TRPC on kanavien perhe, jolla on ohimenevä reseptoripotentiaali ( englanniksi: T ransient R receptor Potential ( C - canonical )).
TRPC-perhe koostuu seitsemästä kanavasta.
TRPC:t muodostavat ihmisten kanavien alaryhmän, jotka ovat samanlaisia kuin Drosophilan TRP-kanavat . Rakenteellisesti tämän perheen jäsenillä on useita samanlaisia ominaisuuksia, mukaan lukien 3 tai 4 ankyriinitoistoa lähellä N-päätä ja TRP-laatikko- motiivi , joka sisältää invariantin EWKFAR-sekvenssin proksimaalisessa C-päässä . Nämä kanavat ovat ei-selektiivisesti kationeja läpäiseviä , ja kalsiumin hallitsevuus natriumiin nähden vaihtelee perheen eri jäsenten välillä. Monet TRPC-kanavan alayksiköt voivat koota yhteen. [1] Vallitsevat TRPC-kanavat nisäkkään aivoissa ovat TRPC 1, 4 ja 5, ja ne ilmentyvät tiheästi aivojen kortikolimbisilla alueilla, kuten hippokampuksessa , prefrontaalisessa aivokuoressa ja lateraalisessa väliseinässä. [2] [3] Ryhmän 1 metabotrooppisen glutamaattireseptorin agonisti dihydroksifenyyliglysiini aktivoi nämä kolme kanavaa .
Yleensä TRPC-kanavat voidaan aktivoida fosfolipaasi C:n (PLC) stimulaatiolla , joista osa aktivoituu myös diasyyliglyserolin vaikutuksesta . On olemassa ainakin yksi raportti, jonka mukaan TRPC1 aktivoituu myös kalvon venyessä ja TRPC5-kanavat aktivoituvat solunulkoisen pelkistyneen tioredoksiinin vaikutuksesta . [neljä]
TRPC-kanavien tiedetään olevan kalsiumin vapautumisen aktivoimien kanavien taustalla, joita nähdään monissa solutyypeissä. [5] Nämä kanavat avautuvat solunsisäisten kalsiumvarastojen ehtymisen vuoksi. Kaksi muuta proteiinia, stroma-vuorovaikutusmolekyylit (STIM) ja Orais on kuitenkin viime aikoina osallisena tässä prosessissa. STIM1 ja TRPC1 voivat yhdistää, mikä tekee tästä ilmiöstä vaikeampaa ymmärtää. [yksi]
TRPC6 on osallisena myöhään alkavassa Alzheimerin taudissa [6]
Tutkimus TRPC-kanavien roolista kardiomyopatioissa on edelleen kesken. TRPC1- , TRPC3- ja TRPC6-geenien lisääntymistä on havaittu sydänsairauksissa , mukaan lukien fibroblastien muodostuminen ja sydän- ja verisuonitaudit . Oletuksena on, että TRPC-kanavat reagoivat sydän- ja verisuonisairauksien hormonaaliseen ja mekaaniseen stimulaation ylikuormitukseen, mikä edistää sydämen patologista uudelleenmuodostumista. [7]
TRPC1-kanavia aktivoivat fosfolipaasi C:hen (PLC) liittyvät reseptorit, mekaaninen stimulaatio ja solunsisäinen kalsiumin ehtyminen. TRPC1-kanavia löytyy sydänlihassoluista , sileistä lihaksista ja endoteelisoluista . Kun näitä kanavia stimuloidaan sydän- ja verisuonisairauksissa, verenpainetauti ja sydämen hypertrofia lisääntyvät . TRPC1-kanavat välittävät sileän lihaksen lisääntymistä hypertensiota edistävien patologisten ärsykkeiden läsnä ollessa. Hiirillä, joilla on sydänlihaksen hypertrofia, TRPC1 yliekspressoituu. TRPC1-geenin deleetio näissä hiirissä johti hypertrofian vähenemiseen, kun sitä stimuloitiin hypertrofisilla ärsykkeillä, mikä viittaa siihen, että TRPC1:llä on rooli sydämen hypertrofian etenemisessä. [7]
TRPC3- ja TRPC6-kanavat aktivoituvat PLC-stimulaatiolla ja diasyyliglyserolin ( DAG ) tuotannolla . Molemmilla tämäntyyppisillä TRPC-kanavilla on rooli sydämen hypertrofiassa ja verisuonisairauksissa, kuten myös TRPC1. Lisäksi TRPC3:n säätely lisääntyy eteisvärinää (AF) sairastavien potilaiden eteisissä. TRPC3 säätelee angiotensiini II:n aiheuttamaa sydämen hypertrofiaa, joka edistää fibroblastien muodostumista. Fibroblastien kertymistä sydämeen voi esiintyä AF:ssä. Kokeet, jotka estävät TRPC3:n, osoittavat fibroblastien muodostumisen vähenemistä ja herkkyyden heikkenemistä AF:lle. [kahdeksan]
TRPC1-, TRPC3- ja TRPC6-kanavat ovat osallisia sydämen hypertrofiaan. Mekanismi, jolla TRPC-kanavat edistävät sydämen hypertrofiaa, on kalsineuriinin ja ydintekijän aktivoiman T- solusignalointireitin (NFAT) aktivointi. [9]
Patologinen stressi tai hypertrofiset agonistit laukaisevat G-proteiiniin kytketyt reseptorit (GPCR) ja aktivoivat PLC:n muodostaen DAG:ta ja inositolitrifosfaattia (IP3). [9] IP3 edistää sisäisten kalsiumvarastojen vapautumista ja kalsiumin sisäänvirtausta TRPC:n kautta. Kun solunsisäinen kalsium saavuttaa kynnyksen, se aktivoi kalsineuriini/NFAT-reitin. DAG aktivoi suoraan kalsineuriini/NFAT-reitin. NFAT siirtyy tumaan ja indusoi useamman TRPC-geenin transkription. Tämä luo positiivisen takaisinkytkentäsilmukan, joka johtaa hypertrofiseen geeniekspression tilaan ja siten sydämen kasvuun ja sydämen uudelleenmuodostumiseen. TRPC-kanavan osallistuminen hyvin tutkittuihin signalointireitteihin ja geenien merkitys ihmisen sairauksissa tekevät siitä mahdollisen lääkehoidon kohteen. TRPC:n on osoitettu lisäävän hajulamppupiirin estoa, mikä tarjoaa mekanismin hajukykyjen parantamiseksi. [kymmenen]
TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7