WD40-aktivaattori solusyklin hajoamiskoneelle   // Mol . solu : päiväkirja. - 2007. - Heinäkuu ( osa 27 , nro 1 ) - s. 3-16 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.009 . — PMID 17612486 .

Kirjallisuus