| p53 | |
|---|---|
| p53-kompleksi DNA :n kanssa | |
| Merkintä | |
| Symbolit | TP53; BCC7; LFS1; P53; TRP53 |
| Entrez Gene | 7157 |
| OMIM | 191170 |
| ATE | 1A1U 1AIE 1C26 1DT7 1GZH 1H26 1HS5 1JSP 1KZY 1MA3 1OLG 1OLH 1PES 1PET 1SAE 1SAF 1SAK 1SAL 1TSR 1TUP 1UOL 1XQH 1YQ5 1YC 1YCS 2AC0 2ADY 2AHI 2ATA 2B3G 2BIM 2BIN 2BIO 2BIP 2BIQ 2FEJ 2FOJ 2FOO 2GS0 2H1L 2H2D 2H2F 2H4F 2H4H 2H4J 2H59 2J0Z 2J11 2J1W 2J1X 2J1Y 2J1Z 2J20 2J21 2K8F 2L14 2LY4 2OCJ 2PCX 2QVQ 2QXA 2QXB 2QXC 2VUK 2WGX 2X0U 2X0V 2X0W 2XWR 3D06 3D07 3D08 3D09 3D0A 3DAB 3DAC 3IGK 3IGL 3KMD 3KZ8 3LW1 3PDH 3Q01 3Q05 3Q06 3SAK 3TG5 3TS8 4AGL 4AGM 4AGN 4AGP 4 |
| RefSeq | NM_000546.5 |
| UniProt | H2EHT1 |
| Muut tiedot | |
| Locus | 17. luku , 17p13.1 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
p53 ( p53- proteiini ) on transkriptiotekijä, joka säätelee solusykliä . p53 toimii pahanlaatuisten kasvainten muodostumisen suppressorina , ja vastaavasti TP53 -geeni on anti-onkogeeni . [1] TP53 - geenin mutaatioita löytyy noin 50 prosentista syöpäsoluista. [2] Sitä kutsutaan usein " genomin vartijaksi ". [3]
Proteiini sai nimensä molekyylipainosta, joka määritettiin sen liikkeellä SDS-PAGEssa - 53 kDa. Proteiinin todellinen molekyylipaino on 43,7 kDa. Virhe molekyylipainon alkumäärityksessä johtuu p53:n monista proliinitähteistä , jotka hidastavat proteiinin liikettä geelissä. [neljä]
P53 - proteiinia koodaavaa ihmisen geeniä kutsutaan TP53 :ksi (kursivointi osoittaa, että tämä on geenin nimi, ei proteiini). Ihmisellä tämä geeni sijaitsee kromosomissa 17 (17p13.1).
Geenin lokalisointi muiden organismien genomissa:
Ihmisen p53-proteiini koostuu 393 aminohappotähteestä ja siinä on 5 domeenia :
Mutaatiot , jotka inaktivoivat p53:n syöpätransformaatiossa, vaikuttavat tyypillisesti DNA:ta sitovaan domeeniin. Nämä mutaatiot johtavat p53-proteiinin kyvyttömyyteen sitoutua DNA:han ja siksi toimia transkription aktivaattorina . Tällaiset mutaatiot ovat yleensä resessiivisiä . Oligomerisaatiosta vastuussa olevan domeenin mutaatioiden tapauksessa mutanttiproteiini pystyy usein muodostamaan dimeerejä villityypin proteiinin kanssa inaktivoimalla sen. Tällaiset mutaatiot ovat hallitsevia.
P53-proteiini on TP53 - kasvainsuppressorigeenin tuote, ja se ilmentyy kaikissa kehon soluissa. Jos geneettinen laite ei vaurioidu , p53-proteiini on inaktiivisessa tilassa, ja kun DNA-vaurio tapahtuu, se aktivoituu. Aktivointi koostuu kyvyn hankkimisesta sitoutua DNA:han ja aktivoida geenien transkriptio , joka sisältää nukleotidisekvenssin säätelyalueella, jota kutsutaan p53-vasteelementiksi (DNA-alue, johon p53-proteiini sitoutuu). Siten p53 on tekijä, joka laukaisee geeniryhmän transkription ja aktivoituu DNA-vaurion kertyessä. p53:n aktivaatio johtaa solusyklin pysähtymiseen ja DNA:n replikaatioon ; voimakkaalla stressisignaalilla apoptoosi laukeaa .
P53-proteiini aktivoituu geneettisen laitteen vaurioituessa sekä ärsykkeissä, jotka voivat johtaa tällaiseen vaurioon tai ovat signaali solun epäsuotuisasta tilasta (stressitila). P53-proteiinin tehtävänä on poistaa replikoituvien solujen poolista ne solut, jotka ovat mahdollisesti onkogeenisiä (siis p53-proteiinin kuvaannollinen nimi - englanninkielinen genomin vartija - genomin vartija). Tätä näkemystä tukee se tosiasia, että p53-proteiinin toiminnan menetys voidaan tunnistaa ~50 %:ssa ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista. P53-proteiinin aktiivisuuden säätelyssä johtava rooli on proteiinin translaation jälkeisillä modifikaatioilla ja sen vuorovaikutuksilla muiden proteiinien kanssa.
P53-proteiinin aktivaatio tapahtuu vastauksena lukuisiin stressaaviin ärsykkeisiin:
Nopeasti jakautuvissa (proliferoituvissa) soluissa havaittiin p53-proteiinin pitoisuuden nousu verrattuna hitaasti jakautuviin soluihin. P53-pitoisuuden kasvun merkitys tässä tapauksessa on, että DNA:ta nopeasti replikoivat solut ovat herkempiä geneettisen laitteen vaurioille kuin esimerkiksi jakautumattomat G0- vaiheen solut . Siksi p53:n pitoisuuden lisääminen valmistaa solua nopeaan vasteeseen mahdolliseen DNA-vaurion esiintymiseen. On selvää, että solusyklin pysäyttämiseksi olosuhteissa, joissa solunulkoiset kasvutekijät stimuloivat proliferaatiota , tarvitaan suurempi p53-pitoisuus kuin G0- vaiheen olosuhteissa . Johtuen p53-proteiinin aktivoitumisen tiukasta translaation jälkeisestä valvonnasta, p53-proteiinin korkea pitoisuus ei sinänsä johda sen aktivaatioon.
p53-proteiinin konsentraatio kasvaa sen mRNA :n translaation eston poistamisen seurauksena . Translaatio estyy, koska säätelyproteiinit sitoutuvat nukleotidisekvensseihin mRNA:n 3'-transloitumattomalla alueella . P53-proteiinin modifiointi johtaa sen aktivoitumiseen. Latentti (inaktiivinen) p53-proteiini sijoittuu sytoplasmaan (ainakin joissakin solusyklin vaiheissa); aktiivinen p53-proteiini sijaitsee solun tumassa . Stressiärsykkeen puuttuessa p53-proteiinilla on lyhyt puoliintumisaika (5–20 min solutyypistä riippuen). Proteiinin aktivaatio liittyy sen stabiilisuuden lisääntymiseen. Päärooli p53-proteiinin stabiilisuuden (ja aktiivisuuden) säätelyssä kuuluu Mdm2 -proteiinille .
Normaaleissa olosuhteissa sekä p53-proteiini että Mdm2-proteiini ilmentyvät solussa. Mdm2-proteiinin toiminta todettiin alun perin hiirissä , mistä johtuu nimi Mdm2 ( englanniksi mouse double minute chromosome amplified oncogene - onkogeeni, joka monistettiin kaksinkertaisen minuutin kromosomissa). Homologinen ihmisen HDM2-geeni on myös onkogeeni.
Mdm2-proteiinin N-terminaalinen domeeni sitoutuu p53-proteiinin N-terminaaliseen transaktivaatiodomeeniin. Siten Mdm2-proteiini estää p53-proteiinin aktivoivan vaikutuksen. Lisäksi Mdm2:p53-kompleksi on transkription inhibiittori (luultavasti johtuen p53-proteiinin kyvystä kiinnittyä DNA:han).
Mdm2-proteiini on ubikvitiiniriippuvaisen proteolyysijärjestelmän E3 -ryhmän entsyymi , ja Mdm2 on spesifinen p53-proteiinille . Tämä tarkoittaa, että Mdm2-proteiini katalysoi aktivoidun ubikvitiinin siirtymistä E2-ryhmän entsyymistä p53-proteiiniin. Siten Mdm2-proteiini on E3-ligaasi . Ubikitiinileimattu p53-proteiini on substraatti 26S- proteasomille , joka proteolysoi p53-proteiinimolekyylejä. Ei-stressiolosuhteissa Mdm2:p53-kompleksi muodostuu jatkuvasti ja p53 proteolysoituu. Tämä selittää p53:n alhaisen pitoisuuden solussa ilman stressiä. Mdm2-proteiinin keskeisen roolin p53-proteiinin hajoamisessa vahvistaa myös se tosiasia, että Mdm2:p53-kompleksin monoklonaalisten vasta -aineiden lisääminen soluihin johtaa p53-proteiinin pitoisuuden merkittävään nousuun. Yllä olevista näkökohdista on myös selvää, että Mdm2-proteiinin lisääntynyt ilmentyminen on onkogeeninen tekijä, ja itse proteiini pitäisi lukea proto-onkogeenien ansioksi. 26S-proteasomin lisäksi p53-proteiinin proteolyysiä voivat suorittaa C2-perheen kysteiiniproteaasit , jotka tunnetaan myös kalpaineina.
Aktivoitu p53-proteiini stimuloi mdm2-geenin ilmentymistä. Siten on olemassa negatiivinen palautemekanismi säätelemään p53-proteiinin aktiivisuutta . Mdm2-geeni on myöhäinen geeni niiden joukossa, joiden ilmentymistä stimuloi p53-proteiini. P53-proteiinin suhteellinen transaktivoiva aktiivisuus mdm2:ta ja muita p53-kohdegeenejä vastaan määrittää ajanjakson, jonka aikana p53 voi suorittaa tehtävänsä.
Mdm2-proteiinin tehtävä p53-proteiinin merkitsemisessä hajoamista varten ei näytä olevan ainutlaatuinen, koska JNK -kinaasin sitoutuminen p53-proteiiniin johtaa p53:n ubikvitylaatioon ja myöhempään hajoamiseen.
Useita malleja p53-proteiinin aktivaation molekyylimekanismeista on ehdotettu. Nämä mallit ovat samanlaisia siinä mielessä, että ne ottavat huomioon Mdm2-proteiinin keskeisen roolin p53-proteiinin tilan säätelyssä. Vain ensimmäinen ehdotetuista malleista sai täydellisimmän vahvistuksen, kun taas loput vahvistettiin vain osittain.
Yksityiskohtaisesti on karakterisoitu ryhmä proteiineja, joihin kuuluvat PI(3)K-kinaasiin liittyvät kinaasit (fosfo- inositidi -3-kinaasi ; fosfo - inositidi -3-kinaasi ). Tämän ryhmän tunnetuin proteiini on ATM-proteiini ( taxia t elangiectasia m utated on proteiini , joka on mutatoitunut monimutkaisessa sairaudessa, joka sisältää ataksia- ja telangiektasiaoireita). ATM-proteiini ja siihen liittyvät PI(3)K-ryhmän proteiinit käyttävät yhtä domeenia spesifiseen sitoutumiseen DNA:n kaksoisjuosteiden katkeamiseen; tämä muuttaa koko proteiinin konformaatiota , mukaan lukien toisen domeenin, jolla on kinaasiaktiivisuutta; ATM-proteiinin sitoutuminen DNA:n kaksoisjuosteen katkeamiseen johtaa proteiinin kinaasiaktiivisuuden aktivoitumiseen. ATM-kinaasi fosforyloi p53-proteiinin Ser15:ssä; DNA-PK-kinaasi ( englanniksi DNA-dependent protein kinase ; proteiinikinaasi , jonka aktiivisuus riippuu DNA:han sitoutumisesta), toinen tarkasteltavana olevan ryhmän proteiini, fosforyloi p53-proteiinin Ser15- ja Ser37-tähteistä. Nämä seriinitähteet (Ser), samoin kuin oletetut fosforylaatiokohdat Thr18 ( treoniini ) ja Ser20, sijaitsevat p53-proteiinin siinä osassa, joka on vuorovaikutuksessa Mdm2-proteiinin kanssa. Oletetaan, että fosforyloidussa muodossa p53-proteiini ei ole vuorovaikutuksessa Mdm2-proteiinin kanssa, mikä lisää p53-proteiinin puoliintumisaikaa ja mahdollisesti johtaa sen aktivaatioon. On myös osoitettu, että normaalisti toimivalle solulle yksi DNA-kaksoisjuostekatkos riittää aktivoimaan p53-proteiinin ja pysäyttämään solusyklin.
Toinen hypoteesi viittaa siihen, että Mdm2-proteiinin tähteet, jotka sijaitsevat proteiinin siinä osassa, joka on vastuussa p53-proteiiniin sitoutumisesta, ovat fosforyloituneita. Tuloksena on Mdm2:p53-kompleksin dissosiaatio . Tällaista hypoteettista fosforylaatiokohtaa on ehdotettu Mdm2-proteiinille; tämä viittaa DNA-PK-kinaasin rooliin fosforylaatiossa. Tämä malli ei sulje pois edellistä.
Kolmas hypoteesi viittaa siihen, että Mdm2 on fosforyloitunut ja tämä johtaa proteiinin E3-ligaasiaktiivisuuden estämiseen. Mdm2:p53-kompleksi ei dissosioidu, mutta samaan aikaan p53-proteiini ei ole merkitty hajoamiseen.
Tarkastettujen translaation jälkeisten modifikaatioiden lisäksi p53 käy läpi asetylaation ja glykosylaation , mikä johtaa p53-proteiinin affiniteetin lisääntymiseen DNA:n sitoutumiskohtiin.
p53-proteiini aktivoituu vasteena proto-onkogeenien Ras , Myc , p - kateniinin ja adenoviruksen onkogeenin E1A lisääntyneelle ilmentymiselle. Tämä luotettavasti todettu biokemiallinen tapahtuma selitettiin vasta sen jälkeen, kun p19ARF-proteiinin rooli oli vahvistettu ( esim . INK4a-geenin vaihtoehtoisen lukukehyksen p19- tuote; INK4a-geenin proteiinituote, joka luetaan vaihtoehtoisesta lukukehyksestä ja jonka massa on 19 kDa). Onkogeenien lisääntynyt ilmentyminen johtaa p19ARF-proteiinin ilmentymisen merkittävään lisääntymiseen, mikä johtuu ainakin osittain transkriptiotekijän E2F pitoisuuden kasvusta. p19ARF-proteiini syntetisoidaan tuloksena INK4a-geenin vaihtoehtoisen kehyksen lukemisesta. INK4a-geeni on kasvainsuppressorigeeni, joka p19ARF:n lisäksi koodaa p16INK4a-proteiinia ( sykliinistä riippuvaisten kinaasien p16 estäjä Cdk4.6 ; sykliinistä riippuvaisten kinaasien estäjä Cdk4.6, jonka massa on 16 kDa). p19ARF-proteiini sitoutuu Mdm2:een ja vähemmässä määrin p53:een. Mdm2:een sitoutuminen johtaa Mdm2:n E3-ligaasiaktiivisuuden estämiseen. Siksi p19ARF-proteiinikonsentraation kasvu johtaa p53:n hajoamisnopeuden laskuun ja johtaa p53-pitoisuuden kasvuun ja edelleen p53-proteiinin aktivaatioon.
Aktivoitu p53-proteiini on spesifinen transkriptiotekijä. Geenit, joiden transkriptiota p53-proteiini stimuloi, koodaavat proteiineja, jotka ovat apoptoottisen ohjelman komponentteja (proapoptoottiset komponentit) ja proteiineja, jotka säätelevät solusykliä.
Aktivoitu p53-proteiini suppressoi useiden geenien transkriptiota. Tämä suppressiivinen vaikutus ei liity Mdm2:p53-kompleksin suppressoritoimintoon, koska tämä kompleksi suppressoi niiden geenien transkriptiota, jotka p53-proteiini aktivoi (ei liity Mdm2-proteiiniin). Samanaikaisesti p53-proteiinin suppressorivaikutus koskee erilaista geenijoukkoa. Transkription repressio selittyy ainakin osittain sillä, että p53-proteiini muodostaa komplekseja ei-spesifisten transkriptiotekijöiden kanssa, mukaan lukien TBP-proteiini ( TATA-boxin sitova proteiini ; TATA-sekvenssiin sitoutuva proteiini), CBF-proteiini ( CCAAT - sitoutuminen ). tekijä ; proteiini, joka sitoutuu CCAAT-sekvenssiin) ja SP-1-proteiini.
Kun proto-onkogeenien aktiivisuus lisääntyy normaalisti (esimerkiksi proliferatiivisen signaalin siirron seurauksena sytoplasman kalvon reseptoreista), proto-onkogeenien aktivaatio on tilapäistä eikä ole merkittävää lisääntymistä. p19ARF:n konsentraatio.
Proliferatiivisen signaalin välittämisen tulos on samanaikainen proto-onkogeenien aktivaatio ja p53:n inaktivoituminen. Siten sytokiinien bFGF ( emäksinen fibroblastikasvutekijä ) ja IGF-1 ( insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 ; insuliinin kaltainen kasvutekijä tyyppi 1) kohdalla osoitettiin, että yksi niiden toiminnan seurauksista on Mdm2-konsentraation kasvu.
Kasvutekijöiden antiapoptoottinen vaikutus voi toteutua p53:n toiminnan jälkeen.
В настоящее время известно, по меньшей мере 12 различных изоформ белка p53: p53α (канонический p53), p53β, p53γ, Δ40p53α, Δ40p53β, Δ40p53γ, Δ133p53α, Δγ133p53β, Δ133p53β, Δ133p53β , Δ160p53α, Δ160p53β и Δ160p53γ [5] Члены семейства p53 взаимодействуют toistensa kanssa ja voivat moduloida toistensa ilmentymistä ja biologista aktiivisuutta. [6] Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että p53-isoformien ilmentymisen epätasapaino tietyissä solutyypeissä aiheuttaa ikään liittyviä häiriöitä, kuten syöpää, ennenaikaista ikääntymistä ja rappeuttavia sairauksia. [7] [8]
On huomattava, että molekyylievoluution seurauksena A133p53-isoformeja on spesifisesti läsnä ihmisissä ja korkealuokkaisissa kädellisissä, mutta ei muissa organismeissa, mukaan lukien koe-eläimet (esimerkiksi seeprakala ekspressoi Δ113p53:a samankaltaisesti kuin ihmisen Δ133p53, kun taas hiiren 5Δ31222223. merkittävästi ihmisen Δ133p53:n biologisissa ominaisuuksissa). [kahdeksan]
Joissakin pitkäikäisissä eläimissä, kuten norsuissa, lisäisoformien sijasta p53:n kopioluku kasvaa ilman sekvenssiä, joka on tarpeen tämän proteiinin sitomiseksi DNA:han. Tästä johtuen norsusoluilla on tehostunut vaste yliaktiivisen p53-signalointireitin välittämään DNA-vaurioon ja sen seurauksena lisääntynyt vastustuskyky syöpään. [9]