Proteasomi

Proteasomi ( englanniksi  proteaasi  - proteinaasi ja latinaksi  soma  - body) on moniproteiinikompleksi , joka tuhoaa tarpeettomat tai vialliset proteiinit proteolyysillä ( kemiallinen reaktio , jossa peptidisidokset katkeavat ) lyhyiksi peptideiksi (4-25 aminohappotähdettä ). Nämä peptidit voidaan sitten pilkkoa yksittäisiksi aminohapoiksi [1] [2] . Proteasomeja on eukaryoottien , arkkien ja joidenkin bakteerien soluissa . Eukaryoottisoluissa proteasomeja löytyy sekä tumasta että sytoplasmasta [3] . 80-90 % solunsisäisistä proteiineista hajoaa proteasomin osallistuessa [2] . Jotta proteasomi pilkkoo kohdeproteiinin, se on leimattava kiinnittämällä siihen pieni ubikvitiiniproteiini . Ubikitiinilisäysreaktiota katalysoivat entsyymit ubikvitiiniligaasit . Ensimmäisen ubikvitiinimolekyylin kiinnittäminen proteiiniin toimii signaalina ubikvitiiniligaasien kiinnittämiseksi edelleen ubikvitiinimolekyyleihin. Tämän seurauksena proteiiniin kiinnittyy polyubikitiiniketju, joka sitoutuu proteasomiin ja saa aikaan kohdeproteiinin pilkkomisen [1] [2] . Yleisesti tätä koko järjestelmää kutsutaan ubikvitiiniriippuvaiseksi proteiinien hajoamiseksi [4] .

Proteasomaalisen proteiinin hajoaminen on tärkeää monille soluprosesseille, mukaan lukien solusykli , geeniekspression säätely ja vaste oksidatiiviseen stressiin [5] . Vuonna 2004 Aaron Ciechanover , Avram Hershko ja Irwin Rose saivat kemian Nobel-palkinnon "ubikitiiniriippuvaisen proteiinien hajoamisen löytämisestä" [6] .

Löytöhistoria

Ennen ubikvitiiniriippuvaisen proteiinien hajoamisjärjestelmän löytämistä uskottiin, että proteiinien hajoaminen solussa tapahtuu pääasiassa lysosomien vuoksi . Lysosomit ovat kalvomaisia ​​organelleja , joiden hapan sisäpuoli sisältää proteaaseja . Ne pystyvät hyödyntämään solun endosytoosin aikana vangitsemia eksogeenisiä proteiineja , kalvoihin liittyviä proteiineja ja vaurioituneita organelleja [1] [2] . Kuitenkin vuonna 1977 Alfred Goldberg osoitti ATP - riippuvaisen proteiinien hajoamisjärjestelmän olemassaolon retikulosyyteissä , joista puuttuu lysosomeja [7] . Tämä viittasi siihen, että on olemassa ainakin yksi solunsisäisen proteiinin pilkkoutumismekanismi. Vuonna 1978 osoitettiin, että vastaava proteaasi koostuu useista polypeptidiketjutyypeistä [ 8] . Lisäksi histonien translaation jälkeisten modifikaatioiden tutkimuksessa löydettiin odottamaton kovalenttinen modifikaatio: C-terminaalisen ubikvitiiniglysiinitähteen , pienen proteiinin, jolla on tuntematon tehtävä , lisäys histonin lysiinin sivuketjuun [9 ] . Havaittiin, että aiemmin kuvattu ATP-riippuvainen proteolyysitekijä 1 ja ubikitiini ovat sama proteiini [10] . Myöhemmin ATP-riippuvainen proteiinikompleksi, joka vastaa ubikvitiinivälitteisestä proteiinien hajoamisesta, eristettiin solulysaatista ja nimettiin 26S-proteasomiksi [11] [12] .

Suuri osa varhaisesta työstä, joka lopulta johti proteasomiproteiinien hajoamisjärjestelmän löytämiseen, tehtiin 1970-luvun lopulla ja 1980-luvun alussa Avram Hershkon laboratoriossa Technionissa , jossa Aaron Ciechanover oli jatko-opiskelija. Hershko kehitti keskeiset käsitteelliset ideat vuoden työskentelyn aikana Irving Rosen laboratoriossa , vaikka Rose myöhemmin vähätteli rooliaan löydössä [13] . Kaikki kolme saivat Nobelin kemian palkinnon vuonna 2004 tämän järjestelmän löytämisestä.

Vaikka elektronimikroskooppisia tietoja, jotka osoittavat, että proteasomin rakenne koostuu useista pinoon pinotuista renkaista, oli saatavilla jo 1980-luvun puolivälissä [14] , proteasomin ydinosan ensimmäinen rakenne koottiin röntgendiffraktion perusteella. tiedot saatiin vasta vuonna 1994 [15] .

Rakenne

Proteasomin komponentit nimetään usein niiden sedimentaatiokertoimien mukaan swedbergeissä (merkitty S-kirjaimella). Proteiinien pilkkomisessa aktiivista proteasomia kutsutaan 26S-proteasomiksi, ja se koostuu tavallisesti 20S-ydinproteasomista ja yhdestä tai kahdesta 19S- (PA700) ja 11S-säätelypartikkelista, jotka kiinnittyvät ydinpartikkelin päihin. Vaikka kahden säätelyhiukkasen kiinnittyminen johtaa tiukasti ottaen proteasomin muodostumiseen, jonka sedimentaatiokerroin on 30S, termiä "30S-proteasomi" ei käytännössä käytetä kirjallisuudessa, ja nimeä "26S-proteasomi" käytetään molempiin. isoformit . 19S-säätelypartikkelin lisäksi 26S-proteasomi voi sisältää myös muita säätelykomponentteja: PA28α/β (11S REG), PA28y (REGy), PA200, PI31 [2] . Jotkut proteasomit sisältävät toisen säätelypartikkelin, 11S:n. Se on vuorovaikutuksessa 20S-partikkelin kanssa samalla tavalla kuin 19S ja voi osallistua vieraiden proteiinien, esimerkiksi virusinfektion aikana syntetisoituneiden proteiinien hajoamiseen [16] .

Proteasomin koko on suhteellisen evoluutiostabiili ja on 150 x 115 angströmiä . Sisäontelon maksimileveys on 53 angströmiä, mutta proteasomin sisäänkäynti voi olla jopa 13 angströmiä, mikä osoittaa, että proteiinin täytyy olla spesifisesti [17] denaturoitu [18] päästäkseen proteasomiin .

20S hiukkanen

Prokaryoottisten ja eukaryoottisten proteasomien 20S-partikkeleilla on pohjimmiltaan identtinen kvaternäärinen rakenne ja ne koostuvat 28 alayksiköstä, jotka on järjestetty neljään seitsemänjäseniseen renkaaseen, jotka on pinottu päällekkäin [2] . Proteasomien alayksiköiden monimuotoisuus riippuu kuitenkin tietystä organismista: alayksiköiden monimuotoisuus on suurempi monisoluisissa organismeissa kuin yksisoluisissa organismeissa ja eukaryooteissa verrattuna prokaryooteihin. Prokaryoottien proteasomit koostuvat 14 kopiosta identtisistä α-alayksiköistä, jotka muodostavat ulkorenkaat, ja 14 kopiosta identtisiä β-alayksiköitä, jotka muodostavat sisärenkaat. Eukaryoottisessa proteasomissa kaikki seitsemän saman renkaan alayksikköä eroavat rakenteeltaan, toisin sanoen proteasomi koostuu kahdesta kopiosta seitsemästä eri α-alayksiköstä ja kahdesta kopiosta seitsemästä eri β-alayksiköstä. Pienistä eroista huolimatta α- ja β-alayksiköt ovat tilarakenteen suhteen kuitenkin hyvin samankaltaisia. α-alayksiköt vastaavat säätelypartikkelien kiinnittymisestä 20S-proteasomiin, ja niiden N-terminaaliset alueet peittävät proteasomin ontelon sisäänkäynnin, mikä sulkee pois hallitsemattoman proteolyysin [19] . P-alayksiköissä on proteaasikeskuksia ja ne ovat proteasomin katalyyttisiä komponentteja. Esimerkiksi arkeassa Thermoplasma acidophilum : ssä kaikki β-alayksiköt ovat samoja, joten proteasomi sisältää 14 identtistä proteaasikeskusta. Nisäkkäiden proteasomeissa vain β1-, β2- ja β5-alayksiköt ovat katalyyttisesti aktiivisia, ja kaikilla näillä alayksiköillä on erilaiset substraattispesifisyydet (peptidyyliglutamyylihydrolysoiva, trypsiinin kaltainen ja kymotrypsiinin kaltainen, vastaavasti) [20] . Hematopoieettisissa soluissa tulehdusta edistävien signaalien, kuten sytokiini - interferoni y :n , vaikutuksen alaisena voidaan ilmentää vaihtoehtoisia β-alayksiköiden muotoja , jotka on nimetty β1i:ksi, β2i:ksi ja β5i:ksi. Näitä vaihtoehtoisia β-alayksiköitä sisältävää proteasomia kutsutaan immunoproteasomiksi, ja sen substraattispesifisyys on jossain määrin erilainen kuin normaalin proteasomin [18] . 2010-luvun puolivälissä ihmisen soluista tunnistettiin epätavallisia proteasomeja, joista puuttui α3-ydinalayksikkö [21] . Näissä proteasomeissa (tunnetaan myös nimellä α4-α4 proteasomeja) 20S-ydin sisältää α4-alayksikön α3:n sijasta. Vaihtoehtoisia α4-α4-proteasomeja on tunnistettu myös hiivasta [22] . Vaikka tämän proteasomi-isoformin toimintoja ei tunneta, niitä ilmentäville soluille on ominaista lisääntynyt vastustuskyky metalli - ionien , kuten kadmiumin , toksiselle vaikutukselle [21] [23] .

19S säätelyhiukkanen

Eukaryooteissa 19S-partikkeli koostuu 19 yksittäisestä proteiinimolekyylistä, jotka muodostavat 9-alayksikön emäksen, joka on suoraan vuorovaikutuksessa 20S-ydinpartikkelin a-renkaan ja 10-alayksikön "korkin" kanssa. Kuusi yhdeksästä emäsproteiinista on AAA - perheen ATPaaseja , niiden homologeja löytyy arkeista ja niitä kutsutaan nimellä PAN ( englanniksi. Proteasome-Activating Nucleotidase  - nukleotidaasi, joka aktivoi proteasomin) [24] . 19S- ja 20S-partikkelien vuorovaikutus edellyttää, että 19S-partikkelin ATPaasiaktiivisuuden omaavat alayksiköt liittyvät ATP:hen, ja ATP-hydrolyysi on välttämätön laskostuneiden ja ubikvitinoitujen proteiinien proteasomaaliselle hajoamiselle. Tarkkaan ottaen ATP:n hydrolyysiä tarvitaan vain proteiinien denaturaatioon , mutta itse ATP:n sitoutuminen voi helpottaa muita vaiheita proteiinien hajoamisessa (esim. kompleksin kokoaminen, portin avautuminen, translokaatio ja proteolyysi) [25] [26] . Lisäksi ATP:n sitoutuminen ATPaaseihin itsessään edistää laskostumattomien proteiinien nopeaa hajoamista. Vaikka ATP:n ehdoton tarve on osoitettu vain proteiinin spatiaalisen rakenteen tuhoamiseksi, ei täysin poissuljeta sitä mahdollisuutta, että ATP:n hydrolyysi on välttämätöntä proteiinin hajoamisen eri vaiheiden konjugoimiseksi [26] [27] .  

Vuonna 2012 kaksi tutkimusryhmää esitteli itsenäisesti yksipartikkelielektronimikroskoopilla saadun 26S-proteasomin molekyylirakenteen [28] [29] . Myöhemmin proteasomin atomimalli rakennettiin kryoelektronimikroskoopilla . 19S-partikkelin keskellä, lähellä 20S-partikkelia, on AAA-ATPaasit, jotka muodostavat heteroheksameerisen renkaan (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Tämä rengas on Rpt1 / Rpt2- , Rpt6/Rpt3- ja Rpt4/Rpt5-dimeerien trimeeri. ATPaasit dimerisoituvat käyttämällä N-terminaalisia kierrekeloja , jotka työntyvät esiin heksameerirenkaasta . Kaksi säätelyproteiinia Rpn1 ja Rpn2, joista puuttuu ATPaasiaktiivisuus, sitoutuvat Rpt1/2- ja Rpt6/3-dimeerien päihin, vastaavasti. Ubikitiinireseptori Rpn13 sitoutuu Rpn2:een. Kansi peittää puolet AAA-ATPaasi-heksameeristä (Rpt6/Rpt3/Rpt4) ja on suoraan vuorovaikutuksessa 20S-partikkelin kanssa Rpn6:n ja vähemmässä määrin Rpn5:n kautta. Alayksiköt Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 ja Rpn12, jotka liittyvät rakenteellisesti toisiinsa sekä COP9- ja eIF3 -kompleksien alayksiköihin , yhdistyvät hevosenkengän muotoiseksi rakenteeksi, joka sisältää Rpn8/ Rpn11 heterodimeeri. Rpn11-alayksikkö, joka on deubikvitinoiva entsyymi, sijaitsee lähellä AAA-ATPaasien heksameerisen renkaan sisäonteloa, joka on ihanteellinen ubikitiinijäämien poistamiseen juuri ennen hajoavien proteiinien siirtymistä 20S-partikkeliin. Toinen tällä hetkellä tunnetuista ubikitiinireseptoreista , Rpn10 , sijaitsee operculumin reunalla, Rpn8- ja Rpn9-alayksiköiden vieressä [30] .  

Konformaatiomuutokset 19S-partikkelissa

19S-säätelyhiukkaselle tunnetaan kolme erilaista konformaatiota [31] . Niillä kaikilla on luultavasti tärkeä rooli substraatin tunnistamisessa ja tuhoamisessa . Ensimmäiselle konformaatiolle on ominaista alhaisin energia, joka saavutetaan järjestämällä ATPaasien AAA-domeenit tikapuun tai jousen muotoon [30] [28] . ATP:n läsnä ollessa, mutta substraatin puuttuessa, havaitaan toinen, vähemmän yleinen konformaatio, joka eroaa korkin sijainnista suhteessa AAA-ATPaasi-moduuliin. ATP-γS:n tai substraatin läsnä ollessa kolmas konformaatio toteutuu AAA-ATPaasi-moduulin voimakkaasti muuttuneella rakenteella [32] [33] .

20S-hiukkasen säätely 19S-hiukkasella

19S on säätelypartikkeli; se stimuloi substraatin tuhoamista 20S-alayksikön toimesta. 19S-partikkelin päätehtävä on avata 20S-portti, joka estää substraattien pääsyn proteasomiin [34] . Oli mahdollista määrittää mekanismi, jolla ATPaasit avaavat 20S-hiukkasen portin. Portin avaaminen vaatii erityisen motiivin ATPaasien C-päässä. Sen ansiosta ATPaasien C-päät menevät 20S-partikkelin yläosan erityisiin taskuihin ankkuroimalla ATPaasikompleksin 20S-proteolyyttiseen kompleksiin, minkä vuoksi substraatin denaturaatiosta vastaava proteasomin osa liittyy hajoamismoduuliin. . ATPaasien C-pään sitoutuminen 20S:ään saa portin avautumaan jälkimmäisessä, aivan kuten avain avaa lukon. Myös portin avautumiseen liittyviä rakenteellisia muutoksia on tutkittu [35] .

11S-säätelyhiukkanen

20S-proteasomi voi olla vuorovaikutuksessa toisen säätelypartikkelin kanssa, jonka massa on 11S ja joka on heptameeri (se tunnetaan myös nimellä PA28 tai REG). Se ei sisällä ATPaaseja ja edistää lyhyiden peptidien, mutta ei suurten proteiinien, tuhoamista. Tämä johtuu luultavasti siitä, että 11S-partikkeli ei voi denaturoida suuria proteiinimolekyylejä. 11S-partikkelin vuorovaikutusmekanismi 20S-proteasomin kanssa muistuttaa 19S-partikkelin vuorovaikutusta jälkimmäisen kanssa: 11S-partikkeli sitoutuu 20S:ään C-pään hännällään ja indusoi konformaatiomuutoksia a-renkaassa, mikä aiheuttaa portin. 20S-hiukkasesta avautumaan [36] . 11S-partikkelin ilmentymisen laukaisee y-interferoni, ja tämä partikkeli yhdessä immunoproteasomin β-alayksiköiden kanssa on vastuussa peptidien muodostumisesta, jotka sitoutuvat tärkeimpään histokompatibiliteettikompleksiin [16] .

Kokoonpano

Proteasomin kokoaminen on erittäin monimutkainen prosessi, jossa monien yksittäisten proteiinimolekyylien täytyy yhdistyä muodostaakseen aktiivisen kompleksin. P-alayksiköt syntetisoidaan N-terminaalisilla "propeptideillä", jotka 20S-partikkelin kokoamisen aikana käyvät läpi translaation jälkeisiä modifikaatioita tullakseen sitten osaksi katalyyttisesti aktiivista keskustaa. 20S-partikkeli on koottu kahdesta puolikkaasta, joista jokainen sisältää β-renkaan, joka koostuu seitsemästä alayksiköstä ja liittyy seitsenjäseniseen α-renkaaseen. Täydellinen 20S-partikkeli muodostuu, kun kaksi puoliskoa yhdistetään β-renkaiden kautta, mihin liittyy propeptidien treoniiniriippuvainen autolyysi , mikä johtaa proteasomin aktiivisen keskuksen muodostumiseen. β-renkaiden vuorovaikutusta välittävät suolasillat ja konservatiivisten α-heliksien hydrofobiset vuorovaikutukset, ja niiden mutaatiot tekevät proteasomin kokoamisen mahdottomaksi [37] . Proteasomin kummankin puolikkaan kokoaminen alkaa a-alayksiköiden heptameerisen renkaan muodostumisella, joka toimii mallina β-renkaan kokoamisessa. α-renkaan kokoamismekanismia ei ole tutkittu [38] .

19S-säätelyhiukkanen on koottu kahdesta osasta, pohjasta ja korkista. Emäksen kokoonpano tapahtuu neljän chaperonin Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 ja Nas6/ gankirin osallistuessa (ensimmäinen nimi on hiivassa, toinen nimi on nisäkkäissä) [39] . Chaperonit ovat vuorovaikutuksessa AAA-ATPaasi-alayksiköiden kanssa ja varmistavat oikean heksameerirenkaan muodostumisen niistä. Emäksen kokoonpanoa auttaa myös deubikvitinoiva entsyymi Ubp6/ Usp14 , mutta se ei ole ehdottoman välttämätöntä [40] . Vielä ei tiedetä, liittyykö 19S-hiukkasen kokoonpano 20S-hiukkasen kokoonpanoon. Operculum kootaan erillään alustasta ilman ohjaajien osallistumista [41] .

Proteiinin hajoaminen

Ubiquitinaatio

Proteasomin hajottamat proteiinit on merkitty pienen ubikitiiniproteiinin kovalenttisella kiinnityksellä lysiinitähteisiin. Ubikitiinin kiinnittäminen tapahtuu kolmen entsyymin toimesta. Ensimmäisessä vaiheessa ubikvitiinia aktivoiva entsyymi , joka tunnetaan nimellä E1, hydrolysoi ATP:n ja adenyloi ubikitiinimolekyylin. Lisäksi adenyloitu ubikitiini siirtyy E1-entsyymin kysteiinitähteeseen samanaikaisesti toisen ubikitiinin adenyloinnin kanssa [42] . Adenyloitu ubikitiini siirretään sitten toisen entsyymin, ubikitiinikonjugoivan entsyymin (E2), kysteiinitähteeseen. Viimeisessä vaiheessa entsyymi suuresta ubikvitiiniligaasiryhmästä (E3) tunnistaa tuhoutuvan proteiinin ja siirtää ubikvitiinia E2:sta siihen. Siten E3 tarjoaa ubikvitiini-proteasomijärjestelmän substraattispesifisyyden [43] . Jotta proteasomin korkki tunnistaa sen, proteiinin täytyy sisältää vähintään neljän ubikvitiinimonomeerin ketju (eli sen on oltava polyubiquitinated) [44] .

Polyubikvitinoidun proteiinin tunnistamismekanismia proteasomin toimesta ei täysin ymmärretä. Ubikitiinireseptoreissa on N-terminaalinen ubikvitiinin kaltainen domeeni ( ubikvitiinin  kaltainen domeeni, UBL ) sekä yksi tai useampi ubikvitiiniin liittyvä domeeni ( ubikvitiiniin liittyvä domeeni, UBA ) .  Proteasomin kansi tunnistaa UBL-domeenit, ja UBA on vuorovaikutuksessa ubikvitiinin kanssa kolmen a-heliksen kautta . Ubikitiinireseptoriproteiinit voivat kuljettaa polyubikvitinoituja proteiineja proteasomiin, mutta prosessin ja sen säätelyn yksityiskohdat ovat epäselviä [45] .

Ubiquitiini itsessään koostuu 76 aminohappotähteestä ja sai nimensä sen ubiquitous-jakaumasta ( englannin sanasta  ubiquitous  - "ubiquitous"). Tämä proteiini on hyvin konservoitunut ja sitä löytyy kaikista eukaryooteista [46] . Eukaryoottigeenit, jotka koodaavat ubikvitiinia, muodostavat tandem-toistoja , mikä johtuu luultavasti siitä, että ne transkriptoivat erittäin aktiivisesti ylläpitääkseen vaadittua ubikvitiinitasoa solussa. On ehdotettu, että ubikvitiini on hitain kehittyvä tunnettu proteiini [47] . Ubikitiini sisältää seitsemän lysiinitähdettä, joihin muut ubikvitiinimolekyylit voivat kiinnittyä, mikä mahdollistaa erityyppisten polyubikvitiiniketjujen muodostamisen [48] . Proteasomi tunnistaa polyubikitiiniketjut, joissa jokainen seuraava ubikvitiinimolekyyli on kiinnittynyt edellisen ubikvitiinin 48. tähteeseen ja kaikki loput ovat mukana muissa soluprosesseissa, eli ne ovat translaation jälkeisiä modifikaatioita [49] .

Denaturaatio ja translokaatio

19S-alayksikkö tunnistaa polyubikvitinoidun proteiinin, ja sen denaturoitumiseen (eli spatiaalisen rakenteen tuhoutumiseen) tarvitaan ATP-energiaa [26] . Seuraavaksi proteiinin täytyy päästä 20S-alayksikön sisään, nimittäin sen aktiiviseen keskustaan. Koska 20S-alayksikön onkalo on hyvin kapea ja sen sulkee a-renkaan N-pään alayksiköiden portti, substraatin on oltava ainakin osittain denaturoitunut. Lisäksi siitä on poistettava ubikvitiinimerkki [26] . Denaturoidun proteiinin siirtymistä proteasomin aktiiviseen keskukseen kutsutaan translokaatioksi. Substraattiproteiinien denaturoitumisen ja deubikvitinoitumisen järjestystä ei kuitenkaan tunneta [50] . Mikä näistä vaiheista on nopeutta rajoittava , riippuu substraatista [25] . Denaturaatioaste, joka sallii substraatin pääsyn aktiiviseen kohtaan, ei myöskään ole tiedossa, mutta tertiäärinen rakenne ja jotkut proteiinimolekyylin sisällä olevat sidokset, kuten disulfidisidokset , estävät proteiinin hajoamisen [51] . Tietyn pituisten laskostumattomien alueiden läsnäolo proteiinin sisällä tai sen päässä helpottaa tehokasta tuhoamista [52] [53] .

α-alayksiköiden muodostama portti estää useammasta kuin neljästä tähteestä koostuvien peptidien pääsyn 20S-partikkelin sisään. Ennen peptidin translokaatiota tapahtuu sen denaturaatio, mikä vaatii ATP:n hydrolyysin energiaa, mutta itse translokaatioprosessi ei vaadi ylimääräistä energialähdettä [25] [26] . Proteasomi voi hajottaa denaturoituneita proteiineja jopa ei-hydrolysoituvan ATP-analogin läsnä ollessa, mutta ei proteiineja natiivimuodossa, mikä osoittaa, että ATP-energiaa tarvitaan vain denaturaatioprosessiin [25] . Denaturoidun substraatin kulku portin läpi noudattaa helpotetun diffuusion tyyppiä , jos 19S-partikkelin ATPaasi-alayksiköt ovat sitoutuneet ATP:hen [54] .

Globulaaristen proteiinien denaturaatio noudattaa yleensä samaa mekanismia, vaikka jotkut sen reaktioista riippuvat substraatin aminohappokoostumuksesta. Pitkät venytykset, jotka koostuvat toistuvista glysiini- ja alaniinitähteistä , estävät denaturaatiota, mikä vähentää proteasomien tuhoutumisen tehokkuutta, mikä johtuu luultavasti siitä, että ATP:n hydrolyysi ja denaturaatio eivät ole yhteydessä toisiinsa [55] . Tämän epätäydellisen tuhoutumisen seurauksena ovat osittain tuhoutuneet proteiinit. Glysiini- ja alaniinitoistoja löytyy luonnollisista proteiineista, kuten silkkifibroiinista . Lisäksi niitä on joissakin Epstein-Barr-viruksen proteiineissa ja ne häiritsevät proteasomien toimintaa, minkä seurauksena antigeenien esiintyminen suuressa histokompatibiliteettikompleksissa häiriintyy ja tämän seurauksena viruksen lisääntyminen helpottuu [56] ] .

Proteolyysi

20S-partikkelin β-alayksiköiden substraattiproteolyysi tapahtuu treoniinista riippuvaisena nukleofiilisenä hyökkäyksenä. Treoniinin aktiivisen hydroksyyliryhmän deprotonointi saattaa vaatia vettä. Hajoaminen tapahtuu proteasomin keskusontelossa, joka muodostuu kahden β-renkaan vuorovaikutuksesta ja joka ei normaalisti vapauta osittain tuhoutuneita proteiineja, mikä tuhoaa substraatin 7-9 tähteen peptideiksi (vaikka niiden pituus voi vaihdella välillä 4-25). jäämät organismista ja substraatista riippuen). Se, mikä määrittää proteolyysin aikana muodostuneiden peptidien pituuden proteasomissa, ei ole tiedossa [57] . Vaikka kolme p-alayksikköä käyttävät samaa mekanismia proteiinien hajottamiseen, niillä on hieman erilaiset substraattispesifisyydet ja ne luokitellaan trypsiinin kaltaisiin, kymotrypsiinin kaltaisiin ja peptidyyliglutamyylin kaltaisiin. Spesifisyys johtuu lähellä aktiivista keskustaa olevien viereisten aminohappotähteiden atomien vuorovaikutuksista. Lisäksi jokainen katalyyttinen β-alayksikkö sisältää konservoituneen lysiinitähteen, jota tarvitaan proteolyysissä [20] .

Vaikka proteasomi vapauttaa normaalisti hyvin lyhyitä peptidejä, joskus proteasomin hajoamistuotteet ovat itse biologisesti aktiivisia toiminnallisia molekyylejä. Jotkut transkriptiotekijät, mukaan lukien nisäkkään NF-KB- kompleksin komponentti , syntetisoidaan inaktiivisina prekursoreina, jotka muuttuvat aktiivisiksi ubikvitinaation ja proteasomaalisen hajoamisen jälkeen. Tällaista aktivaatiota varten peptidisidosten katkeamisen ei tulisi tapahtua molekyylin päissä, vaan sen keskiosassa. On ehdotettu, että näiden proteiinien pitkät silmukat ovat oikea substraatti proteasomille, kun taas suurin osa proteiinimolekyylistä ei pääse proteasomiin [58] . Samanlainen aktivointimekanismi on tunnistettu hiivassa. Sitä on kutsuttu ubikvitiiniproteasomista riippuvaiseksi prosessoinniksi [59] .

Ubiquitiinista riippumaton tuho

Vaikka useimmissa tapauksissa proteasomisubstraattien on oltava polyubiquitinoituja, tästä säännöstä on useita tunnettuja poikkeuksia, erityisesti tapauksissa, joissa proteasomi on osallisena normaalissa translaation jälkeisessä proteiiniprosessoinnissa. Nisäkkään NF-KB-alayksikkö p105 on hajotettava p50:ksi, joka on osa aktiivista kompleksia [58] . Jotkut epästabiilit proteiinit, jotka sisältävät pitkiä laskostumattomia alueita, hajoavat todennäköisesti myös proteasomeissa, joista puuttuu ubikvitiiniketjuja [60] . Tutkituin ubikitiinista riippumaton proteasomisubstraatti on ornitiinidekarboksylaasi [61] . Jotkut solusyklin säätelijät voivat läpikäydä ubikitiinista riippumattoman hajoamisen [62] . Lopuksi proteasomit hajottavat proteiinit, joilla on epänormaali rakenne tai erittäin hapettuneet proteiinit solustressin olosuhteissa, riippumatta 19S-partikkelista ja ubikitiinista [63] .

Evoluutio

20S-proteasomi löytyy kaikista eukaryooteista ja on välttämätön eukaryoottisolun elämälle. Useilla prokaryooteilla, mukaan lukien monet Actinomycetales-lahkon arkeat ja bakteerit , on 20S-proteasomin homologeja. Useimmilla bakteereilla on lämpösokkigeenit hslV ja hslU , joiden proteiinituotteet muodostavat kahdesta renkaasta koostuvan multimeerisen proteaasin [64] . On ehdotettu, että hslV-proteiini voi olla samanlainen kuin 20S-proteasomin esi-isä [65] . Yleensä hslV ei ole ehdottoman välttämätön bakteerisolulle, eikä sitä löydy kaikista bakteereista, mutta joillakin protisteilla on sekä 20S-proteasomi että hslV. Monilla bakteereilla on muita proteasomeja ja niihin liittyviä ATPaasihomologeja, kuten ClpP ja ClpX . Proteasomihomologien monimuotoisuus voi selittää, miksi HslUV-järjestelmä ei ole ehdottoman välttämätön bakteerisoluille [64] .

Sekvenssianalyysi osoitti, että katalyyttiset β-alayksiköt eristettiin evoluution aikana aikaisemmin kuin α-alayksiköt, joilla on pääasiassa rakenteellinen rooli. Bakteereissa, joissa on 20S-proteasomi, β-alayksiköiden sekvenssit ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin arkeoiden ja eukaryoottien sekvenssit, kun taas a-alayksiköiden sekvenssit ovat paljon vähemmän samankaltaisia. Bakteerit voivat hankkia 20S-proteasomin horisontaalisen geeninsiirron kautta , ja proteasomien alayksiköiden monipuolistuminen eukaryooteissa on seurausta useista geenien päällekkäisyyksistä [64] .

Mobiilitoiminnot

Solusykliä säätelevät sykliiniriippuvaiset kinaasit ( CDK :t ), joita sykliiniproteiinit aktivoivat . Mitoottiset sykliinit ovat olemassa vain muutaman minuutin ja ovat lyhyimpiä eläviä soluproteiineja. Kun sykliini-CDK-kompleksi on suorittanut toimintansa, sykliini polyubiquitinoituu ja proteasomi tuhoaa, minkä seurauksena vastaava CDK muuttuu inaktiiviseksi ja solusyklin seuraava vaihe alkaa. Erityisesti mitoosista poistuminen vaatii sykliini B :n proteasomaalista tuhoa [66] . Kun solusyklin tarkistuspiste kulkee G 1 -vaiheen ja S-vaiheen välissä sijaitsevan restriktiopisteen kautta, tapahtuu sykliini A proteasomituhoa ja sen ubikvitinaatio suorittaa anafaasistimulaatiokompleksi (APC), joka on E3-ubikvitiiniligaasi [67] . APC ja SCF-kompleksi  ovat kaksi avaintekijää sykliinien hajoamisessa. Lisäksi APC säätelee itse SCF-kompleksia adapteriproteiinin Skp2 en] ubikvitinoinnin kautta , mikä suppressoi SCF-aktiivisuutta ennen siirtymistä G1 - faasista S-vaiheeseen [68] .

19S-partikkelin yksittäisillä komponenteilla on omat solutoimintonsa. Siten yksi 19S-partikkelin komponenteista, joka tunnetaan nimellä gankirin, on onkoproteiini , joka sitoutuu tiukasti sykliinistä riippuvaiseen kinaasiin 4 (CDK4) ja on vuorovaikutuksessa MDM2 ubikitiiniligaasin kanssa, sillä on ratkaiseva rooli ubikvitinoituneen p53 :n tunnistaminen . Gankiriini estää apoptoosia ja yliekspressoituu joissakin syövissä , kuten hepatosellulaarisessa karsinoomassa [69] .

Kasveissa fytohormoniauksiinit stimuloivat Aux/IAA:n, transkriptiotekijöiden repressoreiden, proteasomaalista tuhoa . Näitä proteiineja ubikvitoi SCFTIR1, SCF-kompleksi TIR1-auksiinireseptorin kanssa. Aux/IAA:n tuhoutumisen seurauksena auxiinivastetekijäperheen (ARF) transkriptiotekijät derepressoituvat, mikä aktivoi niiden hallitsemien geenien ilmentymisen [70] . ARF-aktivaation soluvaikutukset riippuvat kasvin kehitysvaiheesta, mutta useimmiten ne säätelevät juurien ja lehtisuonien kasvusuuntaa . ARF-derepression vasteen spesifisyys tarjoaa luultavasti selkeän vastaavuuden tiettyjen Aux/IAA- ja ARF-perheiden proteiinien välillä [71] .

Proteasomeilla on tärkeä rooli apoptoosissa stimuloimalla proteiinien ubikvitinaatiota, vaikka kaspaaseilla on johtava rooli proteiinien hajoamisessa apoptoosin aikana [72] [73] [74] . Apoptoosin aikana kuolevan solun tumassa sijaitsevat proteasomit siirtyvät solukalvosta irtautuvien ns. rakkuloiden koostumukseen ( kalvon blebbing on apoptoosille tyypillinen piirre) 75] . Proteasomin estämisellä on erilaisia ​​vaikutuksia apoptoosiin eri solutyypeissä. Useimmissa tapauksissa proteasomeja ei vaadita ehdottomasti apoptoosiin, vaikka useimmissa soluissa proteasomin esto laukaisee apoptoosin. Tärkeä rooli apoptoosin käynnistämisessä on solujen lisääntymistä ja jakautumista stimuloivien proteiinien hyvin koordinoidun hajoamisjärjestelmän häiriintymisellä [76] . Tietyt solutyypit, kuten erilaistuneet G0 - vaiheen solut , kuten tymosyytit ja neuronit , eivät kuitenkaan pääse apoptoosiin proteasomi-inhibiittoreiden vaikutuksesta. Tämän vaikutuksen mekanismi ei ole selvä, mutta se on luultavasti spesifinen lepääville soluille tai johtuu proapoptoottisen JNK -kinaasin differentiaalisesta aktiivisuudesta [77] . Proteasomi-inhibiittoreiden kykyä laukaista apoptoosia nopeasti jakautuvissa soluissa hyödynnetään joissakin äskettäin kehitetyissä syövän kemoterapialääkkeissä , kuten bortetsomibi ja salinosporamidi A .

Solujen stressin olosuhteissa, kuten infektio , lämpöshokki, oksidatiiviset vauriot, ekspressoituvat lämpösokkiproteiineja , jotka tunnistavat väärin laskostuneet tai denaturoidut proteiinit ja ohjaavat ne proteasomaaliseen hajoamiseen. On osoitettu, että Hsp27 ja Hsp90 chaperonit osallistuvat ubikitiini-proteasomijärjestelmän aktiivisuuden lisäämiseen, vaikka ne eivät ole suoraan mukana tässä prosessissa [78] . Toinen chaperoni, Hsp70 , sitoutuu laskostumattomien proteiinien paljaisiin hydrofobisiin alueisiin (normaalisti sellaiset alueet ovat sisäänpäin) ja houkuttelevat ubikitiiniligaasit, kuten CHIP, jotka ohjaavat proteiineja hajoamaan proteasomeissa [79] . Samanlaiset mekanismit ohjaavat hapettuneet proteiinit tuhoon. Esimerkiksi ydinproteasomeja säätelevät poly(ADP-riboosi)polymeraasit (PARP) ja ne hajottavat aktiivisesti hapettuneita histoneita [80] . Hapetetut proteiinit muodostavat usein suuria amorfisia aggregaatteja solun sisällä, ja 20S-partikkeli pystyy tuhoamaan ne ilman 19S-partikkelia ATP:n ja ubiquitiinin hydrolyysistä riippumatta [63] . Kuitenkin vakavat oksidatiiviset vauriot lisäävät proteiinifragmenttien silloittumisen riskiä, ​​mikä tekee niistä resistenttejä proteolyysille. Suuret ja lukuisat hapettuneiden proteiinien kertymät liittyvät ikääntymiseen [81] .

Rooli immuunijärjestelmässä

Proteasomeilla on kriittinen rooli adaptiivisen immuniteetin toiminnassa . Antigeeniä esittelevien solujen proteasomeissa tunkeutuvan patogeenin proteiinit hajoavat peptideiksi, jotka altistuvat ulkopuolelle tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksiluokan I (MHCI) molekyylien vaikutuksesta. Sekä tavanomaiset, jatkuvasti ilmentyvät proteasomit että erikoistuneet immunoproteasomit voivat osallistua tähän prosessiin. Niiden ilmentymisen laukaisee y-interferoni, ja niiden muodostamat peptidit ovat kooltaan ja koostumukseltaan ihanteellisia MHC-altistukseen. Immuunivasteen aikana MHC- ligandien muodostumista säätelevän säätelyalayksikön 11S sekä erikoistuneiden β-alayksiköiden β1i, β2i ja β5i, joilla on hieman muuttunut substraattispesifisyys, ilmentyminen lisääntyy. Immunoproteasomit ovat proteasomeja, jotka sisältävät tällaisia ​​erikoistuneita β-alayksiköitä [16] . Toinen β5i-alayksikön muunnos, β5t, ilmentyy kateenkorvassa, mikä johtaa kateenkorvaspesifisten tymoproteasomien muodostumiseen, joiden toiminnot ovat epäselviä [ 82] .

MHCI-ligandin sitoutumisvoimakkuus riippuu ligandiproteiinin C-pään aminohappokoostumuksesta, koska juuri sen C-päässä vety sitoutuu MHCI:n pinnalla olevaan erityiseen kohtaan, jota kutsutaan B-taskuksi. Monet MHCI- alleelit sitoutuvat parhaiten hydrofobisiin C-päihin, ja immunoproteasomien tuottamilla peptideillä on yleensä hydrofobinen C-pää [83] .

Koska proteasomit osallistuvat NF-KB:n, anti-apoptoottisen ja tulehdusta edistävän sytokiiniekspression säätelijän, aktivoimiseen , niillä on rooli tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien kehittymisessä . Lisääntynyt proteasomien ilmentymistaso liittyy taudin vakavuuteen, ja sitä havaitaan autoimmuunisairauksissa, kuten systeemisessä lupus erythematosuksessa ja nivelreumassa [16] .

Proteasomit osallistuvat vasta - ainevälitteiseen solunsisäiseen proteolyysiin, jonka vasta-aineisiin sitoutuneet viruspartikkelit ( virionit ) käyvät läpi. TRIM21 -proteiini sitoutuu immunoglobuliini G :hen ja ohjaa virionin proteasomaaliseen tuhoutumiseen [84] .

Proteasomin estäjät

Proteasomi-inhibiittorit osoittavat huomattavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta soluviljelmissä indusoimalla apoptoosia häiritsemällä proteiinien hajoamista. Syöpäsoluihin kohdistuvan selektiivisen proapoptoottisen vaikutuksen vuoksi proteasomi-inhibiittoreita on testattu menestyksekkäästi eläin- ja ihmiskokeissa [ 76] .

Ensimmäinen tunnistettu ei-peptidinen proteasomi-inhibiittori oli laktakystiini , jonka Streptomyces -suvun bakteerit syntetisoivat . Lactasystin on Takeda Pharmaceuticalin lisensoima . Se on löytänyt laajan sovelluksen biokemian ja solubiologian tutkimuksessa . Laktasystiini modifioi kovalenttisesti β-alayksiköiden N-terminaalisia treoniinijäännöksiä, erityisesti β5-alayksikköä, jolla on kymotrypsiinin kaltaista aktiivisuutta. Laktakystiinin ansiosta oli mahdollista todeta, että proteasomi on aminoterminaalinen treoniiniproteaasi (ensimmäinen uuden proteaasiluokan edustaja) [85] .

Bortetsomibi (kauppanimi Velkad), jonka on kehittänyt Millennium Pharmaceuticals , oli ensimmäinen proteasomin estäjä, jota käytettiin syövän kemoterapiassa [86] . Sitä käytetään multippelin myelooman hoitoon [87] . Multippeli myeloomassa veriplasmassa havaitaan suuri määrä proteasomista peräisin olevia peptidejä , mikä laskee normaaliksi bortetsomibihoidon aikana [88] . Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että bortetsomibi voi olla tehokas haimasyövän hoidossa [89] [90] . 2000-luvun alusta lähtien on tehty prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia bortetsomibin tehosta muun tyyppisten B- solusyöpien [91] , erityisesti joidenkin non-Hodgkinin lymfoomien [92] hoidossa . Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet bortetsomibin tehokkuuden yhdessä tavanomaisen kemoterapian kanssa taistelussa B-solujen akuuttia lymfoblastista leukemiaa vastaan ​​[93] . Proteasomi-inhibiittorit tappavat soluviljelyolosuhteissa joitain leukemiasoluja , jotka ovat resistenttejä glukokortikoideille [94] .

Lääke ritonaviiri (kauppanimi Norvir) kehitettiin proteaasi-inhibiittoriksi HIV-infektion hoitoon . Kuitenkin kävi ilmi, että se ei estä vain vapaita proteaaseja, vaan myös proteasomeja – tarkemmin sanottuna se estää proteasomin kymotrypsiinin kaltaista aktiivisuutta, samalla kun se lisää hieman trypsiinin kaltaista aktiivisuutta [95] . Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että ritonaviiri voi estää glioomasolujen kasvua [96] .

Eläinmalleilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että proteasomi-inhibiittorit voivat olla tehokkaita autoimmuunisairauksien hoidossa. Tutkimus hiirillä , joilla oli ihosiirteitä, osoitti, että proteaasi-inhibiittorit pienensivät psoriaasin aiheuttamien haavaumien kokoa [97] . Proteaasiestäjien on myös osoitettu olevan tehokkaita astmaa vastaan ​​eläinmalleissa [98] .

Proteasomien merkitseminen ja hiljentäminen on tärkeää proteasomien toiminnan tutkimisessa sekä in vitro että in vivo . Tutkimuskäytännössä yleisimmin käytetyt proteasomi-inhibiittorit ovat laktakystiini ja peptidialdehydi MG132. Spesifisiä fluoresoivia estäjiä on kehitetty proteasomien aktiivisten kohtien leimaamiseen [99] .

Kliininen merkitys

Proteasomit ja niiden alayksiköt ovat tärkeitä lääketieteelle paitsi monien sairauksien molekyyliperustana, myös lupaavana kohteena monille lääkkeille. Mahdollisesti proteasomeja voidaan käyttää biomarkkereina (erityisesti joidenkin autoimmuunisairauksien biomarkkereina [100] ). Proteasomipoikkeavuuksia on tunnistettu neurodegeneratiivisissa [101] [102] , sydän- ja verisuonisairauksissa [103] [104] [105] , tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa [106] ja monissa syövissä [107] . Ne voivat myös liittyä aivokasvaimiin , kuten astrosytoomiin [ 108] .

Useat kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat yhdistäneet proteasomien toimintahäiriöt moniin hermo- ja myodegeneratiivisiin sairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin tauti [109] , Parkinsonin tauti [110] , Pickin tauti [111] , amyotrofinen lateraaliskleroosi ja muut motoriset neuronitaudit [111] , Huntingtonin tauti [110] , Creutzfeldt-Jakobin tauti [112] , useat harvinaiset hermostoa rappeuttavat sairaudet, jotka liittyvät dementiaan [113] , polyglutamiinihäiriöt , lihasdystrofiat [114] ja inkluusiokehon myopatia [108] . Proteasomin toimintahäiriö johtaa suurten liukenemattomien laskostumattomien proteiinien kertymien muodostumiseen hermokudoksessa , mikä havaitaan usein hermostoa rappeutuvissa sairauksissa (esimerkiksi Parkinsonin taudissa muodostuu ns. Lewy-kappaleita [115] ). Proteiiniaggregaattien neurotoksisuuden molekyyliperusta on kuitenkin epäselvä. Hiivatutkimukset ovat osoittaneet, että solut ovat herkimpiä α-synukleiinin (Lewyn kappaleiden pääproteiini) toksisille vaikutuksille proteasomin eston olosuhteissa [116] . Toimimattomat proteasomit voivat olla taustalla kognitiivisia ongelmia, kuten autismikirjon häiriöitä [108] .

Proteasomin toimintahäiriöt liittyvät sepelvaltimotautiin [117] , kammiohypertrofiaan [118] ja sydäninfarktiin [119] . Koska proteasomit osallistuvat soluvasteisiin ärsykesignaaleihin, niiden toimintahäiriöt voivat johtaa syöpään. Proteasomit säätelevät monien syövän kehittymiseen liittyvien proteiinien runsautta: p53, c-Jun , c-Fos , NF-κB, c- Myc , HIF-1a , MATα2, STAT3 ja muut [120] . Proteasomit hajottavat monia kasvaimen suppressoreina toimivia proteiineja , kuten adenomatoottisen polypoosi colin ja VHL :n, sekä joitain proto-onkogeenejä ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). Proteasomit osallistuvat tulehduksen säätelyyn säätelemällä NF-κB:n aktivaatiota, joka aktivoi tulehdusta edistävien sytokiinien, prostaglandiinien ja typpioksidin ( NO ) ilmentymisen [106] . Proteasomit vaikuttavat sykliinien ja sykliinistä riippuvaisten kinaasien estäjien tuhoutumiseen, ja ne toimivat leukosyyttien lisääntymisen säätelijöinä tulehduksen aikana [121] .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molecular cell biology  (neopr.) . – 5. - N. Y .: W. H. Freeman ja CO, 2004. - S. 66-72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L. P. Proteasomijärjestelmä proteiinien hajoamiseen ja käsittelyyn  // Advances in Biological Chemistry: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 . (Venäjän kieli)
3. ↑ Peters JM , Franke WW , Kleinschmidt JA 26S-proteasomin 19S- ja 20S-alakompleksit ja niiden jakautuminen tumassa ja sytoplasmassa.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - 11. maaliskuuta ( nide 269 , nro 10 ). - P. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
4. ↑ Nassif ND , Cambray SE , Kraut DA Liukuminen : substraatin osittainen hajoaminen ATP-riippuvaisten proteaasien vaikutuksesta.  (englanniksi)  // IUBMB Life. - 2014. - toukokuu ( osa 66 , nro 5 ). - s. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . — PMID 24823973 .
5. ↑ Kaya HEK & Radhakrishnan SK (2020). Trash Talk: Nisäkkäiden proteasomien säätely transkription tasolla. Genetiikan trendit. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
6. ↑ Nobel-palkintokomitea. Kemian Nobel-palkinnon saajat, 2004 (2004). Haettu 11. joulukuuta 2006. Arkistoitu alkuperäisestä 5. kesäkuuta 2012. (määrätön)
7. ↑ Etlinger JD , Goldberg AL Liukoinen ATP-riippuvainen proteolyyttinen järjestelmä, joka vastaa epänormaalien proteiinien hajoamisesta retikulosyyteissä.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 1977. - tammikuu ( osa 74 , nro 1 ) . - s. 54-58 . — PMID 264694 .
8. ↑ Ciehanover A. , ​​Hod Y. , Hershko A. ATP-riippuvaisen proteolyyttisen järjestelmän lämpöstabiili polypeptidikomponentti retikulosyyteistä.  (englanti)  // Biokemiallisen ja biofysikaalisen tutkimuksen viestintä. - 1978. - 28. huhtikuuta ( nide 81 , nro 4 ). - s. 1100-1105 . — PMID 666810 .
9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Isopeptidikytkentä kromosomaalisen konjugaatti-proteiini A24:n nonhistoni- ja histoni-2A-polypeptidien välillä.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 1977. - maaliskuu ( osa 74 , nro 3 ) . - s. 864-868 . — PMID 265581 .
10. ↑ Ciechanover A. Ubikitiiniproteasomijärjestelmän varhainen työ, haastattelu Aaron Ciechanoverin kanssa. CDD:n haastattelu.  (englanniksi)  // Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 2005. - syyskuu ( osa 12 , nro 9 ). - s. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . — PMID 16094393 .
11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg AL ATP:llä on kaksi erillistä roolia proteiinien hajoamisessa retikulosyyteissä, joista toinen vaatii ja toinen ubikvitiinista riippumaton.  (englanniksi)  // The Journal Of Cell Biology. - 1983. - Kesäkuu ( nide 96 , nro 6 ). - s. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
12. ↑ Hough R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Kahden korkean molekyylipainon proteaasin puhdistus kanin retikulosyyttilysaatista.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1987. - 15. kesäkuuta ( nide 262 , nro 17 ). - P. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
13. ↑ Hershko A. Varhainen työ ubikvitiiniproteasomijärjestelmästä, haastattelu Avram Hershkon kanssa. CDD:n haastattelu.  (englanniksi)  // Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 2005. - syyskuu ( osa 12 , nro 9 ). - s. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . — PMID 16094391 .
14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. Multikatalyyttisen proteinaasin koko ja muoto rotan luustolihaksesta.  (englanniksi)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - 15. elokuuta ( nide 872 , nro 3 ). - s. 253-260 . — PMID 3524688 .
15. ↑ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. Arkeonin T. acidophilum 20S-proteasomin kristallirakenne 3,4 A:n resoluutiolla.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 1995. - 28. huhtikuuta ( nide 268 , nro 5210 ). - s. 533-539 . — PMID 7725097 .
16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado MA Ubikitiini-proteasomijärjestelmä ja sen rooli tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa.  (englanti)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2006. - elokuu ( osa 3 , nro 4 ). - s. 255-261 . — PMID 16978533 .
17. ↑ Alusta on rullattava auki.
18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , ​​Chandu D. Ubikitiini-proteasomijärjestelmä.  (englanniksi)  // Journal of Biosciences. - 2006. - Voi. 31, ei. 1 . - s. 137-155. — PMID 16595883 .
19. ↑ Smith DM , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg AL Proteasomaalisten ATPaasien karboksyylipäiden kiinnittäminen 20S-proteasomin alfarenkaaseen avaa portin substraatin sisääntulolle.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2007. - 7. syyskuuta ( nide 27 , nro 5 ). - s. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . — PMID 17803938 .
20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH . Eukaryoottisen 20S-proteasomin aktiiviset kohdat ja niiden osallistuminen alayksiköiden esiasteiden käsittelyyn.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1997. - 3. lokakuuta ( nide 272 , nro 40 ). - P. 25200-25209 . — PMID 9312134 .
21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong SA , Hochstrasser M. Assembly of an Evolutionaryly Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells.  (englanniksi)  // Soluraportit. - 2016. - 29. maaliskuuta ( osa 14 , nro 12 ). - P. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . — PMID 26997268 .
22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plastisuus eukaryoottisessa 20S-proteasomirengaskokoonpanossa, joka paljastui alayksikön deleetiolla hiivassa.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2004. - 11. helmikuuta ( nide 23 , nro 3 ). - s. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . — PMID 14739934 .
23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. Multimeerinen kokoonpanotekijä ohjaa vaihtoehtoisten 20S-proteasomien muodostumista.  (englanti)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2008. - Maaliskuu ( osa 15 , nro 3 ) - s. 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . — PMID 18278055 .
24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL Arkkibakteeri-ATPaasi, joka on homologinen eukaryoottisen 26S-proteasomin ATPaasien kanssa, aktivoi proteiinien hajoamisen 20S-proteasomeilla.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. syyskuuta ( nide 274 , nro 37 ). - P. 26008-26014 . — PMID 10473546 .
25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL ATP:n sitoutuminen PANiin tai 26S ATPaaseihin aiheuttaa assosiaatiota 20S-proteasomiin, portin avautumista ja laskostumattomien proteiinien translokaatiota.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2005. - 9. joulukuuta ( osa 20 , nro 5 ). - s. 687-698 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . — PMID 16337593 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN ATP:n sitoutumisella ja ATP-hydrolyysillä on erillinen rooli 26S:n toiminnassa proteasomi.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2006. - 6. lokakuuta ( nide 24 , nro 1 ). - s. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . — PMID 17018291 .
27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM Proteasomaalinen ATPaasi-alayksikkö tunnistaa polyubiquitiinin hajoamissignaalin.  (englanniksi)  // Luonto. - 2002. - 18. huhtikuuta ( nide 416 , nro 6882 ). - s. 763-767 . - doi : 10.1038/416763a . — PMID 11961560 .
28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. Proteasomin säätelypartikkelin täydellinen alayksikköarkkitehtuuri.  (englanniksi)  // Luonto. - 2012. - 11. tammikuuta ( nide 482 , nro 7384 ). - s. 186-191 . - doi : 10.1038/luonto10774 . — PMID 22237024 .
29. ↑ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. 26S-proteasomiholokompleksin molekyyliarkkitehtuuri, jonka määrittää integroitu lähestymistapa.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2012. - 31. tammikuuta ( nide 109 , nro 5 ). - s. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .
30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Lähes atomiresoluutio rakenne hiivan 26S-proteasomin malli.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2012. - 11. syyskuuta ( nide 109 , nro 37 ). - P. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Suuren kryo-EM-tietojoukon syväluokitus määrittää 26S-proteasomin konformaatiomaiseman.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2014. - 15. huhtikuuta ( nide 111 , nro 15 ). - P. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , ​​Förster F. , Baumeister W. 26S-proteasomin rakenne, jossa ATP-yS on sitoutunut, tarjoaa näkemyksiä nukleotidiriippuvaisen substraatin translokaation mekanismista.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2013. - 30. huhtikuuta ( nide 110 , nro 18 ). - P. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. 26S-proteasomin konformationaalinen vaihto mahdollistaa substraatin hajoamisen.  (englanti)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - heinäkuu ( osa 20 , nro 7 ). - s. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
34. ↑ Köhler A. , ​​Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. Proteasomiydinpartikkelin aksiaalikanavaa valvoo Rpt2 ATPaasi ja se ohjaa sekä substraatin sisääntuloa että tuotteen vapautumista.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2001. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 6 ). - s. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
35. ↑ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. 20S-proteasomin portin avaamismekanismi proteasomaalisten ATPaasien toimesta.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2008. - 9. toukokuuta ( nide 30 , nro 3 ). - s. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG , Robinson H. , Hill CP Proteasomi-11S-aktivaattorikompleksin 1,9 A:n rakenne ja vaikutukset proteasomi-PAN/PA700-vuorovaikutuksiin.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2005. - 27. toukokuuta ( nide 18 , nro 5 ). - s. 589-599 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
37. ↑ Witt S. , Kwon YD , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK Proteasomikokoonpano laukaisee kytkimen, joka tarvitaan aktiivisen paikan kypsymiseen.  (Englanti)  // Rakenne (Lontoo, Englanti: 1993). - 2006. - Heinäkuu ( osa 14 , nro 7 ) - s. 1179-1188 . - doi : 10.1016/j.str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S proteasomin biogenesis.  (englanniksi)  // Biochimie. - 2001. - maaliskuu ( osa 83 , nro 3-4 ). - s. 289-293 . — PMID 11295488 .
39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. Proteasomikokoonpanon molekyylimekanismit.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Molekyylisolubiologia. - 2009. - Helmikuu ( osa 10 , nro 2 ). - s. 104-115 . doi : 10.1038 / nrm2630 . — PMID 19165213 .
40. ↑ Sakata E. , Stengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV . Ubp6:n katalyyttinen aktiivisuus tehostaa proteasomaalisen säätelypartikkelin kypsymistä.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2011. - 10. kesäkuuta ( nide 42 , nro 5 ). - s. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Proteasomin kannen kokoamisreitin dissektio Saccharomyces cerevisiaessa.  (englanti)  // Biokemiallisen ja biofysikaalisen tutkimuksen viestintä. - 2010. - 11. kesäkuuta ( nide 396 , nro 4 ). - P. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . — PMID 20471955 .
42. ↑ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubikitiinia aktivoiva entsyymi. Mekanismi ja rooli proteiini-ubikvitiinikonjugaatiossa.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1982. - 10. maaliskuuta ( nide 257 , nro 5 ). - P. 2543-2548 . — PMID 6277905 .
43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL Arabidopsiksen SCF ubikvitiini E3 -ligaasialayksiköiden proteiinivuorovaikutusanalyysi.  (englanniksi)  // The Plant Journal : For Cell and Molecular Biology. - 2003. - Kesäkuu ( osa 34 , nro 6 ). - s. 753-767 . — PMID 12795696 .
44. ↑ Thrower J.S. , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart C.M. Polyubikvitiiniproteolyyttisen signaalin tunnistaminen.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2000. - 4. tammikuuta ( nide 19 , nro 1 ). - s. 94-102 . - doi : 10.1093/emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .
45. ↑ Elsasser S. , Finley D. Ubikvitinoitujen substraattien toimitus proteiinien laskostuskoneisiin.  (englanniksi)  // Nature Cell Biology. - 2005. - elokuu ( osa 7 , nro 8 ). - s. 742-749 . - doi : 10.1038/ncb0805-742 . — PMID 16056265 .
46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. Ubiquitin-proteasome system: Central modifier of plant signaling.  (englanniksi)  // Uusi fytologi. - 2012. - lokakuu ( nide 196 , nro 1 ). - s. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
47. ↑ Sharp PM , Li WH Ubikitiinigeenit tandemtoistojen yhtenäisen kehityksen paradigmana.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - Voi. 25 , ei. 1 . - s. 58-64 . — PMID 3041010 .
48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubikvitiiniketjut: polymeeriset proteiinisignaalit.  (englanniksi)  // Current Opinion in Chemical Biology. - 2004. - Joulukuu ( osa 8 , nro 6 ). - s. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . — PMID 15556404 .
49. ↑ Pickart CM Ubiquitin ketjuissa.  (Englanti)  // Biokemian tieteiden suuntaukset. - 2000. - marraskuu ( osa 25 , nro 11 ). - s. 544-548 . — PMID 11084366 .
50. ↑ Zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El-mahdy M. , Snapka RM , Wani AA Deubiquitinaatio proteasomin avulla koordinoidaan substraatin translokaation kanssa proteolyysissä in vivo.  (englanniksi)  // Experimental Cell Research. - 2005. - 15. heinäkuuta ( nide 307 , nro 2 ). - s. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .
51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Konformaatiorajoitukset proteiinien hajoamisessa 20S-proteasomin vaikutuksesta.  (englanniksi)  // Nature Structural Biology. - 1995. - maaliskuu ( osa 2 , nro 3 ) . - s. 199-204 . — PMID 7773788 .
52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. Kaksikomponenttisen proteasomin degronin geometrian määrittely.  (englanniksi)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - maaliskuu ( osa 7 , nro 3 ). - s. 161-167 . - doi : 10.1038/nchembio.521 . — PMID 21278740 .
53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM Sisäisesti epäjärjestyneet segmentit vaikuttavat proteiinin puoliintumisaikaan solussa ja evoluution aikana.  (englanniksi)  // Soluraportit. - 2014. - 25. syyskuuta ( osa 8 , nro 6 ). - P. 1832-1844 . - doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteasomit ja niihin liittyvät ATPaasit: tuhoisa yhdistelmä.  (englanniksi)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - lokakuu ( osa 156 , nro 1 ) . - s. 72-83 . - doi : 10.1016/j.jsb.2006.04.012 . — PMID 16919475 .
55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. Glysiini-alaniinin toistot heikentävät substraatin oikeaa avautumista proteasomin toimesta.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2006. - 19. huhtikuuta ( nide 25 , nro 8 ). - s. 1720-1729 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
56. ↑ Zhang M. , Coffino P. Epstein-Barr-viruksen koodaaman tuman antigeeni 1 -proteiinin toistuva sekvenssi keskeyttää proteasomin substraatin prosessoinnin.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2004. - 5. maaliskuuta ( nide 279 , nro 10 ). - P. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . — PMID 14688254 .
57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. 26S-proteasomi: molekyylikone, joka on suunniteltu kontrolloituun proteolyysiin.  (Englanti)  // Annual Review Of Biochemistry. - 1999. - Voi. 68 . - s. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
58. ↑ 1 2 Rape M. , Jentsch S. Purenta: proteasomaalisen proteiinin käsittely.  (englanniksi)  // Nature Cell Biology. - 2002. - toukokuu ( osa 4 , nro 5 ). - s. 113-116 . - doi : 10.1038/ncb0502-e113 . — PMID 11988749 .
59. ↑ Rape M. , Jentsch S. Tuottava RUPture: transkriptiotekijöiden aktivointi proteasomaalisella käsittelyllä.  (englanniksi)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2004. - 29. marraskuuta ( nide 1695 , nro 1-3 ). - s. 209-213 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 . — PMID 15571816 .
60. ↑ Asher G. , Reuven N. , Shaul Y. 20S-proteasomit ja proteiinien hajoaminen "oletuksena".  (englanniksi)  // BioEssays : Uutisia ja arvioita molekyyli-, solu- ja kehitysbiologiassa. - 2006. - elokuu ( osa 28 , nro 8 ) - s. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Ornitiinidekarboksylaasin, ubikvitiiniriippumattoman substraatin, proteasomin tunnistamisen tekijöitä.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2003. - 1. huhtikuuta ( nide 22 , nro 7 ). - s. 1488-1496 . - doi : 10.1093/emboj/cdg158 . — PMID 12660156 .
62. ↑ Asher G. , Shaul Y. p53-proteasomaalinen hajoaminen: polyubikvitinaatio ei ole koko tarina.  (englanti)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - elokuu ( osa 4 , nro 8 ). - s. 1015-1018 . - doi : 10.4161/cc.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Ubikitiinikonjugaatiota ei vaadita hapettuneiden proteiinien hajoamiseen proteasomin vaikutuksesta.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2003. - 3. tammikuuta ( nide 278 , nro 1 ). - s. 311-318 . - doi : 10.1074/jbc.M206279200 . — PMID 12401807 .
64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. Kattava näkemys proteasomaalisista sekvensseistä: vaikutukset proteasomin evoluutioon.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 7. maaliskuuta ( nide 326 , nro 5 ). - s. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. The proteasome.  (Englanti)  // Biofysiikan ja biomolekyylirakenteen vuosikatsaus. - 1999. - Voi. 28 . - s. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ Cyclin B dissosiaatio CDK1:stä edeltää sen hajoamista MPF:n inaktivoituessa Xenopus laevis -alkioiden mitoottisissa uutteissa.  (englanti)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - elokuu ( osa 5 , nro 15 ). - s. 1687-1698 . - doi : 10.4161/cc.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
67. ↑ Havens CG , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy SF Myöhäisen G1/S-faasisiirtymän ja APC Cdh1:n säätely reaktiivisilla happilajeilla.  (englanniksi)  // Molecular and Cellular Biology. - 2006. - Kesäkuu ( osa 26 , nro 12 ). - P. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
68. ↑ Bashir T. , Dorrello N.V. , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. SCF(Skp2-Cks1)-ubikvitiiniligaasin kontrollointi APC/C(Cdh1)-ubikvitiiniligaasilla.  (englanniksi)  // Luonto. - 2004. - 11. maaliskuuta ( nide 428 , nro 6979 ). - s. 190-193 . - doi : 10.1038/luonto02330 . — PMID 15014502 .
69. ↑ Higashitsuji H. , Liu Y. , Mayer RJ , Fujita J. Onkoproteiini gankyriini säätelee negatiivisesti sekä p53:a että RB:tä tehostamalla proteasomaalista hajoamista.  (englanti)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - lokakuu ( osa 4 , nro 10 ). - s. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. Säännellyn proteiinin hajoamisen rooli auksiinivasteessa.  (englanniksi)  // Plant Molecular Biology. - 2002. - Kesäkuu ( osa 49 , nro 3-4 ). - s. 401-409 . — PMID 12036263 .
71. ↑ Weijers D. , Benkova E. , Jäger KE , Schlereth A. , Hamann T. , Kientz M. , Wilmoth JC , Reed JW , Jürgens G. Auxiinivasteen kehitysspesifisyys ARF- ja Aux/IAA-transkription säätelijöiden parilla.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2005. - 18. toukokuuta ( osa 24 , nro 10 ). - P. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .
72. ↑ Haas AL , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Ubikitiinikonjugaatioreitin koordinoitu induktio seuraa hyönteisten luurankolihasten kehitysohjelmoitua kuolemaa.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1995. - 21. huhtikuuta ( nide 270 , nro 16 ). - P. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Polyubikvitiinigeenin ilmentymisen aktivointi kehityksellisesti ohjelmoidun solukuoleman aikana.  (englanniksi)  // Neuron. - 1990. - lokakuu ( osa 5 , nro 4 ) . - s. 411-419 . — PMID 2169771 .
74. ↑ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE 26S-proteasomin ATPaasi-alayksikön, MS73, ilmentyminen lihaksissa, jotka läpikäyvät kehitysohjelmoidun solukuoleman, ja sen hallinta ekdysteroidihormonien avulla Manduca sexta -hyönteisessä .  (englanniksi)  // FEBS Letters. - 1997. - 6. tammikuuta ( nide 400 , nro 3 ). - s. 345-349 . — PMID 9009228 .
75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Proteasomien poistaminen tumasta ja niiden kerääntyminen apoptoottisiin rakoihin ohjelmoidun solukuoleman aikana.  (englanniksi)  // FEBS Letters. - 1996. - 23. syyskuuta ( nide 394 , nro 1 ). - s. 47-50 . — PMID 8925925 .
76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville EA , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , Maas J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott PJ Proteasomi-inhibiittorit: uusi luokka tehokkaita ja tehokkaita kasvaimia estäviä aineita.  (englanniksi)  // Syöpätutkimus. - 1999. - 1. kesäkuuta ( nide 59 , nro 11 ). - P. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
77. ↑ Orlowski RZ Ubikitiini-proteasomireitin rooli apoptoosissa.  (englanniksi)  // Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 1999. - huhtikuu ( osa 6 , nro 4 ). - s. 303-313 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400505 . — PMID 10381632 .
78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Heat shokkiproteiinit 27 ja 70: anti-apoptoottiset proteiinit, joilla on kasvaimia aiheuttavia ominaisuuksia.  (englanti)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - marraskuu ( osa 5 , nro 22 ). - P. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
79. ↑ Park SH , Bolender N. , Eisele F. , Kostova Z. , Takeuchi J. , Coffino P. , Wolf DH . Sytoplasminen Hsp70-chaperone-koneisto tutkii väärin laskostuneita ja endoplasmisen verkkokalvon epäpäteviä proteiineja hajoamiseen ubikvitiini-proteiinijärjestelmän kautta.  (englanniksi)  // Molecular Biology Of The Cell. - 2007. - tammikuu ( osa 18 , nro 1 ). - s. 153-165 . - doi : 10.1091/mbc.e06-04-0338 . — PMID 17065559 .
80. ↑ Bader N. , Grune T. Proteiinin hapetus ja proteolyysi.  (englanniksi)  // Biologinen kemia. - 2006. - lokakuu ( osa 387 , nro 10-11 ). - s. 1351-1355 . - doi : 10.1515/BC.2006.169 . — PMID 17081106 .
81. ↑ Davies KJ Hapettujen proteiinien hajoaminen 20S-proteasomin vaikutuksesta.  (englanniksi)  // Biochimie. - 2001. - maaliskuu ( osa 83 , nro 3-4 ). - s. 301-310 . — PMID 11295490 .
82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. Regula of CD8+ T cell development by kateenkorvaspesifiset proteasomit.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2007. - 1. kesäkuuta ( nide 316 , nro 5829 ). - s. 1349-1353 . - doi : 10.1126/tiede.1141915 . — PMID 17540904 .
83. ↑ Cascio P. , Hilton C. , Kisselev AF , Rock KL , Goldberg AL 26S proteasomit ja immunoproteasomit tuottavat pääasiassa N-pidennettyjä versioita antigeenisestä peptidistä.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2001. - 15. toukokuuta ( nide 20 , nro 10 ). - s. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
84. ↑ Mallery DL , McEwan WA , Bidgood SR , Towers GJ , Johnson CM , James LC Vasta-aineet välittävät solunsisäistä immuniteettia kolmiosaisen motiivin sisältävän 21:n (TRIM21) kautta.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2010. - 16. marraskuuta ( nide 107 , nro 46 ). - P. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .
85. ↑ Fenteany G. , Standaert RF , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL . Proteasomiaktiivisuuksien ja alayksikköspesifisen aminoterminaalisen treoniinin modifikaatio laktakystiinillä.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 1995. - 5. toukokuuta ( nide 268 , nro 5211 ). - s. 726-731 . — PMID 7732382 .
86. ↑ FDA hyväksyy Velcaden multippelin myelooman hoitoon . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (13. toukokuuta 2003). Haettu 23. marraskuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 19. helmikuuta 2007. (määrätön)
87. ↑ Fisher RI , Bernstein SH , Kahl BS , Djulbegovic B. , Robertson MJ , de Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer EA , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Bortetsomibin vaiheen II monikeskustutkimus potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen vaippasolulymfooma.  (Englanti)  // Journal Of Clinical Oncology : American Society of Clinical Oncologyn virallinen lehti. - 2006. - 20. lokakuuta ( nide 24 , nro 30 ). - P. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . — PMID 17001068 .
88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. Verenkierron proteasomitasot ovat riippumaton prognostinen tekijä eloonjäämiselle multippelia myeloomaa varten.  (englanniksi)  // Veri. - 2007. - 1. maaliskuuta ( nide 109 , nro 5 ). - s. 2100-2105 . - doi : 10.1182/blood-2006-04-016360 . — PMID 17095627 .
89. ↑ Shah SA , Potter MW , McDade TP , Ricciardi R. , Perugini RA , Elliott PJ , Adams J. , Callery MP 26S proteasomin esto indusoi apoptoosia ja rajoittaa ihmisen haimasyövän kasvua.  (Englanti)  // Journal Of Cellular Biochemistry. - 2001. - 2. huhtikuuta ( nide 82 , nro 1 ). - s. 110-122 . doi : 10.1002 / jcb.1150 . — PMID 11400168 .
90. ↑ Nawrocki ST , Sweeney-Gotsch B. , Takamori R. , McConkey DJ Proteasomi-inhibiittori bortetsomibi tehostaa dosetakselin aktiivisuutta ortotooppisissa ihmisen haimakasvaimen ksenografteissa.  (englanniksi)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - tammikuu ( osa 3 , nro 1 ). - s. 59-70 . — PMID 14749476 .
91. ↑ Schenkein D. Proteasomin estäjät B-solujen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa.  (englanniksi)  // Kliininen lymfooma. - 2002. - Kesäkuu ( osa 3 , nro 1 ) . - s. 49-55 . — PMID 12141956 .
92. ↑ O'Connor OA , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , MacGregor-Cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , Portlock C. , Hamlin P. , Choi E. , Dumetrescu O. , Esseltine D. . , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz AD Vaiheen II kliininen kokemus uudesta proteasomi-inhibiittorista bortetsomibista potilailla, joilla on indolentti non-Hodgkinin lymfooma ja vaippasolulymfooma.  (Englanti)  // Journal Of Clinical Oncology : American Society of Clinical Oncologyn virallinen lehti. - 2005. - 1. helmikuuta ( nide 23 , nro 4 ). - s. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
93. ↑ Messinger YH , Gaynon PS , Sposto R. , van der Giessen J. , Eckroth E. , Malvar J. , Bostrom B.C. , Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium. Bortetsomibi kemoterapian kanssa on erittäin aktiivinen edenneen B-prekursorin akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphooma (TACL) -tutkimus.  (englanniksi)  // Veri. - 2012. - 12. heinäkuuta ( nide 120 , nro 2 ). - s. 285-290 . - doi : 10.1182/blood-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
94. ↑ Lambrou GI , Papadimitriou L. , Chrousos GP , Vlahopoulos SA Glukokortikoidi- ja proteasomi-inhibiittorivaikutus leukeemiseen lymfoblastiin: useita erilaisia ​​signaaleja, jotka konvergoivat muutamissa tärkeissä alavirran säätelijöissä.  (englanniksi)  // Molecular and Cellular Endokrinology. - 2012. - 4. huhtikuuta ( nide 351 , nro 2 ). - s. 142-151 . - doi : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . — PMID 22273806 .
95. ↑ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , de Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. Kuinka HIV-I-proteaasin estäjä moduloi proteasomiaktiivisuutta.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. joulukuuta ( nide 274 , nro 50 ). - P. 35734-35740 . — PMID 10585454 .
96. ↑ Laurent N. , de Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. Proteasomi-inhibiittorin ritonaviirin vaikutukset gliooman kasvuun in vitro ja in vivo .  (englanniksi)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Helmikuu ( osa 3 , nro 2 ) . - s. 129-136 . — PMID 14985453 .
97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott PJ , Kaufmann R. , Boehncke WH Proteasomin esto vähentää superantigeenivälitteistä T-soluaktivaatiota ja psoriaasin vakavuutta SCID-hu-mallissa.  (Englanti)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2002. - maaliskuu ( osa 109 , nro 5 ) . - s. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Proteasomin esto: uusi mekanismi astman torjuntaan.  (Englanti)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 1999. - elokuu ( osa 104 , nro 2, kohta 1 ). - s. 294-300 . — PMID 10452747 .
99. ↑ Verdoes M. , Florea BI , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , van der Linden WA , van den Nieuwendijk AM , Hofmann T. , Berkers CR , van Leeuwen FW , Groothuis TA , Leeuwenburg MA , Ouwenburg , Neefjes JJ , Filippov DV , van der Marel GA , Dantuma NP , Overkleeft HS Fluoresoiva laajakirjoinen proteasomi-inhibiittori proteasomien leimaamiseen in vitro ja in vivo.  (englanti)  // Kemia ja biologia. - 2006. - marraskuu ( osa 13 , nro 11 ). - s. 1217-1226 . - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 . — PMID 17114003 .
100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph PE , Rückert JC , Dörner T. , Burmester GR , Kloetzel PM , Feist E. Kiertyvät proteasomit ovat soluvaurion ja immunologisen aktiivisuuden markkereita autoimmuunisairauksissa.  (Englanti)  // The Journal Of Rheumatology. - 2002. - lokakuu ( osa 29 , nro 10 ). - s. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
101. ↑ Sulistio YA , Heese K. Ubiquitin-Proteasome System and Molecular Chaperone Deregulation Alzheimerin taudissa.  (englanniksi)  // Molecular Neurobiology. - 2016. - maaliskuu ( osa 53 , nro 2 ). - s. 905-931 . - doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
102. ↑ Ortega Z. , Lucas JJ Ubikitiini-proteasomijärjestelmän osallisuus Huntingtonin taudissa.  (englanniksi)  // Molecular Neurosciencen rajat. - 2014. - Vol. 7 . - s. 77-77 . - doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . — PMID 25324717 .
103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoksisuus: aliarvioitu patologia sydänsairauksissa.  (Englanti)  // Journal of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - Kesäkuu ( osa 71 ). - s. 3-10 . - doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . — PMID 24380730 .
104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Ubikitiini-proteasomijärjestelmän kohdistaminen sydänsairauksiin: uusien hoitostrategioiden perusta.  (englanniksi)  // Antioksidantit & Redox Signaling. - 2014. - 10. joulukuuta ( osa 21 , nro 17 ). - P. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . — PMID 25133688 .
105. ↑ Wang ZV , Hill JA Proteiinin laadunvalvonta ja aineenvaihdunta: kaksisuuntainen ohjaus sydämessä.  (englanniksi)  // Solujen aineenvaihdunta. - 2015. - 3. helmikuuta ( nide 21 , nro 2 ). - s. 215-226 . - doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . — PMID 25651176 .
106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. I-kappa B-kinaasi (IKK) ja NF-kappa B: proinflammatorisen signaalin avainelementit.  (Englanti)  // Seminaarit Immunologiassa. - 2000. - Helmikuu ( osa 12 , nro 1 ) . - s. 85-98 . - doi : 10.1006/smim.2000.0210 . — PMID 10723801 .
107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Laadunvalvontamekanismit solu- ja systeemisissä DNA-vauriovasteissa.  (englanniksi)  // Aging Research Reviews. - 2015. - syyskuu ( osa 23 , nro Pt A ). - s. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . — PMID 25560147 .
108. ↑ 1 2 3 Lehman NL Ubikitiiniproteasomijärjestelmä neuropatologiassa.  (englanti)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - syyskuu ( osa 118 , nro 3 ) - s. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . — PMID 19597829 .
109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. Proteasomin rooli Alzheimerin taudissa.  (englanniksi)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - 26. heinäkuuta ( nide 1502 , nro 1 ). - s. 133-138 . — PMID 10899438 .
110. ↑ 1 2 Chung KK , Dawson VL , Dawson TM Ubikitiini-proteasomaalisen reitin rooli Parkinsonin taudissa ja muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa.  (englanniksi)  // Trends In Neurosciences. - 2001. - marraskuu ( osa 24 , nro 11 Suppl ). - s. 7-14 . — PMID 11881748 .
111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. , Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Pickin taudin ja dementian amyotrofisen lateraaliskleroosin motorisen hermosolujärjestelmän morfometrinen uudelleenarviointi.  (englanti)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - heinäkuu ( osa 104 , nro 1 ) . - s. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. Merkittävä aivo-selkäydinnesteen ubikvitiinin lisääntyminen Creutzfeldt-Jakobissa sairaus.  (englanniksi)  // Neuroscience Letters. - 1992. - 11. toukokuuta ( nide 139 , nro 1 ). - s. 47-49 . — PMID 1328965 .
113. ↑ Mayer RJ Neurodegeneraatiosta neurohomeostaasiin: ubikvitiinin rooli.  (englanniksi)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - Maaliskuu ( osa 16 , nro 2 ) . - s. 103-108 . — PMID 12792671 .
114. ↑ Mathews KD , Moore SA Raajavyön lihasdystrofia.  (englanniksi)  // Nykyiset neurologian ja neurotieteen raportit. - 2003. - tammikuu ( osa 3 , nro 1 ) - s. 78-85 . — PMID 12507416 .
115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Proteasomaalinen toimintahäiriö satunnaisessa Parkinsonin taudissa.  (englanniksi)  // Neurologia. - 2006. - 23. toukokuuta ( nide 66 , no. 10 Suppl 4 ). - s. 37-49 . — PMID 16717251 .
116. ↑ Sharma N. , Brandis KA , Herrera SK , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman SK alfa-synukleiinin orastava hiivamalli: myrkyllisyys, jota lisää heikentynyt proteasomi ja oksidatiivinen stressi.  (englanti)  // Journal Of Molecular Neuroscience : MN. - 2006. - Voi. 28 , ei. 2 . - s. 161-178 . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
117. ↑ Calise J. , Powell S. R. Ubiquitin proteasome system and myocardial ischemia.  (Englanti)  // American Journal Of Physiology. Sydämen ja verenkierron fysiologia. - 2013. - 1. helmikuuta ( nide 304 , nro 3 ). - s. 337-349 . - doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubiquitin proteasomin toimintahäiriö ihmisen hypertrofisissa ja laajentuneissa kardiomyopatioissa.  (englanniksi)  // Levikki. - 2010. - 2. maaliskuuta ( nide 121 , nro 8 ). - s. 997-1004 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 . — PMID 20159828 .
119. ↑ Powell S.R. Ubikitiini-proteasomijärjestelmä sydämen fysiologiassa ja patologiassa.  (Englanti)  // American Journal Of Physiology. Sydämen ja verenkierron fysiologia. - 2006. - Heinäkuu ( osa 291 , nro 1 ) - s. 1-19 . - doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
120. ↑ Adams J. Proteasomin eston mahdollisuudet syövän hoidossa.  (englanniksi)  // Drug Discovery Today. - 2003. - 1. huhtikuuta ( nide 8 , nro 7 ). - s. 307-315 . — PMID 12654543 .
121. ↑ Ben-Neriah Y. Ubiquitinaation säätelytoiminnot immuunijärjestelmässä.  (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2002. - tammikuu ( osa 3 , nro 1 ) . - s. 20-26 . - doi : 10.1038/ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Linkit

• Proteasomialayksiköiden nimikkeistön opas
• 3D-proteasomirakenteet EM Data Bankissa (EMDB)

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Britannica (verkossa) Treccani
Bibliografisissa luetteloissa	GND : 4315827-4