Apoptoosi

Molekyylitasolla yksi apoptoosin seurauksista on DNA:n fragmentoituminen, johon liittyy nukleaaseja . Aluksi muodostuu suuria 30 000–700 000 emäsparin fragmentteja, jotka jakautuvat edelleen nukleosomaalisella alueella 180–190 emäsparin (180–200 emäsparin [22] ) segmenteiksi tai näiden arvojen kerrannaisiksi. [18] [45] DNA-fragmentoituminen on tyypillinen, mutta ei pakollinen, apoptoosin merkki, koska on havaintoja, joissa ydinfragmentaatioprosessi ( karyorrhexis ) eteni ilman samanaikaista DNA-fragmentaatiota. [22]

Toinen merkittävä apoptoosin seuraus on fagosyyttisolujen tunnistamien spesifisten molekyylimarkkerien ilmentyminen plasmamembraanin ulkopuolella: trombospondiini ; fosfatidyyliseriini ja muut fosfoseriinia sisältävät fosfolipidit . [18] [45] Kuolevan solun fagosytoosiin liittyvät markkerit voidaan jakaa karkeasti kolmeen ryhmään: "syö minut", "löydä minut" ja "älä syö minua". [46]

Kriittinen "syö minut" -signaali tapahtuu, kun fosfatidyyliseriini ulkoistetaan. Se sijoittuu yleensä plasmakalvon sisäkerrokseen. Tämän tilan tarjoaa ATP-riippuvainen flipaasi , joka siirtää fosfolipidiä ulkokerroksesta sisäkerrokseen. Apoptoosin aikana fosfatidyyliseriini päinvastoin siirtyy plasmakalvon ulkokerrokseen kaspaasien mukana. Siellä se liittyy proteiineihin, kuten anneksiini I ja MFG-E8 , jotka osallistuvat vuorovaikutukseen fagosyyttisolureseptorien kanssa. [47]

Apoptoosi vähentää myös "älä syö minua" -signaalien ( CD31 ) intensiteettiä, joita normaalisti esiintyy fagosyyteissä ja useimmissa terveissä soluissa. Kolmannen "löydä minut" -signaalien ryhmän ( lysofosfatidyylikoliini ) tuottaa kuoleva solu houkutellakseen fagosyyttejä: efektorikaspaasit aktivoivat fosfolipaasi A :ta, joka osallistuu lysofosfatidyylikoliinin muodostumiseen. [47]

Apoptoosin säätely

Bcl-2-proteiiniperhe

Bcl-2-perheen proteiinit ovat apoptoosin mitokondrioreitin pääsäätelijöitä. [27] [49] Niillä on ratkaiseva vaikutus mitokondrioiden ulkokalvon läpäisevyyden (MOMP) muutokseen. Bcl-2-perhe erottaa pro-apoptoottiset ja anti-apoptoottiset proteiinit. Rakenteellisten ja toiminnallisten erojen perusteella erotetaan kolme Bcl-2-proteiinien alaperhettä [27] :

• Antiapoptoottiset Bcl-2-proteiinit, jotka sisältävät 4 BH-domeenia [~ 2] (BH1-4): Bcl-2 , Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;
• Proapoptoottiset Bcl-2-proteiinit, jotka sisältävät 3 BH-domeenia (BH123): Bax, Bak, Bok/Mtd;
• Bcl-2-proteiinit, jotka sisältävät vain BH3-domeenin, joka voi toimia apoptoosin aktivaattoreina tai repressoreina: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk , Blk, Nip3, BNip3/Nix, Puma, Noxa.

Apoptoottisilla Bcl-2-proteiineilla Bax ja Bak on merkittävä rooli MOMP:n lisääntymisessä. Ne ovat upotettuina mitokondrioiden ulkokalvoon ja oligomeroituvat. Tässä tapauksessa mitokondrioiden ulkokalvon eheys todennäköisesti häiriintyy mekanismilla, jota ei vielä tunneta. [27] [50] [51] Bax- ja Bak-proteiinien toiminta riippuu niiden aikaisemmasta aktivoinnista esimerkiksi Bid- ja Bim-proteiinien toimesta, jotka kuuluvat BH3-proteiinien alaperheeseen. Toisaalta Bcl-2-perheen anti-apoptoottiset proteiinit: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 jne. voivat estää Baxin ja Bakin aktivoitumisen ja toiminnan. Anti-apoptoottiset proteiinit puolestaan ​​voivat estää estää myös repressoriproteiinit (esimerkiksi Bad), jotka kuuluvat BH3-proteiinien alaperheeseen. Tämän seurauksena saavutetaan MOMP:n ja vastaavasti apoptoosin yhdistetty säätely apoptoottisten, antiapoptoottisten sekä BH3-aktivaattori- ja repressoriproteiinien vuorovaikutuksen ansiosta. BH3-proteiinien toimintojen säätely tapahtuu transkription, molekyylistabiilisuuden, vuorovaikutuksen muiden proteiinien kanssa ja erilaisten modifikaatioiden tasolla. [52]

On myös osoitettu, että Bid-proteiini on linkki apoptoosin reseptoririippuvaisten ja mitokondrioiden välillä. Solukuolemareseptorien kautta aktivoituva kaspaasi-8 pystyy aktivoimaan Bid-proteiinin. Lisäksi Bid osallistuu Bax- ja Bak-proteiinien aktivaatioon, jotka laukaisevat apoptoosin mitokondrioreitin. [53]

Lisäksi on näyttöä siitä, että Bcl-2-perheen proteiinit voivat toimia adaptereina, jotka sitoutuvat apoptoosiprosessiin osallistuviin proteiineihin. [54] Esimerkiksi Bcl-xL voi estää APAF-1:n sitoutumisen pro-kaspaasi-9:ään, mikä estää kaspaasi-9:n aktivoitumisen. [55]

Apoptoosiproteiinin estäjät

Apoptoosiproteiinien estäjät (IAP:t ) löydettiin ensin bakuloviruksista .  Tämän löydön jälkeen IAP -homologit on tunnistettu kaikista eukaryooteista hiivasta nisäkkäisiin. IAP-rakenteessa erotetaan yhdestä kolmeen 70 aminohapon N-terminaalista BIR-domeenia ( englanninkielisestä baculoviruses-inhibiittori apoptoosin toistodomeeneista ). Lisäksi X-kromosomaalinen XIAP ja solun cIAP1,2 ( eng. cellular IAP ) sisältävät C-terminaalisen RING-domeenin ( englanniksi todella mielenkiintoinen uusi geeni ). [3]   

Apoptoosiproteiinien estäjien päätehtävä on tukahduttaa kaspaasien -3, -7, -9 toimintaa. Samanaikaisesti BIR-domeenit sitovat kaspaasien aktiiviset kohdat, ja RING-domeenit osallistuvat kaspaasien hajoamiseen ubikvitiiniligaasiaktiivisuuden vuoksi. Mitokondrioiden välisestä kalvotilasta vapautuvat Smac/ DIABLO- ja Omi/HtrA2-säätelijät estävät IAP:n toimintaa . Lisäksi kaspaasit -3 ja -7 pystyvät yli-ilmentyneinä pilkkomaan XIAP:n yksinään. [3]

FLIP ( FLICE -  inhibitory protein  ) on solunsisäinen kaspaasi-8:n estäjä, joka estää apoptoosin signaalinsiirron kuolemanreseptorien kautta. [3] FLIP:n rooli on kiistanalainen, koska sen yli-ilmentyminen joko estää tai aktivoi apoptoosia. [56]

Vaihtoehtoiset signaalinsiirtoreitit kuolemanreseptoreista

Kuolemareseptorien TNFR1 tai DR3 aktivoituminen johtaa yhtä todennäköiseen kahden vaihtoehtoisen reitin laukeamiseen, joista toinen päättyy apoptoosiin, kun taas toinen estää apoptoosin induktion. Tosiasia on, että TNFR1- ja DR3-reseptoreihin liittyvä TRADD-sovitin osallistuu prokaspaasi-8:n aktivaation ohella nukleaaristen transkriptiotekijöiden NF-kB aktivaatioon (englanninkielisestä ydintekijä kappa B - "ydintekijä kappa B" ”) ja JNK / AP-1 (JNK, Jun-N-terminaalinen kinaasi, on mitogeenin aktivoiman kinaasireitin komponentti, joka johtaa transkriptiotekijän AP-1 aktivoitumiseen). Tekijät NF-kB ja JNK/AP-1 puolestaan ​​säätelevät TNF- tai Apo3L-indusoitua kaspaasi-8:n aktivaatiota estävien proteiinisäätelyaineiden synteesiä, minkä seurauksena reseptorivälitteinen apoptoosi vaimenee. [22]

Lisäsäätelijät apoptoosin reseptorista riippuvaisessa signalointireitissä ovat petollisia DcR-reseptoreita, jotka kilpailevat DR4:n ja DR5:n kanssa Apo2L-ligandin sitomisesta. [57] DcR1-reseptori on solun pintaproteiini, josta puuttuu sytoplasminen häntä. [58] DcR2 on reseptori, jonka sytoplasminen kuolemadomeeni on merkittävästi katkaistu. [59] Molemmat reseptorit, DcR1 ja DcR2, johtuen niiden rakenteellisesta samankaltaisuudesta DR4:n ja DR5:n kanssa, estävät Apo2L-ligandin apoptoosin aktivoitumisen.

Proteiini p53

Normaalisoluissa p53 -proteiini löytyy yleensä inaktiivisessa, piilevässä muodossa. p53:n aktivaatio tapahtuu vasteena ultravioletti- tai gammasäteilyn aiheuttamille DNA-vaurioille, onkogeenien yli- ilmentymiselle , virusinfektiolle, oksidatiiviselle stressille , hypo- ja hypertermialle jne. [60] Aktivoitu p53 koordinoi DNA:n korjausprosessia ja säätelee myös transkriptiota. useiden aktivaattorigeenien apoptoosin peruuttamattomien DNA-vaurioiden tai solusyklin säätelyhäiriöiden sattuessa. Lisäksi on viitteitä siitä, että p53 osallistuu apoptoosin laukaisemiseen stimuloimalla kuolemanreseptoreita, olemalla vuorovaikutuksessa apoptoosin promoottorin Baxin kanssa, aktivoimalla p53-riippuvaista apoptoosin modulaattoria PUMA:ta (p53-säädelty apoptoosin modulaattori), joka estää Bcl:n toiminnan. -2. [3] P53-tasojen nousu vasteena DNA-vauriolle indusoi apoptoosia esimerkiksi ihosoluissa, tymosyyteissä , suoliston epiteelisoluissa. [61]

Apoptoosin rooli monisoluisessa organismissa

Solujen homeostaasi ja morfogeneesi

Yksi apoptoosin päätehtävistä monisoluisessa organismissa on solujen homeostaasin ylläpitäminen , eli solupopulaation pysyvyys. Näin varmistetaan erityyppisten solujen lukumäärän oikea suhde, solulajikkeiden valinta populaatiossa ja geneettisesti viallisten solujen poistaminen. [62] Aikuisen organismin ohjelmoitu solukuolema, mitoottisen jakautumisen tasapainottaminen , varmistaa kudosten uusiutumisen ylläpitämällä tasapainoista solupopulaatiota. [18] Esimerkkinä, joka havainnollistaa apoptoosin roolia yksittäisten solupopulaatioiden määrän ylläpitämisessä, endoteelisolujen määrän ja verisuonten koon kasvua hiirissä, joissa Braf -geeni on kohdennettu inaktivoitunut , joka säätelee endoteelisolujen apoptoosia, voi palvella. [62]

Apoptoosin rooli muokkausprosesseissa, kudosten ja yksittäisten elinten osien erilaistumisessa on suuri. Eläimillä apoptoosin rooli yksittäisten elinten tai niiden osien morfogeneesissä näkyy selkeimmin alkion muodostumisprosessissa . Esimerkiksi sammakkoeläinalkioiden hännän katoaminen tai hypochordin surkastuminen niissä selittyy kokonaisten solupopulaatioiden massiivisella apoptoosilla. [63] Toisaalta jo aikuisessa organismissa hormoniriippuvaisten kudosten surkastuminen vastaavien hormonien pitoisuuden laskun olosuhteissa johtuu myös apoptoosista. Esimerkiksi tällaisia ​​prosesseja esiintyy ajoittain naisten sukupuolielimissä kuukautiskierron aikana tai eturauhasessa androgeenien pitoisuuden laskun yhteydessä. [63] Kasviorganismissa apoptoosi ei ole yhtä integroitunut morfogeneesi- ja erilaistumisprosesseihin kuin eläimissä. Ohjelmoitu solukuolema kasveissa mahdollistaa ksylogeneesin ja floemogeneesin , lehtien muotoilun, aerenkymogeneesin, juurikansien muodostumisen , lehtien ja kypsän hedelmän putoamisen, siitepölyputken itämisen jne. [22]

Apoptoosin rooli immuuniprosesseissa

Eläinten immuunijärjestelmässä ohjelmoitu solukuolema liittyy useisiin elintärkeisiin immuunitoimintoihin . Apoptoosiprosessi on T- ja B-lymfosyyttien positiivisen ja negatiivisen valinnan taustalla , mikä varmistaa antigeenispesifisten kloonien selviytymisen ja sitä seuraavan autoreaktiivisten lymfosyyttien teurastuksen. [18] Molemmissa valintavaiheissa valitsemattomat solut kuolevat apoptoosin seurauksena. [64] Ohjelmoidun solukuoleman rooli sytotoksisten T-solujen ja NK-solujen efektoritoiminnan toteuttamisessa  on myös tärkeä – molemmat pystyvät injektoimaan seriiniproteaaseja (grantsyymejä) kohdesoluihin, jotka laukaisevat apoptoosimekanismin. Lisäksi sytotoksiset T-lymfosyytit pystyvät käynnistämään solukuoleman aktivoimalla kuolemanreseptoreita kohdesolujen pinnalla. [65] Toinen apoptoosin vakiintunut tehtävä immuunijärjestelmässä on "immunologisesti etuoikeutettujen" alueiden (esimerkiksi silmän tai kivesten sisäinen ympäristö ) eristäminen. Samaan aikaan solut, jotka suorittavat estetoimintoa, käynnistävät "estekudosten" läpi kulkevien efektori-T-lymfosyyttien reseptorista riippuvaisen apoptoosin. [66]

Kasvien immuunivaste patogeenisille viruksille, bakteereille, sienille ja sukkulamadoille etenee yliherkkyysvasteena – infektoituneiden solujen ohjelmoituna kuolemana sekä solujen läheisyydessä infektion lähteenä. Siten kasvialeksiinien ja hydrolyyttisten entsyymien synteesin suojaavan prosessin ohella muodostuu kuolleiden dehydratoituneiden solujen estevyöhyke, joka estää patogeenin leviämisen. [22]

Apoptoosin rooli ikääntymisprosessissa

Apoptoottisen kuoleman roolia ikääntymisprosessissa ehdotettiin jo vuonna 1982 . Ajan myötä kävi selväksi, että erityyppiset iästä riippuvaiset apoptoosin säätelyhäiriöt ovat luontaisia ​​monille solutyypeille. Esimerkiksi ikääntyvässä organismissa seuraavat solutyypit ovat herkempiä apoptoosin induktiolle: hepatosyytit , kardiomyosyytit , makrofagit , megakaryosyytit , neuronit , munasolut , pernasolut , T-lymfosyytit , kondrosyytit , endoteliosyytit . Mutta samaan aikaan fibroblastien kohdalla on päinvastainen suuntaus kohti apoptoosin herkkyyden vähenemistä, ja keratinosyyteillä tämä herkkyys ei muutu. [67]

Tähän mennessä apoptoosin ja ikääntymisprosessien välisestä suhteesta on olemassa ainakin kaksi näkökulmaa. Erään version mukaan normaalit (homeostaattiset) apoptoottiset prosessit voivat olla mukana ikään liittyvien patologioiden ja ikääntyvien fenotyyppien kehittymisessä. [68] Esimerkiksi postmitoottisten solujen (sydänlihassolujen, hermosolujen) apoptoottinen kuolema liittyy sydänlihaksen ikääntymiseen tai ikään liittyvien hermostoa rappeutuvien patologioiden kehittymiseen. [69] Immuunijärjestelmän ikääntyminen liittyy myös erityyppisten leukosyyttien ohjelmoituun kuolemaan pro- ja anti-apoptoottisten tekijöiden suhteen ikääntymisen seurauksena. Ikään liittyvä ruston rappeuma korreloi kondrosyyttien apoptoosin tason nousun kanssa nivelrustossa hiirillä ja rotilla sekä nikamien välisissä levyissä ikääntymisen aikana ihmisillä. [70] Toisen näkökulman mukaan vanhenevien solujen kerääntyminen kudoksiin selittyy ikääntymällä apoptoosin vastustuskyvyllä. [68] Esimerkkinä tarkastellaan vanhenevien fibroblastien vastustuskykyä apoptoosille, mikä johtaa normaalien fibroblastien ennenaikaiseen ikääntymiseen ja mahdollisesti sidekudoksen toimintahäiriöön. [71]

Apoptoosihäiriöistä johtuva patologia

Organismit, joilla on heikentyneen apoptoosin aiheuttamia laajoja vikoja, kuolevat ontogeneesin alkuvaiheessa. Vain alkionkehityksen aikana kehittyneet paikalliset viat tai aikuisissa organismeissa jo kehittyneet vauriot, joilla on rajoitettu fenotyyppinen ilmentymä, kirjataan. Patologiset prosessit kehittyvät apoptoosin suppression tai tehostamisen tapauksessa. Apoptoosin puutteen myötä autoimmuuniprosessit ja pahanlaatuiset kasvaimet etenevät . Lisääntyneen apoptoosin myötä esiintyy aplasiaa ja rappeuttavia prosesseja sekä joitain epämuodostumia kudosvaurioilla. [72]

Apoptoosin heikkenemiseen liittyvä patologia

Virussairaudet

Normaalisti infektoituneet solut kuolevat reseptoririippuvaisen apoptoosin aktivoitumisen seurauksena viruksen leviämisen estämiseksi. Jotkut virukset pystyvät kuitenkin häiritsemään ohjelmoidun solukuolemamekanismin normaalia säätelyä tai jopa estämään aktiivisesti apoptoosia. Solukuoleman virussalpaus voi perustua IAP:n, Bcl-2-proteiinihomologien ja muiden apoptoosin estäjien synteesiin. [73]

Hyönteisten bakulovirukset estävät apoptoosin ilmentämällä IAP:itä, jotka estävät initiaattori- ja efektorikaspaaseja. Lisäksi bakulovirukset ekspressoivat p35 -proteiinia , joka sitoo ja estää aktiivisia kaspaaseja. Tämän seurauksena infektoituneen solun elinkyky säilyy, kunnes muodostuu riittävä määrä viruspartikkeleita. [74]

Selkärankaisten virukset pystyvät estämään apoptoosin syntetisoimalla Bcl-2-perheen anti-apoptoottisia proteiineja, kuten E1B19K ja Epstein-Barr-viruksen BHRF-proteiini . Lisäksi selkärankaisten virukset toimivat usein estämään immuunijärjestelmän solujen laukaisemaa apoptoosia. Esimerkiksi varicella-zoster-virus tuottaa serpiinejä , jotka estävät grantsyymi B:n ja kaspaasi-8:n. Siten infektoitunut solu välttää altistumisen sytotoksisille lymfosyyteille ja välttää myös apoptoosin. Toinen esimerkki: herpesvirus tuottaa v-FLIP-proteiinia, joka estää solukuolemareseptorien välittämän apoptoosin. [74]

Kasvainsairaudet

Toinen apoptoosin heikkenemiseen liittyvien sairauksien ryhmä ovat pahanlaatuiset kasvaimet. P53 - proteiinia koodaavan geenin somaattisia mutaatioita pidetään tämän patologian pääasiallisena syynä . Noin 50 % [74] (70 % [75] ) transformoiduista soluista ilmentää p53:n mutanttimuotoa. Ohjelmoidun solukuoleman suppressiomekanismi voi myös liittyä lisääntyneeseen Bcl-2- geenin ilmentymiseen tai mutaatioon . [76] Esimerkiksi Bcl-2-geenin rekombinaatio Burkittin lymfoomassa ja joissakin follikulaaristen lymfoomien muodoissa on osoitettu. [75]

Autoimmuunisairaudet

Autoimmuunisatologian pääoire on immuunireaktio elimistön omia soluja ja kudoksia vastaan, mikä voi johtua T-lymfosyyttien negatiivisen valinnan ohjelman epäonnistumisesta. T-soluapoptoosin rikkominen mahdollistaa T-lymfosyyttien autoreaktiivisten kloonien selviytymisen. Lisäksi apoptoottisten autoantigeenien (jotka ovat luonnostaan ​​apoptoosiin osallistuvien proteiinien kehossa), joille tulisi kehittyä toleranssi , muodostuminen häiriintyy . Tämän seurauksena matalan intensiteetin proapoptoottiset vaikutukset johtavat apoptoosiin osallistuvien autoantigeenien tason nousuun , mikä puolestaan ​​johtaa autoimmuunipatologian kliinisten merkkien ilmenemiseen. Esimerkkinä on autoimmuunidermatiitti, joka etenee altistuessaan auringonvalolle tai kun ympäristön lämpötila laskee. [76]

Lisääntyneeseen apoptoosiin liittyvä patologia

Yksi lisääntyneeseen apoptoosiin liittyvistä sairauksista on verijärjestelmän patologia. Useimmiten patologiset prosessit kehittyvät luuytimen progenitorisolujen kuoleman seurauksena apoptoosin kautta. Syy heidän kuolemaansa on selviytymistekijöiden puute. Tämäntyyppinen patologia johtaa aplastisen anemian kehittymiseen ; anemia, johon liittyy raudan, folaatin ja B12 -vitamiinin puute ; talassemia ; trombosytopenia ; lymfopenia ; neutropenia ; pansytopenia . Lisääntynyt valmius T-lymfosyyttien apoptoosin kehittymiseen havaittiin monikeskisessä Castlemanin taudissa. [72]

Joidenkin tartuntatautien eteneminen voi liittyä ei ainoastaan ​​suppressioon, vaan myös päinvastoin, apoptoosin lisääntymiseen. Tässä tapauksessa bakteerien endo- ja eksotoksiinit toimivat ohjelmoidun solukuoleman indusoijina . Massiivinen apoptoosi kehittyy sepsiksessä . Apoptoosin aiheuttama lymfosyyttien kuolema korreloi positiivisesti AIDSin nopeaan etenemiseen . [72]

Erillinen patologiaryhmä ovat hermoston sairaudet, jotka johtuvat hermokudoksen tiettyjen osien surkastumisesta apoptoosin seurauksena. Esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat amyotrofinen lateraaliskleroosi , Alzheimerin tauti , spinaalinen lihasatrofia jne. [72]

Apoptoosi on myosyyttikuoleman vallitseva muoto infarktin alkuvaiheessa . [72] Kokeellisten tietojen perusteella havaittiin, että sydänlihassolujen ohjelmoitu kuolema voi johtua hypoksiasta , iskemiasta , kalsiumin ylikuormituksesta, tulehduksesta , toksiineista . [77] Toksisen (mukaan lukien alkoholin aiheuttaman) hepatiitin prosessissa päärooli on myös annettu apoptoosille. [72]

Useita lisääntyneen apoptoosin aiheuttamia patologisia prosesseja indusoivat ulkoiset apoptogeeniset tekijät. Apoptoosi etenee ionisoivan säteilyn vaikutuksesta . Tällöin lymfoidisolut pääosin kuolevat ja immuunipuutos kehittyy. Samanlaisen vaikutuksen antavat monet kemoterapialääkkeet, joita käytetään kasvainten hoidossa, sekä hormonit, joita käytetään eri sairauksien hoidossa. [72]

Apoptoosin alkuperä ja kehitys

Oletettavasti apoptoosi kehittyi prokaryooteissa ja kiinnittyi yksisoluisiin eukaryooteihin populaatioiden antiviraalisen suojan mekanismina. Myöhemmin, monisoluisten organismien ilmaantumisen myötä, ohjelmoidun solukuoleman mekanismi parani, ja se mukautettiin patogeeneiltä suojaamisen ohella tärkeiden elintoimintojen toteuttamiseen: solujen ja kudosten erilaistuminen alkion synnyn aikana ja postembryonaalinen kehitys ; immuunijärjestelmän solujen eliminointi , hylätyt, vanhentuneet solut tai mutageenisille tekijöille alttiina olevat solut. [22] [78]

Apoptoosi prokaryooteissa

Oletetaan, että ohjelmoidun solukuoleman mekanismit syntyivät jopa prokaryooteissa, minkä vahvistavat useat kokeelliset tiedot. Erityisesti apoptoosin rooli bakteeripopulaatioiden antiviraalisessa suojassa on paljastunut. Esimerkiksi jotkin E. coli -kannat kantavat geenejä, jotka aiheuttavat solukuoleman T4 - faagin lisäämisen jälkeen. Samaan aikaan virusproteiinit aktivoivat infektoituneissa soluissa proteaaseja , jotka inaktivoivat ja pilkkovat bakteerin translaatiotekijän (EF-Tu), mikä johtaa infektoituneen bakteerin kuolemaan. [3] [22]

Apoptoosin prokaryoottisena analogina pidetään myös joidenkin bakteerien kuolemaa staasiolosuhteissa - bakteeripopulaation kasvun pysäyttämisenä (kun ravinnesubstraatti on ehtynyt tai stressitekijöiden vaikutuksen alaisena). Esimerkiksi nälkää näkevä E. coli -populaatio jakautuu kahteen alapopulaatioon, joista toinen kuolee ja joutuu autolyysin läpi . Eloonjäänyt populaatio käyttää lopulta autolyysituotteita ravinnealustana ja jatkaa kasvuaan. Ohjelmoidun solukuoleman mekanismi perustuu tässä tapauksessa riippuvuusmoduulien muodostumiseen. Riippuvuusmoduuli on stabiilin sytotoksisen proteiinin ja sen epästabiilin suppressorin inaktiivinen kompleksi. Nälkätilanteessa molempien proteiinien synteesi pysähtyy. Tämän seurauksena epästabiili suppressori tuhoutuu ja sytotoksinen proteiini aiheuttaa kuoleman ja autolyysin. [22]

Ohjelmoidun solukuoleman toiminnallisesta roolista prokaryoottien kehityksessä ja morfogeneesissä on tietoa. Näin ollen, kun merkittävä osa solupopulaatiosta kuolee, hedelmärungon muodostuminen ja itiöinti etenee Myxococcus xanthusissa . Toinen esimerkki on itiöitymisprosessi Bacillus Bacillus subtilis -bacillus :ssa: vegetatiivinen emosolu kuolee ja hajoaa aktiivisesti, kun itiö vapautuu . [3] [22]

Apoptoosi yksisoluisissa eukaryooteissa

Esimerkkejä ohjelmoidusta solukuolemasta kuvataan myös eri taksoneihin kuuluvien yksisoluisten eukaryoottien edustajille . Lisäksi monet tutkimukset ovat osoittaneet, että kysteiiniproteaasit ja mitokondriot osallistuvat solukuolemaan, mikä voi viitata apoptoosimekanismien hyvin vanhaan alkuperään ja suhteelliseen konservatiivisuuteen. Yksisoluisten eukaryoottien apoptoosin päämarkkerit, kuten useimmissa eukaryooteissa yleensä, ovat DNA:n fragmentoituminen ja sitä seuraava solun hajoaminen erillisiksi apoptoottisiksi kappaleiksi. [3]

Oletetaan, että apoptoosin yksittäiset mekanismit ja komponentit ilmaantuivat vähitellen evoluution aikana . Apoptoosin estäjiä , joita löytyy melkein kaikista eukaryooteista, pidetään yhtenä varhaisimmista evolutionaarisista hankinnoista . Luultavasti inhibiittorit ovat virusperäisiä ja niiden alkuperäinen tehtävä oli estää apoptoosia ja pidentää infektoituneen solun elinikää. Toinen evolutionaarinen hankinta, joka on yhteinen suurimmalle osalle eukaryooteista [~ 3] , on apoptoosin aktivaation mitokondrioreitti, johon liittyy sytokromi c ja AIF , jotka vapautuvat mitokondrioiden (tai niiden homologien) välisestä kalvotilasta. [3]

Kaspaasin kaltaiset proteiinit ilmestyivät ensimmäisen kerran mesokaryoottisissa levissä, dinoflagellaateissa . Lisäksi initiaattorikaspaasit ilmestyivät oletettavasti aikaisemmin kuin efektorikaspaasit. [~ 4] Kuolemareseptorit syntyivät todennäköisesti ensin suhteellisen hyvin järjestäytyneissä alkueläimissä - hiivassa ja väreissä . Proteiinit, jotka pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa Bcl-2- perheen proteiinien kanssa, ilmenivät luultavasti filogeneesin aikana heterotrofisissa siimalaatoissa , vaikka niitä on tunnistettu vain hiivassa. [3]

Yksi apoptoosin päätehtävistä yksisoluisissa eukaryooteissa on mutanttien tai infektoituneiden solujen tuhoaminen. Ohjelmoidun solukuoleman mekanismit voivat liittyä erilaistumisprosesseihin. Esimerkkejä tästä ovat ytimen selektiivinen kuoleminen konjugoituneissa väreissä tai epimastigoottien massakuolema trypomastigoottien ilmaantuessa Trypanosoma cruzi -loissiimalaatan elinkaaren aikana . [22] Apoptoosi on myös integroitunut morfogeneesiprosesseihin hedelmäkappaleiden muodostumisen aikana myksobakteereissa ja limahomeissa . Hiivapopulaatioissa vanhenevat ja vaurioituneet solut kuolevat apoptoosin seurauksena ravinnesubstraatin puuttuessa, jotta nuorten ja terveiden yksilöiden ravinto olisi mahdollista. [3]

Apoptoosi monisoluisissa eukaryooteissa

Pohjimmiltaan apoptoosi monisoluisissa eukaryooteissa on samanlainen kuin ohjelmoitu solukuolema yksisoluisissa eukaryooteissa. Koko evoluutioprosessin ajan apoptoosin päätoiminnot ovat yhteisiä, mikä rajoittuu viallisten solujen poistamiseen ja osallistumiseen erilaistumis- ja morfogeneesiprosesseihin. Erilaiset kirjalliset ja elektroniset lähteet olettavat apoptoosin geneettisen mekanismin evoluution konservatiivisuutta. [3] [16] [79] Erityisesti tällaiset johtopäätökset tehdään Caenorhabditis elegans -sukkulamadoissa ja nisäkkäissä [3] tai kasveissa ja eläimissä esiintyvien apoptoottisten prosessien tunnistetun geneettisen ja toiminnallisen homologian perusteella. [16]

Apoptoosia voidaan pitää mitoosin lievänä muunnelmana, fission evolutionaarisena päällysrakenteena. Ulkoisesti apoptoosi muistuttaa myös jakautumisprosessia, vain toisin kuin jälkimmäinen, se ei pääty kahden täysimittaisen tytärsolun muodostumiseen, vaan hieman suurempaan määrään apoptoottisia mikro-organismeja, jotka myös kuljettavat geneettistä materiaalia ja ovat käteviä fagosytoitumiseen. Tällä lähestymistavalla apoptoosiin käy selväksi, että laaja valikoima proliferaation geneettisiä markkereita ovat myös apoptoottisen kuoleman markkereita [80] .

Apoptosis in Caenorhabditis elegans

Sukkulamato C. elegans oli yksi ensimmäisistä malliorganismeista , joka tutki apoptoosin prosessia. C. elegansin kehittymisen aikana 131 sukkulamatoden aikuisen organismin 1090 somaattisesta solusta kuolee apoptoosin seurauksena. Sukkulamattojen ohjelmoidun solukuoleman mekanismi muistuttaa selkärankaisten apoptoosin mitokondrioreittiä, mutta samalla siinä on myös merkittäviä eroja. [82]

Yksi kaspaasi, joka on ced-3-geenin tuote (C. elegansin kuolemageeni, CED-3), osallistuu ohjelmoidun solukuoleman toteuttamiseen sukkulamatossa tapahtuvan apoptoosin kautta. Caspase CED-3 sisältää CARD-alueen. CED-3-kaspaasi aktivoituu sen CARD-domeenin vuorovaikutuksella CED-4-adapterimolekyylin CARD-domeenin kanssa. CED-4-adapterimolekyyli on rakenteellisesti homologinen APAF-1:n kanssa ja samalla tavalla oligomeroituu ennen CED-3-kaspaasin aktivoitumista. CED-3-kaspaasi puolestaan ​​sisältää CARD-domeenin ja aktivoituu dimerisaatiolla, samalla tavalla kuin kaspaasi-9 selkärankaisissa. [82]

Sukkulamatossa tapahtuvaa apoptoosia säätelevät proteiinit CED-9 ja EGL-1. CED-9 on selkärankaisten anti-apoptoottisen proteiinin Bcl-2 homologi, mutta on siitä toiminnallisesti erilainen. CED-9 todennäköisesti estää adapteriproteiinin CED-4:n suoran sitoutumisen kautta. BH3-perheen proteiini EGL-1 häiritsee CED-9:n ja CED-4:n sitoutumista (munivaje). CED-4-adapteriproteiinin vapautumisen seurauksena CED-3-kaspaasi aktivoituu, mikä lopulta johtaa solukuolemaan. [81]

Apoptoosi Drosophila melanogasterissa

Kuten sukkulamadoilla, apoptoosi hyönteisissä on samanlainen kuin tämän prosessin mitokondrioreitti selkärankaisilla, mutta samalla sille on ominaista merkittävät erot. Drosophila melanogasterissa apoptoosia tapahtuu kehityksen aikana (ekdysonihormonin vaikutuksesta ) tai solustressin aikana (esimerkiksi DNA-vaurio). [81]

Apoptoosi hyönteisissä etenee kahden efektorikaspaasin: DRICE ja DCP-1:n osallistuessa. Effektorikaspaasien aktivoinnin tarjoaa aloituskaspaasi DRONC kompleksissa ARK-proteiinin (APAF-1:een liittyvä tappaja) kanssa, joka on APAF-1:n homologi. ARK-proteiinin aktivaatioreitit ja toiminnallinen aktiivisuus ovat kuitenkin edelleen huonosti ymmärrettyjä. [81]

Tärkeä tekijä, joka varmistaa Drosophila melanogasterin apoptoosin säätelyn ja kulun, on apoptoosin IAP ja erityisesti DIAP 1 proteiini-inhibiittori. Apoptoosi-inhibiittorit estävät initiaattorikaspaasin DRONC ja efektorikaspaasit DRICE ja DCP-1 estäen solukuoleman. Tässä suhteessa apoptoosin laukaisemiseksi Drosophilassa ekspressoidaan yhtä tai useampaa proteiinia, jotka ovat IAP-antagonisteja: Reaper, Hid, Grim, Sirppi. Nämä proteiinit estävät IAP:n toiminnan, mikä johtaa apoptoosiin osallistuvien initiaattori- ja efektorikaspaasien vapautumiseen. [81]

Apoptoosi kasveissa

Kasvien ohjelmoidulla solukuolemalla (PCD) on morfologisia ja biokemiallisia yhtäläisyyksiä eläinten apoptoosin kanssa. Kasvisolun rakenteen ja toiminnan ominaisuudet aiheuttavat kuitenkin useita eroja. Esimerkiksi soluseinän läsnäolo estää fagosytoosia, joten kasvisoluissa apoptoosituotteet eliminoituvat autofagian ja autolyysin vuoksi . Ja kasvisoluissa olevia vakuoleja käytetään hydrolyyttisinä osastoina. [83]

Ohjelmoidulla solukuolemalla on keskeinen rooli monissa kasvien kehityksen vegetatiivisissa ja lisääntymisvaiheissa, mukaan lukien lehtien vanheneminen, ksylogeneesi , terälehtien kuolema hedelmöityksen jälkeen, aleuronikerrosten sikiön jälkeinen hajoaminen, juurikansien kehitys , somaattinen ja tsygoottinen alkio, sukupuolen määrittäminen . PCD kasveissa voi kehittyä vasteena bioottisille ja abioottisille ärsykkeille. Avirulenttisille infektioille on tyypillisesti tunnusomaista paikallinen solukuolema, joka tunnetaan yliherkkyysvasteena ja joka johtaa nekroottisten leesioiden muodostumiseen infektoituneiden alueiden ympärille. Vastauksena abioottiseen stressiin voi myös tapahtua PCD-aktivaatiota. Paras esimerkki on aerenchyman muodostuminen alhaisen happipitoisuuden olosuhteissa, joissa juuren aivokuoren solut joutuvat indusoituneeseen kuolemaan ja muodostavat siten suuria ilmasäiliöitä, jotka tuottavat ilmaa kasvin yläosasta. PCD:tä kasveissa voi esiintyä myös altistuessaan korkeille lämpötiloille. [84]

Ohjelmoidun solukuoleman vertailu eläimissä ja kasveissa [85]

Eläimet	Kasveja
DNA fragmentoidaan noin 180 emäsparin pituisiin osiin.	DNA-fragmenttien pituus vaihtelee 140 - 50 000 emäsparin välillä. DNA-fragmentoitumista ei havaita henkitorveissa, puussa ja niinikuiduissa.
Ca 2+ -riippuvaiset endonukleaasit osallistuvat DNA:n fragmentaatioon. Lähes kaikissa tapauksissa (lukuun ottamatta yhtä tapausta C. elegansissa ) nukleaasi on itse kuolevan solun tuote.	Nukleaaseja löytyy joistakin kuolevista kasvisoluista, mutta suoraa näyttöä niiden osallisuudesta ohjelmoituun solukuolemaan ei ole vielä saatu. Kasvien nukleaasit voivat olla Ca2 +- tai Zn2 + -riippuvaisia. Jotkut nukleaasit aktivoituvat sekä Ca2 + :n että Zn2 + :n vaikutuksesta . Kuoleva solu voi itse syntetisoida nukleaaseja tai kuljettaa ne naapurisoluista.
Apoptoosin aikana fosfatidyyliseriini kerääntyy solukalvon ulkopuolelle. Fosfatidyyliseriinin läsnäolo voidaan havaita anneksiini V:n sitoutumisen kautta.	Fosfatidyyliseriiniä (johtuen anneksiini V:n sitoutumisesta) on toistaiseksi havaittu vain abioottiselle stressille altistetun tupakan protoplastista.
Sytoplasman kondensaatio, kutistuminen ja pirstoutuminen ovat aina havaittavissa.	Kasveissa näkyy sytoplasman kondensoitumista ja kutistumista, mutta ilman fragmentoitumista.
Solut kutistuvat, pienenevät kokoaan.	Useimpien kudostyyppien solut kutistuvat, "kuivuvat" kuoleman prosessissa. Poikkeuksena ovat trakeidit, puu- ja niinikuidut.
Apoptoosiprosessi on kompleksi hyvin organisoituja ja virheenkorjattuja mekanismeja, jotka sisältävät efektoreita, sovittimia, säätimiä ja signaaleja.	Ohjelmoidun solukuoleman mekanismi on edelleen huonosti ymmärretty. Effektoreita, signalointia ja joitain säätelymolekyylejä on tunnistettu. Adaptereita ei tunneta.
Ekspressoidut ja aktivoidut efektorikaspaasit (kysteiiniproteaasit) ja grantsyymit pilkkovat selektiivisesti kohdeproteiineja aspartaattitähteiden alueella.	Kysteiiniproteaasien ilmentymistä havaitaan joissakin tapauksissa, mutta ei yksinomaan solukuoleman prosessissa. Joidenkin kysteiiniproteaasien substraatteja ei ole tunnistettu. Kaspaasien spesifisyyttä ei myöskään tunneta. Eläinkaspaasin homologia on hyvin alhainen.
Naapurisolut tai makrofagit sieppaavat ja eliminoivat kuolevat solut fagosytoosin avulla.	Kasvisolun kuoleman jälkeen sen soluseinä säilyy. Trakeidit, puu- ja niinitikuidut alkavat yleensä toimia vasta solusisällön kuoleman jälkeen. Kuolevan solun sytoplasma eliminoituu lähes aina autofagialla vakuoleissa ja todennäköisesti lysosomeissa.
Anti-apoptoottinen proteiini Bcl-xL suppressoi apoptoosia, ainakin joissakin soluissa.	Bcl-xL ei tukahduta yliherkkyysvasteeseen liittyvää apoptoosia.
Reaktiiviset happilajit, kuten O 2 ja H 2 O 2 , voivat toimia signalointimolekyyleinä, jotka aktivoivat apoptoosin.	O 2 ja H 2 O 2 ovat mukana solukuolemaprosessissa, erityisesti yliherkkyydessä bioottiselle tai abioottiselle stressille. Heidän osallistumisestaan ​​kuolemantapaukseen ei kuitenkaan ole vielä varmaa näyttöä.
Ca2+-pitoisuuden kasvu sytosolissa voi laukaista apoptoosin aktivoimalla endonukleaaseja ja kaspaaseja.	Ca 2+ -pitoisuuden kasvu sytosolissa voi laukaista PKD:n aktivoimalla endonukleaaseja. Proteiinikinaasien Ca 2+ -riippuvaisesta aktivaatiosta ei ole saatu tietoja.
Mitokondrioiden rooli apoptoosiprosessissa on luotettavasti osoitettu.	Mitokondrioiden rooli (jos sellainen on) PCD:ssä on hyvin perusteltu. Mitokondrioiden osallistumisesta PCD:hen on yksi tai kaksi raporttia.
Solukalvossa tapahtuu kuplimista (kuplittamista).	Ei ole näyttöä solukalvon kuplimisesta (rakkuloiden muodostumisesta).
Proteiinin fosforylaation/defosforyloinnin normaali taso säilyy.	Proteiinien fosforylaatio/defosforylaatio rekisteröitiin vain soluissa, jotka oli alttiina hypoksialle ja jotka osallistuivat yliherkkyyteen, sekä aleuronisoluissa.
Kasvutekijöiden poissulkeminen edistää solukuolemaa.	Kasvutekijöiden puuttumisen vaikutuksesta solukuolemaan on ristiriitaisia ​​tietoja.
Apoptoosin aikana havaitaan kromatiinin kondensaatiota.	Kromatiinin kondensaatiota PCD:ssä ei havaita kaikissa solutyypeissä.
DNA:n pilkkominen ja fragmentoituminen havaitaan kokeissa, joissa käytetään DNA-elektroforeesia ja värjäystä TUNEL-menetelmällä. DNA:n pilkkoutuminen tapahtuu nukleosomien välisissä linkkerikohdissa ja johtaa oligonukleosomifragmenttien muodostumiseen.	Kaikissa solutyypeissä DNA:n pilkkomista ja fragmentoitumista ei havaita kokeissa, joissa käytettiin DNA-elektroforeesia ja TUNEL-värjäystä.
Tyypilliset apoptoottiset kappaleet sisältävät osan solun sytoplasmasta ja DNA-fragmenteista.	Apoptoottisten kappaleiden muodostumisesta ei ole tietoa.
Stressiproteiineja ei syntetisoidu solukuoleman aikana.	Stressiproteiineja, kuten hydroksiproliinia, glysiiniä, arabinogalaktaania, syntetisoidaan usein, ja niistä tulee soluseinän olennaisia ​​komponentteja tietyntyyppisissä kuolevissa soluissa.

Muut solukuoleman muodot

Ohjelmoidun solukuoleman nykyaikaisessa luokituksessa on ainakin neljä ohjelmoidun solukuoleman (PCD) päämuotoa:

• apoptoosi - "PCS-tyyppi I"
• autofagia  - "PCS-tyyppi II"
• nekroosi  - "PCS-tyyppi III" (voidaan käyttää synonyyminä sanalle "oncosis").
• anoikis  - "PKC tyyppi IV" - solukuolema, joka johtuu sen erottamisesta ympäröivästä solunulkoisesta matriisista [86] .
• nekroptoosi  on yksi ohjelmoidun nekroosin tyypeistä [87] .
• pyroptoosi on toinen ohjelmoidun nekroosin tyyppi.
• ferroptoosi on ohjelmoidun oksidatiivisen nekroottisen solukuoleman tyyppi , jonka tyypillinen piirre on raudasta riippuvainen lipidiperoksidaatio .

Mitoottinen katastrofi , herkkyys (solujen ikääntyminen), paraptoosi katsotaan myös erillisiksi solukuoleman muodoiksi . [39] [88]

Katso myös

• Vasta-aineriippuvainen infektion lisääntyminen
• PDCD5

Muistiinpanot

Kommentit

1. ↑ Ligandi on molekyyli, joka on vuorovaikutuksessa solureseptorin kanssa.
2. ↑ Englannista. Bcl-2 Homologia - "Bcl-2:n homologinen domeeni"
3. ↑ Alkueläin Trichomonas vaginalis , josta puuttuu mitokondriot, voi olla poikkeus . [3]
4. ↑ Efektorikaspaaseja esiintyy vain primitiivisissä monisoluisissa organismeissa - coelenteraateissa . [3]

Lähteet

1. ↑ 1 2 3 4 Serbin M. E., Shcherbak E. V. Apoptoosi ja sen molekyyliefektorit  // Biologian, lääketieteen ja ekologian todelliset ongelmat: Kokoelma / toimittanut prof., MD. N. N. Ilinskikh. - Tomsk: Siperian valtion lääketieteellinen yliopisto, 2004. - Numero. 1 . ()
2. ↑ Kuznetsov, Mushkambarov, 2007 , s. 83.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Gordeeva et al., 2004 , s. 1301-1313.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Michael G. E. O'Rourke ja Kay A. O. Ellem. John Kerr ja  apoptoosi . Medical Journal of Australia (2000). Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011.
5. ↑ Chen, Lai (toim.), 2009 , s. 27.
6. ↑ 1 2 3 Banfalvi, 2009 , s. 207.
7. ↑ 1 2 Lockshin, Zakeri (toim.), 2004 , s. 12.
8. ↑ 1 2 Banfalvi, 2009 , s. 203.
9. ↑ 12 Vaux , 2002 , s. 349.
10. ↑ J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie. Apoptoosi : biologinen perusilmiö, jolla on laaja-alaisia ​​vaikutuksia kudoskinetiikkaan  . British Journal of Cancer (1972). Arkistoitu 1. marraskuuta 2020.
11. ↑ H. Robert Horvitz. Madot, elämä ja kuolema. Nobel-luento  (englanniksi) . nobelprize.org (8. joulukuuta 2002). Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011.
12. ↑ Banfalvi, 2009 , s. 206.
13. ↑ 1 2 Banfalvi, 2009 , s. 204.
14. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. viisitoista.
15. ↑ Banfalvi, 2009 , s. 205.
16. ↑ 1 2 3 Vanyushin, 2001 , s. 5.
17. ↑ 1 2 3 Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 13.
18. ↑ 1 2 3 4 5 Apoptoosi: esittely . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
19. ↑ 1 2 3 Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 38.
20. ↑ Lewin et ai., 2011 , s. 613.
21. ↑ Apoptoosin aktivointisignalointi . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
22. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Samuilov V. D., Oleskin A. V., Lagunova E. M. Ohjelmoitu solukuolema (pääsemätön linkki) . Mikro-organismien fysiologian laitos, Biologian tiedekunta, Lomonosov Moskovan valtionyliopisto M. V. Lomonosov (6.6.2001). Arkistoitu alkuperäisestä 26. joulukuuta 2002. (määrätön) 
23. ↑ Procaspase 8 (FLICE/MACH/Mch5): aktivointi . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
24. ↑ 1 2 Alberts B. et al., 2008 , s. 1122.
25. ↑ 1 2 Lewin et ai., 2011 , s. 619.
26. ↑ Malli mitokondrioiden kaspaasin aktivoinnista . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
27. ↑ 1 2 3 4 Lewin et al., 2011 , s. 620.
28. ↑ 1 2 PT-huokoset sisäkalvossa, ulkokalvon tuhoutuminen ja apoptoosi . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
29. ↑ Lewin et ai., 2011 , s. 624.
30. ↑ 1 2 AIF: apoptoosia indusoiva tekijä kaspaasista riippumattomassa reitissä . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
31. ↑ Apoptoosi, johon liittyy reseptori- ja mitokondriomekanismeja . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
32. ↑ Apoptoosi, johon liittyy endoplasminen verkkokalvo . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
33. ↑ Heikentyneen soluadheesion aiheuttama apoptoosi . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
34. ↑ Sytotoksisten lymfosyyttien aiheuttama apoptoosi . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
35. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 41.
36. ↑ 1 2 Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 42.
37. ↑ Kaspaasien oletetut toiminnot ja rakenne . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
38. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 46.
39. ↑ 1 2 Linda E. Broker, Frank A.E. Kruyt ja Giuseppe Giaccone. Kaspaaseista riippumaton solukuolema:  arvostelu . American Association for Cancer Research (02.05.2005). Arkistoitu alkuperäisestä 3. helmikuuta 2012.
40. ↑ Kalpain . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
41. ↑ 1 2 Apoptoosi: ydinvoiman ulkopuolinen suoritusvaihe: johdanto . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
42. ↑ Apoptoosi: toteutusvaihe: vapautusvaihe: blembleing: johdanto . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
43. ↑ Apoptoosi: suoritusvaihe: blebbing vaihe: ATP . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
44. ↑ Apoptoosi: suoritusvaihe: kondensaatiovaihe: johdanto . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
45. ↑ 1 2 Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 12.
46. ↑ 1 2 Lewin et ai., 2011 , s. 631.
47. ↑ 1 2 Lewin et ai., 2011 , s. 633.
48. ↑ Lewin et ai., 2011 , s. 621.
49. ↑ Bcl-2-perhe: esittely . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
50. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 54.
51. ↑ Bcl-2-proteiinit: samankaltaisuus kanavaproteiinien kanssa . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
52. ↑ Lewin et ai., 2011 , s. 623.
53. ↑ Lewin et ai., 2011 , s. 626.
54. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 55.
55. ↑ Bcl-2-perhe: mahdolliset vaikutusmekanismit . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
56. ↑ FADD (Mort1) ja apoptoosin induktio CD95-proteiinin kautta . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
57. ↑ DR3- ja DR5-reseptorit: Apo2L-signaloinnin modulointi houkutusreseptorien avulla . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
58. ↑ DcR1 (TRID, TRAIL-R3, LIT) reseptoriproteiini . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
59. ↑ DcR2 (TRAIL-R4 tai TRUNDD) reseptoriproteiini . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
60. ↑ p53: toimiva . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
61. ↑ p53-proteiini: Osallistuminen apoptoosiin . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
62. ↑ 1 2 Yarilin, 2003 , s. 46.
63. ↑ 1 2 Yarilin, 2003 , s. 47.
64. ↑ Yarilin, 2003 , s. 48.
65. ↑ Yarilin, 2003 , s. viisikymmentä.
66. ↑ Yarilin, 2003 , s. 51.
67. ↑ Apoptoosi ja vanheneminen: yleiskatsaus . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
68. ↑ 1 2 Anisimov, 2008 , s. 254.
69. ↑ Apoptoosi: ikään liittyvät muutokset jakautumattomissa soluissa . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
70. ↑ Apoptoosi: ikään liittyvät muutokset heikosti lisääntyvissä kudoksissa . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
71. ↑ Apoptoosi: ikään liittyvät muutokset nopeasti jakautuvissa soluissa . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 16. lokakuuta 2011. (määrätön)
72. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Yarilin, 2003 , s. 53.
73. ↑ Frolov et ai., 1999 , s. 71.
74. ↑ 1 2 3 Lewin et al., 2011 , s. 634.
75. ↑ 1 2 Yarilin, 2003 , s. 52.
76. ↑ 1 2 Frolov et ai., 1999 , s. 70.
77. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. 272.
78. ↑ Apoptoosi evoluution kannalta . Sivusto humbio.ru . Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
79. ↑ Baryshnikov, Shishkin, 2002 , s. viisikymmentä.
80. ↑ Shilov V. N. (2006) Rakenteellisen homeostaasin molekyylimekanismit. Moskova, kustantamo "Intersignal". 286 s., s. 156.
81. ↑ 1 2 3 4 5 Lewin et al., 2011 , s. 630.
82. ↑ 1 2 Lewin et ai., 2011 , s. 629.
83. ↑ Borrás et ai., 2006 , s. yksi.
84. ↑ Borrás et ai., 2006 , s. 1-2.
85. ↑ Borrás et ai., 2006 , s. 3.
86. ↑ Frisch SM , Screaton RA Anoikis -mekanismit.  (Englanti)  // Nykyinen mielipide solubiologiassa. - 2001. - Voi. 13, ei. 5 . - s. 555-562. — PMID 11544023 .
87. ↑ Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Säädelty nekroosi: ei-apoptoottisten solukuolemareittien laajeneva verkko.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Molekyylisolubiologia. - 2014. - Vol. 15, ei. 2 . - s. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
88. ↑ Manskikh, 2007 , s. 909.

Kirjallisuus

• Alberts B. et ai. Solun molekyylibiologia. – 5. painos. - Garland science, 2008. - 1601 s. — ISBN 978-0-8153-4105.
• Banfalvi G. Apoptoottiset kromatiinimuutokset. - Springer science + Business media BV, 2009. - 412 s. - ISBN 978-1-4020-9560-3 .
• Borras O. et ai. Ohjelmoitu solukuolema kasveissa ja eläimissä  (englanniksi)  // Biotecnología Aplicada. - 2006. - Voi. 23. - s. 1-10. Arkistoitu alkuperäisestä 14. maaliskuuta 2012.
• Chen GG, Lai PBS (toim.). Apoptoosi karsinogeneesissä ja kemoterapiassa. Apoptoosi syövässä. - Springer, 2009. - 384 s. - ISBN 978-1-4020-9596-2 .
• Lockshin R.A., Zakeri Z. (toim.). Kun solut kuolevat II: Kattava arviointi apoptoosista ja ohjelmoidusta solukuolemasta. - John Wiley & Sons, 2004. - 572 s. — ISBN 978-0-471-21947-7 .
• Vaux DL Apoptosis Timeline  //  Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 2002. - Voi. 9. - s. 349-354. — ISSN 1350-9047 . - doi : 10.1038/sj/cdd/4400990 .

• Anisimov VN Ikääntymisen molekyyli- ja fysiologiset mekanismit . — 2., tarkistettu ja täydennetty. - Pietari. : Nauka , 2008. - Vol. 1. - 481 s. - ISBN 978-5-02-026356-7 .
• Baryshnikov A. Yu., Shishkin Yu. V. Apoptoosin immunologiset ongelmat. - M . : Pääkirjoitus URSS, 2002. - 320 s. - 1000 kappaletta.  — ISBN 5-8360-0328-9 .
• Bogadelnikov I. V. , Vyaltseva Yu. V. Taistelukenttä - apoptoosi  // Perinatologia ja pediatria. - 2009. - Nro 3 (39) . - S. 159/2 .
• Vanyushin BF Apoptoosi kasveissa  // Biologisen kemian edistys. — Fysikaalis-kemiallisen biologian instituutti. A. N. Belozersky, Moskovan valtionyliopisto. M. V. Lomonosov, Moskova, 2001. - T. 41 . - S. 3-38 . Arkistoitu {a.
• Gordeeva A. V., Labas Yu. A., Zvyagilskaya R. A. Yksisoluisten organismien apoptoosi: mekanismit ja evoluutio  // Biokemia. - 2004. - T. 69 , no. 10 . - S. 1301-1313 . Arkistoitu {a.
• S. L. Kuznetsov, Mushkambarov N. N. Histologia, sytologia ja embryologia: Oppikirja lääketieteellisille kouluille. - M. : LLC "Lääketieteellinen tietotoimisto", 2007. - 600 s. — ISBN 5-89481-238-0 .
• Lewin B. et ai. , Cells. - M .: BINOM. Knowledge Laboratory, 2011. - 951 s. — (Paras ulkomainen oppikirja). — ISBN 978-5-94774-794-2 .
• Manskikh VN Solukuoleman tavat ja niiden biologinen merkitys  // Tsitol. - 2007. - T. 49 , nro 11 . - S. 909-915 .
• Frolov V. A., Drozdova G. A., Kazanskaya T. A., Bilibin D. P., Demurov E. A. Patologinen fysiologia. - M. : JSC "Publishing House" Economics ", 1999. - 616 s. — ISBN 5-282-01971-X.
• Yarilin A. A. Apoptoosi ja sen rooli koko organismissa // Glaukooma. - 2003. - Ongelma. 2 . - S. 46-54 .
• Sibiryak S. V., Kapuler O. M., Kurchatova N. N. et ai. Apoptoosi ja immuunijärjestelmä // Medical Bulletin of Bashkortostan. - 2006. - T. 1. - Nro 1. - S. 127-133 .

Linkit

Kuvitukset

•  Temaattinen valikoima kuvituksia Science Photo Libraryssa . www.sciencephoto.com. Arkistoitu alkuperäisestä 4. elokuuta 2012.

Animaatio

• Walter ja Eliza Hallin lääketieteen tutkimuslaitos. Fas-välitteinen apoptoosi (animoitu video)  (englanniksi) (26.08.2009).
• Walter ja Eliza Hallin lääketieteen tutkimuslaitos. Fas-välitteinen apoptoosi (animoitu video) venäjänkielisillä tekstityksillä (26.08.2009). (Venäjän kieli)

Video

•  Temaattinen valikoima videoita Science Photo Libraryssa . www.sciencephoto.com. - Katsomiseen tarvitaan QuickTime PlayerArkistoitu alkuperäisestä 4. elokuuta 2012.
• Joshua Goldstein ja Douglas Green. Apoptoosi (video #1)  (eng.) . Molecular Biology of the Cell, 5. painos (Media DVD-ROM) . Garland Science (2001).
• Joshua Goldstein ja Douglas Green. Apoptoosi (video #2)  (eng.) . Molecular Biology of the Cell, 5. painos (Media DVD-ROM) . Garland Science (2001).

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Suuri katalaani Hienoa norjalaista Britannica (verkossa) Moderni Ukraina
Bibliografisissa luetteloissa	BNF : 12463578d J9U : 987007548987205171 LCCN : sh91000743 NDL : 01046102 NKC : ph182376

Solukuoleman tyypit
ei-ohjelmoitava	Nekroosi
Ohjelmoitava	Apoptoosi ( Anoikis ) autofagia Nekroptoosi Parthanatosis Ferroptoosi netoz pyroptoosi entosis Lysosomista riippuva solukuolema Immunogeeninen solukuolema MPT-riippuvainen nekroosi

solusykli
Vaiheet	Interfaasi G 1 -vaihe S-vaihe G 2 -vaihe M-vaihe Mitoosi ( esivaihe ) Prophase prometafaasi metafaasi Anafaasi Telofaasi ) sytokineesi Muut vaiheet G 0 -vaihe apoptoosi Meioosi Tarkistuspisteet Rajoituspiste karan piste replikaatiopiste Biokemialliset kytkimet solusyklissä
Sääntelyviranomaiset	Sykliinit A B D E F Sykliinistä riippuvaiset kinaasit 2 3 neljä 5 6 7 kahdeksan 9 kymmenen Cdk:ta aktivoiva kinaasi Ubikitiiniligaasit Anafaasistimulaatiokompleksi SCF-kompleksi Cdk:n estäjät Cip/Kip ( p21 , p27 , p57 ) INK4 ( p15 , p16 , p18 , p19 ) muu cdc2 CDc25 cdc42 Solujen apoptoosille alttiusproteiini E2F kypsymisen kiihtyvyyskerroin Pissata

Patologia lääketieteessä _
patohistologia	Soluvauriot apoptoosi Nekrobioosi karyopyknoosi karyorrhexis karyolyysi Nekroosi hyytymisnekroosi kollikvaationekroosi kuolio sekvestrointi sydänkohtaus Solujen sopeutuminen Atrofia Hypertrofia Hyperplasia Dysplasia Metaplasia levymäinen rauhas- Dystrofia Proteiini rasvainen hiilihydraatti Mineraali
Tyypillisiä patologisia prosesseja	Tulehdus vaihtoehto eksudatiivinen proliferatiivinen Kuume hypoksia Hemodynamiikan patologia hyperemia [ valtimo laskimo ] iskemia staasi tromboosi embolia Kasvain hyvänlaatuinen pahanlaatuinen Metabolian patologia Nälkä saattaa loppuun epätäydellinen osittainen Allergia
Laboratoriodiagnostiikka ja ruumiinavaus _	Oikeuslääketieteellinen patologia Makroskooppinen tutkimus patohistologia Histokemia Immunohistokemiallinen tutkimus elektronimikroskopia Immunofluoresenssi Fluoresenssi in situ -hybridisaatio Kliininen kemia Lääketieteellinen mikrobiologia Immunodiagnostiikka Entsymaattinen analyysi Massaspektrometria Kromatografia virtaussytometria