Bisfosfonaatit

Farmakologiassa bisfosfonaatit (kutsutaan myös difosfonaateiksi) ovat lääkeluokka, jolla on yleinen kaava R1R2C ( PO(O-) 2)2 ja jotka estävät luukatoa ja joita käytetään osteoporoosin ja vastaavien sairauksien hoitoon. Nimi "bisfosfonaatit" on kehittynyt historiallisesti ja osoittaa kahden fosfonaattifragmentin R-PO(O⁻) 2 muodollisen läsnäolon molekyylissä [1] .

Useat suuret kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että bisfosfonaatit vähentävät murtumien riskiä osteoporoosissa [2] .

Luut uusiutuvat jatkuvasti, tasapainoa (homeostaasia) ylläpitävät luut muodostavat osteoblastit ja niitä tuhoavat osteoklastit . Bisfosfonaatit estävät osteoklastien aiheuttamaa luiden tuhoutumista.

Osteoklastien määrää säätelee myös jatkuvasti itsensä tuhoutuminen apoptoosin (ohjelmoidun solukuoleman) kautta. Bisfosfonaatit edistävät osteoklastien apoptoosia [3] .

Bisfosfonaattien käyttöön kuuluu osteoporoosin, osteitis deformansin (" Pagetin tauti "), luumetastaasien (hyperkalsemialla tai ilman), multippelin myelooman , primaarisen hyperparatyreoosin, osteogenesis imperfectan ja muiden luun haurautta aiheuttavien sairauksien ennaltaehkäisy ja hoito.

Historia

Bisfosfonaatit kehitettiin jo 1800-luvulla, mutta niitä tutkittiin ensimmäisen kerran luun aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon vasta 1960-luvulla. Ei-lääketieteellisiin tarkoituksiin niitä on käytetty veden pehmentämiseen appelsiinitarhojen kastelujärjestelmissä. Lääketieteellisen käytön perustana oli niiden kyky estää hydroksiapatiitin, tärkeimmän luumineraalin, liukeneminen ja siten vähentää luukatoa. Vasta 1990-luvulla niiden vaikutusmekanismi osoitettiin Merckin valmistaman Fosamaxin (alendronaatin) esimerkillä [4] .

Toimintamekanismi

Vaikutusmekanismi perustuu niiden rakenteelliseen analogiaan pyrofosfaattien kanssa. Bisfosfonaattiryhmä jäljittelee pyrofosfaatin rakennetta ja estää siten pyrofosfaatteja käyttävien entsyymien aktivoitumisen.

Bisfosfonaattipohjaisten lääkkeiden spesifisyys perustuu kahteen fosfonaattiin (ja mahdollisesti R1- hydroksyyliin ), jotka toimivat yhdessä koordinoiden kalsiumioneja. Bisfosfonaattimolekyylit sitoutuvat kalsiumiin ja kerääntyvät suurina pitoisuuksina vain luihin.

Kun bisfosfonaatit vapautuvat luukudokseen, osteoklastisolut tuhoavat ne.

Edustajat

Linkit

1. ↑ Kemiallisen nimikkeistön kannalta tämä nimi ei ole täysin oikea, koska näissä yhdisteissä molemmat fosfiittijäännökset ovat kiinnittyneet samaan hiiliatomiin, mikä ei salli niitä pitää täysimittaisina bisfosfonaateina. Olisi oikeampaa kutsua niitä geminaalidifosfonaateiksi tai gem-difosfonaateiksi.
2. ↑ Shane E. Kehittyvät tiedot subtrokanteerisista murtumista ja bisfosfonaateista   // N. Engl . J. Med.  : päiväkirja. - 2010. - Toukokuu ( osa 362 , nro 19 ) - P. 1825-1827 . - doi : 10.1056/NEJMe1003064 . — PMID 20335574 .
3. ↑ Weinstein RS, Robertson PK, Manolagas SC, jättimäinen osteoklastien muodostuminen ja pitkäaikainen oraalinen bisfosfonaattihoito, N Engl J Med 2009;360:53-62
4. ↑ Fleisch H. Bisfosfonaattien kehitys  // Breast Cancer Res  . : päiväkirja. - 2002. - Voi. 4 , ei. 1 . - s. 30-4 . - doi : 10.1186/bcr414 . — PMID 11879557 .