HIF1A

HIF1A , myös HIF-1α (lyhennetty englannin sanasta Hypoxia-inducible factor  1-alpha ) - hypoksia -indusoituva tekijä 1 -alfa, proteiini , on heterodimeerisen transkriptiotekijän, hypoksiaa indusoivan tekijän 1 (HIF-1) alayksikkö, joka on koodattu samannimistä HIF1A -geeniä , joka sijaitsee 14. kromosomin pitkässä haarassa (q-haarassa) [1] [2] .

Proteiini kuuluu bHLH -perheeseen , joka sisältää PAS-domeenin, ja sitä pidetään pääasiallisena solujen ja kehitysvasteen transkription säätelijänä hypoksialle [3] [4] .

HIF-1α:n säätelyhäiriöt ja yli-ilmentyminen, joko hypoksia tai geneettiset muutokset, on liitetty merkittävästi syövän etiologioihin sekä useisiin muihin patofysiologioihin, erityisesti verisuonten muodostumisen ja angiogeneesin, energia-aineenvaihdunnan, solujen eloonjäämisen ja kasvainten invaasion aloilla. [5] [6] .

Rakenne

HIF1 on heterodimeerinen bHLH-rakenne [7] , joka koostuu kahdesta alayksiköstä – HIF-1α- tai α-alayksiköstä ja AH-reseptorin ydintranslokaattorista ( ARNT ), β-alayksiköstä. HIF-1α sisältää heliksi-silmukka-heliksi (helix-loop-helix) -emäsalueen lähellä C-päätä, jota seuraa kaksi erilaista domeenia PAS (PER-ARNT-SIM) ja PAC (PAS-assosioitunut C-pään domeeniin ) [3] [8] . HIF-1a-polypeptidi sisältää myös tuman lokalisaatiosignaali ( NTL ) -motiivin, kaksi transaktivoivaa domeenia CTAD ja NTAD, ja intermediate inhiboiva domeeni (ID), joka voi tukahduttaa CTAD:n ja NTAD:n transkriptioaktiivisuudet [9] . HIF1A:ta on yhteensä kolme vaihtoehtoisella silmukoitumisella muodostettua isoformia, mutta isoformi 1 valittiin kanoniseksi rakenteeksi ja se on rakenteeltaan ja toiminnaltaan laajimmin tutkittu isoformi [10] [11] .

Geenit ja ilmentyminen

Ihmisen HIF1A-geeni koodaa hypoksiaa indusoivan tekijän (HIF1) alfa-alayksikköä, transkriptiotekijää HIF-1A [12] . HIF-1A:n ilmentymistaso riippuu sen GC-promoottorialueen aktivaatiosta [13] . Normoksisissa olosuhteissa (normaalilla happipitoisuudella) useimmissa soluissa HIF1A-geeni ekspressoituu konstitutiivisesti alhaisina tasoina, mutta hypoksiassa HIF1A-transkriptio lisääntyy usein merkittävästi [13] [14] [15] [16] [17] [18] . Tyypillisesti hapesta riippumaton reitti säätelee proteiinin ilmentymistä ja hapesta riippuvainen reitti säätelee hajoamista [19] . Hypoksiasta riippumattomalla tavalla HIF1A:n ilmentymistä voidaan säädellä redox- herkän mekanismin kautta [20] .

Suoritetut toiminnot

Transkriptiotekijällä HIF-1 on tärkeä rooli nisäkkäiden soluvasteessa systeemisille happitasoille [ 21 ] [22] . HIF1A-aktiivisuutta säätelevät monet translaation jälkeiset modifikaatiot : hydroksylaatio, asetylaatio ja fosforylaatio [23] . HIF-1:n tiedetään indusoivan yli 60 geenin transkriptiota, mukaan lukien VEGF ja erytropoietiini , jotka osallistuvat biologisiin prosesseihin, kuten angiogeneesiin ja erytropoieesiin , jotka edistävät ja lisäävät hapen toimitusta hypoksisille alueille [6] [24] [25] . HIF-1 indusoi myös solujen lisääntymiseen ja eloonjäämiseen sekä glukoosin ja raudan aineenvaihduntaan osallistuvien geenien transkriptiota [25] . Dynaamisen biologisen roolinsa mukaisesti HIF-1 reagoi systeemisiin happitasoihin käymällä läpi konformaatiomuutoksia ja sitoutuu hypoksiaan reagoivien geenien HRE-promoottorialueisiin indusoidakseen myöhemmin transkription [26] [27] [28] [29] [30] . HIF-1a:n stabiilius, subsellulaarinen lokalisaatio ja transkription aktiivisuus ovat erityisen riippuvaisia ​​happitasoista. Alfa-alayksikkö muodostaa heterodimeerin beeta-alayksikön kanssa. Normoksisissa olosuhteissa VHL-välitteinen ubikvitiiniproteaasireitti hajottaa nopeasti HIF-1a-molekyylejä; kuitenkin hypoksia estää HIF-1a-proteiinin hajoamisen ja HIF-1A:n kerääntymisen sitoutumaan HIF-1β:aan kohdegeenien transkriptiorooleja varten [31] [32] . Entsyymit prolyylihydroksylaasi (PHD) ja HIF-prolyylihydroksylaasi (HPH) osallistuvat HIF-1A- proliinitähteiden (P402 ja P564 ODD-domeenissa) spesifiseen translaation jälkeiseen modifikaatioon, mikä mahdollistaa VHL :n sitoutumisen HIF-1a: aan [30 ] . Happisensorin dioksigenaasi PHD:n entsymaattinen aktiivisuus riippuu happitasosta, koska se vaatii happea yhtenä pääsubstraateista siirtyäkseen HIF-1α-proliinitähteeseen [27] [33] . Sitten hydroksyloitu HIF-1a-proliinitähde tunnistetaan ja upotetaan von Hippel-Lindau (VHL) onkosuppressoriproteiinin hydrofobiseen ytimeen , joka on itse osa ubikvitiiniligaasientsyymiä [34] [35] . HIF-1α-proliinitähteen hydroksylaatio säätelee myös sen kykyä sitoutua koaktivaattoreihin hypoksian aikana [36] [37] . HIF1A-geenin toimintaa voidaan tutkia tehokkaasti riippumattomaan validointiin perustuvalla siRNA:n knockdownilla [38] .

Osallistuminen regeneraatioon

Normaaleissa olosuhteissa prolyylihydroksylaasit (PHD) hajottavat HIF-1a:n vaurion jälkeen. Kesäkuussa 2015 tutkijat havaitsivat, että jatkuva HIF-1α:n säätely PHD-estäjien avulla korjaa kadonneita tai vaurioituneita kudoksia nisäkkäissä, joilla on korjaava vaste; ja HIF-1a:n jatkuva säätely johtaa parantumiseen arpivasteen kautta nisäkkäillä, joilla on aikaisempi korjausvaste kudoshäviön vuoksi. HIF-1α:n säätely voi joko estää tai ottaa käyttöön tärkeimmät nisäkkään regeneraatioprosessit [39] [40] .

Asetus

HIF-1a-sisältöä (ja sen myöhempää aktiivisuutta) säädellään transkriptionaalisesti NF-KB-riippuvaisella tavalla [41] . Lisäksi prolyylihydroksylaasien (PHD) koordinoitu aktiivisuus ylläpitää HIF-1A-proteiinin sopivaa tasapainoa translaation jälkeisessä vaiheessa [42] .

HIF-1A:n pitoisuutta lisäävät tekijät [43] :

• Hajoamisen modulaattorit:
  • hapesta riippuvainen
    • EPP UCP (hajoaa pHVL:tä)
    • VDU2 (de-ubivictinaasi HIF-1A)
    • SUMOLaatio (RSUME:n kautta)
    • DeSUMOlation (SENP1:n kautta)
  • Happiriippumaton:
    • Kalsineuriini A (Ca 2+ -riippuvainen, RACK1:n kautta)
• Transkriptiomodulaattorit:
  • RNA:ta sitovat proteiinit, PTB ja HuR
  • PtdIns3K- ja MAPK -polut
  • IRES-välitteinen käännös
  • kalsiumin signalointi
  • miRNA

HIF-1A:n pitoisuutta vähentävät tekijät [43] :

• Hajoamisen modulaattorit:
  • Happiriippuvainen:
    • PHD , VHL , OS-9 ja SSAT2
    • SUMOLaatio
  • Happiriippumaton
    • RACK1 ja SSAT1
    • GSK3β
    • FOXO4
• Transkriptiomodulaattorit:
  • kalsiumin signalointi
  • miRNA

Osallistuminen karsinogeneesiin

HIF-1 yli-ilmentää monissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa [44] [45] . HIF-1:n yli-ilmentyminen liittyy suurelta osin kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden edistämiseen osallistumalla angiogeneesin käynnistämiseen ja solujen aineenvaihdunnan säätelyyn hypoksian voittamiseksi [46] . Hypoksia edistää apoptoosia sekä normaaleissa että kasvainsoluissa [47] . Kuitenkin hypoksiset olosuhteet kasvaimen mikroympäristössä, erityisesti yhdessä geneettisten muutosten (mutaatioiden) kertymisen kanssa, vaikuttavat usein HIF-1 :n yli-ilmentymiseen [6] .

Merkittävä HIF-1:n ilmentyminen on havaittu suurimmassa osassa tutkituista kiinteistä kasvaimista, joita ovat paksusuolen syöpä , rintasyöpä , haimasyöpä , munuaissyöpä , eturauhasen adenokarsinooma , munasarjasyöpä , aivo- ja virtsarakon syöpä [45] [48] . Kliinisesti kohonneet HIF-1-tasot useissa syövissä, mukaan lukien kohdunkaulan syöpä , ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, rintasyöpä (LV-positiivinen ja negatiivinen), oligodendrogliooma , suunnielun syöpä, munasarjasyöpä , kohdun limakalvosyöpä , ruokatorven syöpä , pään ja kaulan syöpä kasvaimia ja mahasyöpää on liitetty kasvaimen aggressiiviseen etenemiseen, ja siksi ne on nähty ennustavana ja prognostisena merkkinä vastustuskyvystä sädehoitoa , kemoterapiaa vastaan ​​ja lisääntynyttä kuolleisuutta [19] [46] [49] [49] [50] [ 51] [52] .

HIF-1A:n ilmentyminen voi myös säädellä rintakasvaimen etenemistä. Kohonneet HIF-1A-tasot voidaan havaita syövän varhaisessa kehittymisessä, ja niitä on löydetty varhaisessa duktaalisyövässä in situ , joka on rintasyövän kehittymisen preinvasiivinen vaihe, ja ne liittyvät myös lisääntyneeseen mikroverenkierron tiheyteen neoplastisissa leesioissa [53] . Lisäksi huolimatta histologisesti määritellystä matala-asteisesta, imusolmukenegatiivisesta rintasyöpäkasvaimesta tutkitussa potilasryhmässä, merkittävän HIF-1A:n ilmentymisen havaitseminen pystyy itsenäisesti ennustamaan huonon vasteen hoitoon [46] . Samanlaisia ​​tuloksia on julkaistu aivo- ja munasarjasyöpätutkimuksissa, ja ne viittaavat myös HIF-1A:n säätelevään rooliin angiogeneesin käynnistämisessä vuorovaikutuksessa pro-angiogeenisten tekijöiden, kuten VEGF :n, kanssa [52] [54] . Glioblastooma multiforme -tutkimukset osoittavat hämmästyttävän samankaltaisuuden HIF-1A:n ilmentymismallin ja VEGF-geenin transkription tason välillä [55] [56] . Lisäksi korkea-asteen glioblastooma multiforme -kasvaimet, joissa on korkea VEGF:n ekspressio, samankaltainen kuin rintasyöpä, jossa on olemassa HIF-1A:n yli-ilmentymistä, osoittavat merkittäviä merkkejä kasvaimen uudissuonittumisprosessista (uusi vaskularisaatio) [57] . Tämä viittaa edelleen HIF-1A:n säätelyrooliin tuumorin etenemisen edistämisessä, luultavasti hypoksian aiheuttamien VEGF-ilmentämisreittien kautta [56] .

HIF-1A:n yli- ilmentymistä kasvaimissa voi esiintyä myös hypoksiasta riippumattomalla reitillä. Hemagioblastoomassa HIF-1A:n ilmentymistä esiintyy useimmissa soluissa, jotka on valittu hyvin verisuonituneesta kasvaimesta [58] . Vaikka von Hippel-Lindau-geeni inaktivoituu munuaiskarsinoomassa ja hemaggioblastoomassa, HIF-1A:ta ilmentyy edelleen melko korkeilla tasoilla [48] [54] [58] . VEGF:n yli-ilmentymisen lisäksi vasteena lisääntyneille HIF-1A-tasoille PI3K/AKT-reitti on myös osallisena kasvaimen kasvussa. Eturauhassyövässä yleinen PTEN -mutaatio liittyy kasvaimen etenemiseen kohti suurennusvaihetta, lisääntyneeseen verisuonitiheyteen ja angiogeneesiin [59] .

Hypoksian aikana kasvainsuppressorin p53 yliekspressio voi liittyä HIF-1A-riippuvaiseen reittiin apoptoosin käynnistämiseksi [47] . Lisäksi p53-riippumaton reitti voi myös indusoida apoptoosia Bcl-2- reitin kautta . HIF-1A:n yli-ilmentyminen on kuitenkin kasvaimia aiheuttavaa ja yksilöspesifistä ja riippuu siihen liittyvistä geneettisistä muutoksista ja läsnä olevien pro- ja anti-apoptoottisten tekijöiden tasoista. Eräs munasarjan epiteelisyöpää koskeva tutkimus osoitti, että HIF-1A ja ei-toiminnallinen kasvainsuppressori p53 korreloivat kasvainsolujen apoptoosin alhaisten tasojen ja huonon ennusteen kanssa [60] . Lisäksi varhaisen vaiheen ruokatorven syövät, joissa on osoitettu HIF-1:n yli-ilmentymistä ja BCL2-ekspression puutetta, eivät myöskään johtaneet fotodynaamiseen hoitoon [61] . Glioblastooma multiforme -tutkimukset osoittavat hämmästyttävän samankaltaisuuden HIF-1A-proteiinin ilmentymismallin ja VEGF-geenin transkription tason välillä.

Vaikka tutkimuspyrkimykset terapeuttisten lääkkeiden kehittämiseksi hypoksiaan liittyvien kasvainsolujen hoitoon ovat jatkuneet useiden vuosien ajan, toistaiseksi ei ole saatu läpimurtoa, joka olisi osoittanut selektiivisyyttä ja tehokkuutta kohdistettaessa HIF-1A-reittiä tuumorin etenemisen ja angiogeneesin vähentämiseksi [62] . ] . Tulevaisuudessa onnistuneet terapeuttiset lähestymistavat voivat myös olla erityisen spesifisiä tietyille ihmissyöville, eikä niitä todennäköisesti oteta laajalti käyttöön monien syöpätyyppien ja -alatyyppien geneettisen heterogeenisen luonteen vuoksi.

Vuorovaikutuksia proteiinien kanssa

HIF-1A on vuorovaikutuksessa seuraavien proteiinien kanssa:

• ARNTL , [63]
• ARNT , [2] [64]
• CREBB , [65] [66] [67]
• EP300 , [36] [68]
• HIF1AN , [69]
• Mdm2 , [70] [71]
• NR4A , [72]
• P53 , [70] [71] [73] [74]
• PSMA7 , [75]
• STAT3 , [76]
• UBC , [67] [72] [77]
• VH [67] [69] [72] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] ja
• VHL [83]
• GR(NR3C1) [84] [85] .

Katso myös

• Hypoksian aiheuttamat tekijät

Muistiinpanot

1. ↑ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG Hypoksian aiheuttaman tekijän 1alfa-geenin määrittäminen konservoituneen synteenian alueelle hiiren kromosomissa 12 ja ihmisen kromosomissa 14q  // Genomics  :  Journal. - Academic Press , 1996. - Kesäkuu ( nide 34 , nro 3 ). - s. 437-439 . - doi : 10.1006/geno.1996.0311 . — PMID 8786149 .
2. ↑ 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Perus-helix-loop-helix-PAS-superperheen osajoukon karakterisointi, joka on vuorovaikutuksessa dioksiinin signalointireitti  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1997. - maaliskuu ( nide 272 , nro 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
3. ↑ 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoksialla indusoituva tekijä 1 on emäksinen heliksisilmukka-heliksi-PAS-heterodimeeri, jota säätelee solujen O2-jännitys  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerikka  : päiväkirja. - 1995. - Kesäkuu ( osa 92 , nro 12 ) . - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
4. ↑ Iyer NV, Kotch LE, Agani F., Leung SW, Laughner E., Wenger RH, Gassmann M., Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL O2-homeostaasin solu- ja kehitysohjaus hypoksian aiheuttaman tekijän 1 alfan avulla  (englanti)  // Genes & Development  : Journal. - 1998. - tammikuu ( osa 12 , nro 2 ) . - s. 149-162 . - doi : 10.1101/gad.12.2.149 . — PMID 9436976 .
5. ↑ Entrez-geeni: HIF1A:n hypoksialla indusoituva tekijä 1, alfa-alayksikkö (perus heliksi-silmukka-heliksi-transkriptiotekijä) . (määrätön)
6. ↑ 1 2 3 Semenza GL HIF-1 kohdistaminen syövän hoitoon  // Nature Reviews Cancer  : Journal  . - 2003. - lokakuu ( osa 3 , nro 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
7. ↑ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD Superoksidin Ras-induktio aktivoi ERK-riippuvaisen angiogeenisen transkriptiotekijän HIF-1alpha- ja VEGF-A-ekspression shokkiaalto- stimuloidut osteoblastit  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2004. - maaliskuu ( osa 279 , nro 11 ). - P. 10331-10337 . - doi : 10.1074/jbc.M308013200 . — PMID 14681237 .
8. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Perus-helix-loop-helix-PAS-superperheen alajoukon karakterisointi, joka on vuorovaikutuksessa dioksiinin komponenttien kanssa signaling pathway  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1997. - maaliskuu ( nide 272 , nro 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
9. ↑ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R., Semenza GL Hypoksialla indusoitavan tekijän 1alfan transaktivaatio ja estoalueet. Transkription aktiivisuuden modulointi happijännityksellä  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1997. - elokuu ( nide 272 , nro 31 ). - P. 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . — PMID 9235919 .
10. ↑ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL Ihmisen hypoksian aiheuttama tekijä 1alfa -geeni: HIF1A-rakenne ja evolutionaarinen säilyminen  // Genomics  :  Journal. - Academic Press , 1998. - Syyskuu ( nide 52 , nro 2 ). - s. 159-165 . doi : 10.1006 / geno.1998.5416 . — PMID 9782081 .
11. ↑ Hypoksian aiheuttama tekijä 1-alfa (2014). Haettu 13. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 13. syyskuuta 2017. (määrätön)
12. ↑ HIF1A . National Center for Biotechnology Information . Haettu 14. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 2. lokakuuta 2016. (määrätön)
13. ↑ 1 2 Minet E., Ernest I., Michel G., Roland I., Remacle J., Raes M., Michiels C. HIF1A-geenin transkriptio on riippuvainen ydinpromoottorisekvenssistä, joka sisältää aktivoivat ja estävät sekvenssit, jotka sijaitsevat ylävirtaan transkriptiosta aloituspaikka ja cis-elementit, jotka sijaitsevat 5'UTR:n sisällä  //  Biokemian ja biofysiikan tutkimusviestintä : päiväkirja. - 1999. - elokuu ( osa 261 , nro 2 ) . - s. 534-540 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . — PMID 10425220 .
14. ↑ Danon A., Assouline G. Hypertonisten liuosten haavaumia estävä aktiivisuus rotalla: prostaglandiinien mahdollinen rooli  // European Journal of  Pharmacology : päiväkirja. — Voi. 58 , no. 4 . - s. 425-431 . - doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 .
15. ↑ Ladoux A., Frelin C. HIF-1 alfan ja HLF/EPAS:n sydämen ilmentymät, kaksi perussilmukan heliksi/PAS-alueen transkriptiotekijää, jotka osallistuvat adaptiivisiin vasteisiin hypoksisiin rasituksiin   // Biokemialliset ja biofysikaaliset tutkimusviestintä : päiväkirja. - 1997. - marraskuu ( osa 240 , nro 3 ) . - s. 552-556 . - doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . — PMID 9398602 .
16. ↑ Wiener CM, Booth G., Semenza GL Hypoksialla indusoituvaa tekijää 1 koodaavien mRNA:iden ilmentyminen in vivo  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : päiväkirja. - 1996. - elokuu ( osa 225 , nro 2 ) . - s. 485-488 . - doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . — PMID 8753788 .
17. ↑ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA Hypoksia indusoi tyypin II NOS-geenin ilmentymistä keuhkovaltimon endoteelisoluissa HIF-1:n kautta  // American Physiological  Society : päiväkirja. - 1998. - Helmikuu ( nide 274 , nro 2, kohta 1 ). - P.L212-9 . — PMID 9486205 .
18. ↑ Wenger RH, Kvietikova I., Rolfs A., Gassmann M., Marti HH Hypoksialla indusoituvaa tekijä-1 alfaa säädellään post-mRNA-tasolla  //  Kidney International : päiväkirja. - 1997. - Helmikuu ( osa 51 , nro 2 ) . - s. 560-563 . - doi : 10.1038/ki.1997.79 . — PMID 9027739 .
19. ↑ 1 2 Semenza GL HIF-1:n kohdentaminen syövän hoitoon  // Nature Reviews Cancer  : Journal  . - 2003. - lokakuu ( osa 3 , nro 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
20. ↑ Bonello S., Zähringer C., BelAiba RS, Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Görlach A. Reaktiiviset happilajit aktivoivat HIF  -1alfa- /promoottorin funktionaalisen NFkappaB-paikan kautta  Valtimonkovettumatoosi, tromboosi ja Vascular Biology : päiväkirja. - 2007. - huhtikuu ( osa 27 , nro 4 ). - s. 755-761 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . — PMID 17272744 .
21. ↑ Semenza GL Nisäkkään O2-homeostaasin säätely hypoksian aiheuttaman tekijän 1 avulla  // Solu- ja kehitysbiologian  vuosikatsaus : päiväkirja. - 1999. - Voi. 15 . - s. 551-578 . - doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . — PMID 10611972 .
22. ↑ Semenza GL HIF-1: fysiologisten ja patofysiologisten vasteiden välittäjä hypoksialle  //  Journal of Applied Physiology  : aikakauslehti. - 2000. - huhtikuu ( osa 88 , nro 4 ) . - s. 1474-1480 . — PMID 10749844 .
23. ↑ Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoksian indusoituva tekijä (HIF-1)alfa: sen proteiinin stabiilius ja biologiset toiminnot  // Experimental and Molecular Medicine  : Journal  . - 2004. - Helmikuu ( osa 36 , nro 1 ) . - s. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
24. ↑ Semenza GL HIF-1 ja kasvaimen eteneminen:  Patofysiologia ja terapia  // Trends : päiväkirja. - 2002. - Voi. 8 , ei. 4 Suppl . - P.S62-7 . - doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . — PMID 11927290 .
25. ↑ 1 2 Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoksian indusoituva tekijä (HIF-1)alfa: sen proteiinin stabiilius ja biologiset toiminnot  // Experimental and Molecular Medicine  : Journal  . - 2004. - Helmikuu ( osa 36 , nro 1 ) . - s. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
26. ↑ Bruick RK, McKnight SL Konservoitunut prolyyli-4-hydroksylaasiperhe, joka modifioi HIF  :ää //  Science : Journal. - 2001. - marraskuu ( nide 294 , nro 5545 ). - s. 1337-1340 . - doi : 10.1126/tiede.1066373 . — PMID 11598268 .
27. ↑ 1 2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J., Mole DR, Mukherji M., Metzen E., Wilson MI, Dhanda A., Tian YM, Masson N., Hamilton DL, Jaakkola P., Barstead R., Hodgkin J., Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ C. elegans EGL-9 ja nisäkäshomologit määrittelevät dioksigenaasiperheen, joka säätelee HIF:ää prolyylihydroksylaatiolla  //  :Cell - Cell Press , 2001. - lokakuu ( osa 107 , nro 1 ). - s. 43-54 . - doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . — PMID 11595184 .
28. ↑ Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG HIFalpha kohdistettu VHL-välitteiseen tuhoon proliinihydroksylaatiolla: vaikutukset O2-sensing  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2001. - huhtikuu ( nide 292 , nro 5516 ). - s. 464-468 ​​. - doi : 10.1126/tiede.1059817 . — PMID 11292862 .
29. ↑ Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, von Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Targeting of HIF-alpha to von Hippel-Lindau -ubikvitylaatiokompleksi O2-säädellyllä prolyylihydroksylaatiolla  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2001. - huhtikuu ( nide 292 , nro 5516 ). - s. 468-472 . - doi : 10.1126/tiede.1059796 . — PMID 11292861 .
30. ↑ 1 2 Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ . Kahden tuhoalueen riippumaton toiminta hypoksian aiheuttamissa alfa-tekijäketjuissa, jotka aktivoidaan prolyylihydroksylaatiolla  //  The EMBO Journal : päiväkirja. - 2001. - syyskuu ( osa 20 , nro 18 ). - P. 5197-5206 . - doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . — PMID 11566883 .
31. ↑ Huang LE, Arany Z., Livingston DM, Bunn HF Hypoksian aiheuttaman transkriptiotekijän aktivointi riippuu ensisijaisesti sen alfa-alayksikön redox-herkästä stabiloitumisesta  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1996. - joulukuu ( nide 271 , nro 50 ). - P. 32253-32259 . doi : 10.1074 / jbc.271.50.32253 . — PMID 8943284 .
32. ↑ Kallio PJ, Pongratz I., Gradin K., McGuire J., Poellinger L. Hypoksialla indusoitavan tekijän 1alpha aktivointi: posttranskriptionaalinen säätely ja konformaatiomuutos Arnt-transkriptiotekijän värväämisellä   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Yhdysvallat  : lehti. - 1997. - toukokuu ( osa 94 , nro 11 ). - P. 5667-5672 . - doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . — PMID 9159130 .
33. ↑ Jewell UR, Kvietikova I., Scheid A., Bauer C., Wenger RH, Gassmann M. HIF-1alfan induktio vasteena hypoksialle on välitön  //  The FASEB Journal : päiväkirja. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2001. - Toukokuu ( osa 15 , nro 7 ) . - s. 1312-1314 . - doi : 10.1096/fj.00-0732fje . — PMID 11344124 .
34. ↑ Hon WC, Wilson MI, Harlos K., Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY Rakenneperusta hydroksiproliinin tunnistamiselle HIF-1 alfassa   VHL:n toimesta / - 2002. - Kesäkuu ( nide 417 , nro 6892 ). - s. 975-978 . - doi : 10.1038/luonto00767 . — PMID 12050673 .
35. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP HIF-1alfa-VHL-kompleksin rakenne: hydroksiproliinin tunnistaminen signaloinnissa  //  Science : Journal. - 2002. - Kesäkuu ( nide 296 , nro 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/tiede.1073440 . — PMID 12004076 .
36. ↑ 1 2 Lando D., Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch  //  Science : Journal. - 2002. - Helmikuu ( nide 295 , nro 5556 ). - s. 858-861 . - doi : 10.1126/tiede.1068592 . — PMID 11823643 .
37. ↑ Sang N., Fang J., Srinivas V., Leshchinsky I., Caro J. Hypoksialla indusoituvan tekijän 1 alfan karboksiterminaalista transaktivaatioaktiivisuutta hallitsee von Hippel-Lindau -proteiinista riippumaton, hydroksylaatiosäädelty assosiaatio p300:n kanssa /CBP  (englanti)  // Molecular and Cellular Biology : päiväkirja. - 2002. - Toukokuu ( osa 22 , nro 9 ) - s. 2984-2992 . - doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . — PMID 11940656 .
38. ↑ Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsofia; Herman, Peter; Ban, Bence; Penzváltó, Zsófia; Szarvas, Nora; Gyrffy, Balazs. RNAi:n vaimennuksen tehokkuuden validointi geenitaulukon avulla. Tiedot osoittavat 18,5 %:n epäonnistumisprosentin 429 riippumattoman kokeen aikana  //  Molecular Therapy - Nucleic Acids. - 2016. - T. 5 . — ISSN 2162-2531 . - doi : 10.1038/mtna.2016.66 . — PMID 28131298 .
39. ↑ eurekalert.orgin henkilökunta LIMR :n tutkija johtaa tutkimusta, joka osoittaa lääkkeiden aiheuttaman kudosten uudistumisen . eurekalert.org . Lankenau Institute for Medical Research (LIMR), (3. kesäkuuta 2015). Haettu 3. heinäkuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 11. heinäkuuta 2018. (määrätön)
40. ↑ Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith PB, Heber-Katz E.  Huumeiden aiheuttama regeneraatio aikuisilla hiirillä  // Science Translational Medicine : päiväkirja. - 2015. - Vol. 290 .
41. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Hypoksian aiheuttaman tekijä-1alfan säätely NF-kappaB:n toimesta  // Biochemical  Journal : päiväkirja. - 2008. - Voi. 412 , no. 3 . - s. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 . Arkistoitu alkuperäisestä 2.9.2019.
42. ↑  Semenza GL HIF-1:n hydroksylaatio: hapen tunnistaminen molekyylitasolla  // Fysiologia : päiväkirja. - 2004. - elokuu ( osa 19 , nro 4 ) - s. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
43. ↑ 1 2 Yee Koh M., Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1-sääntely: ei niin helppoa tulla, helppoa  mennä //  Trends : päiväkirja. - 2008. - marraskuu ( osa 33 , nro 11 ). - s. 526-534 . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . — PMID 18809331 .
44. ↑ Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Hypoksian aiheuttaman tekijän 1alfan yliekspressio tavallisissa ihmisen syövissä ja niiden metastaaseissa  (englanniksi)  // Syöpätutkimus : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 1999. - marraskuu ( osa 59 , nro 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
45. ↑ 1 2 Keskustelut KL, Turley H., Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL Hypoksian aiheuttamien tekijöiden HIF-1alfan ja HIF-2alfan ilmentyminen ja jakautuminen normaaleissa ihmisen kudoksissa, syövissä ja kasvaimissa -assosioituneet makrofagit  // The American Journal of  Pathology : päiväkirja. - 2000. - elokuu ( osa 157 , nro 2 ) . - s. 411-421 . - doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . — PMID 10934146 .
46. ↑ 1 2 3 Bos R., van der Groep P., Greijer AE, Shvarts A., Meijer S., Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E. Hypoksian aiheuttaman tekijä-1alfan tasot ennustavat itsenäisesti ennuste potilailla, joilla on imusolmukenegatiivinen  rintasyöpä //  Syöpä : päiväkirja. - Wiley-Blackwell , 2003. - Maaliskuu ( osa 97 , nro 6 ). - s. 1573-1581 . - doi : 10.1002/cncr.11246 . — PMID 12627523 .
47. ↑ 1 2 Vaupel P., Mayer A. Hypoksia syövässä: merkitys ja vaikutus kliiniseen lopputulokseen  (englanniksi)  // Cancer Metastasis Reviews : Journal. - 2007. - Kesäkuu ( osa 26 , nro 2 ) - s. 225-239 . - doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . — PMID 17440684 .
48. ↑ 1 2 Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Hypoksialla indusoitavan tekijän 1alfan yli-ilmentyminen yleisissä ihmisen syövissä ja heidän etäpesäkkeensä  //  Cancer Research : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 1999. - marraskuu ( osa 59 , nro 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
49. ↑ 1 2 Aebersold DM, Burri P., Beer KT, Laissue J., Djonov V., Greiner RH, Semenza GL Hypoksialla indusoitavan tekijä-1alfan ilmentyminen: uusi ennustava ja prognostinen parametri suunnielun syövän sädehoidossa  (eng. )  // Syöpätutkimus : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 2001. - huhtikuu ( osa 61 , nro 7 ). - P. 2911-2916 . — PMID 11306467 .
50. ↑ Höckel M., Vaupel P. Kasvaimen hypoksia: määritelmät ja nykyiset kliiniset, biologiset ja molekyyliset näkökohdat  //  Journal of the National Cancer Institute : päiväkirja. - 2001. - Helmikuu ( nide 93 , nro 4 ). - s. 266-276 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.266 . — PMID 11181773 .
51. ↑ Dvorák K. Laskimonsisäinen systeeminen trombolyysi streptokinaasilla kehittyvän kardiogeenisen shokin hoidossa sydäninfarktissa (Tšekki) // Vnitr̆ní Lékar̆ství. - 1990. - toukokuu ( osa 36 , ​​nro 5 ). - S. 426-434 . — PMID 2375073 .
52. ↑ 1 2 Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​Breitenecker G., Oberhuber G. Hypoksian aiheuttaman tekijän 1alfan ilmentyminen epiteelin munasarjojen kasvaimissa: sen vaikutus ennusteeseen ja vasteeseen  kemoterapiaan  Kliininen// : päiväkirja. - 2001. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 6 ). - s. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
53. ↑ Bos R., Zhong H., Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E. Hypoksialla indusoituvan tekijä-1 alfan tasot rintojen karsinogeneesin aikana  .)  // National Cancer Instituten lehti : päiväkirja. - 2001. - Helmikuu ( nide 93 , nro 4 ). - s. 309-314 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.309 . — PMID 11181778 .
54. ↑ 1 2 Zagzag D., Zhong H., Scalzitti JM, Laughner E., Simons JW, Semenza GL Hypoksialla indusoitavan tekijän 1alfan ilmentyminen aivokasvaimissa: yhteys angiogeneesiin, invaasioon ja   etenemiseen // Syöpä : päiväkirja. - Wiley-Blackwell , 2000. - Kesäkuu ( osa 88 , nro 11 ). - P. 2606-2618 . - doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . — PMID 10861440 .
55. ↑ Neufeld G., Kessler O., Vadasz Z., Gluzman-Poltorak Z. Proangiogeenisten tekijöiden osuus maligniteettitaudin etenemiseen: verisuonten endoteelin kasvutekijän ja sen reseptorien rooli  //  Surgical Oncology Clinics of North America: Journal. - 2001. - huhtikuu ( osa 10 , nro 2 ) . - s. 339-356 . — PMID 11382591 .
56. ↑ 1 2 Powis G., Kirkpatrick L. Hypoksian indusoitava tekijä-1alfa syöpälääkekohteena  (englanti)  // Molecular Cancer Therapeutics : Journal. - 2004. - Toukokuu ( osa 3 , nro 5 ). - s. 647-654 . — PMID 15141023 .
57. ↑ Pietsch T., Valter MM, Wolf HK, von Deimling A., Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD Verisuonten endoteelin kasvutekijäproteiinin  ilmentyminen ja jakautuminen ihmisen aivokasvaimissa  // Acta Neuropathologica : päiväkirja. - 1997. - Helmikuu ( osa 93 , nro 2 ) . - s. 109-117 . - doi : 10.1007/s004010050591 . — PMID 9039457 .
58. ↑ 1 2 Krieg M., Haas R., Brauch H., Acker T., Flamme I., Plate KH Hypoksian aiheuttamien tekijöiden HIF-1alfan ja HIF-2alfan lisäsäätely normoksisissa olosuhteissa munuaiskarsinoomasoluissa von Hippelin toimesta -Lindau-kasvainsuppressorigeenin  toiminnan menetys //  Onkogeeni : päiväkirja. - 2000. - marraskuu ( osa 19 , nro 48 ). - P. 5435-5443 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . — PMID 11114720 .
59. ↑ Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D., Koong A., Kaper F., Chen E., Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D., Giaccia AJ PTEN:n menetys helpottaa HIF: ää -1-välitteinen geeniekspressio  (englanniksi)  // Genes & Development  : Journal. - 2000. - Helmikuu ( osa 14 , nro 4 ). - s. 391-396 . — PMID 10691731 .
60. ↑ Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Hypoksialla indusoituvan tekijän 1alfan ilmentyminen munasarjan epiteelin kasvaimissa: sen vaikutus  ennusteeseen ja kemoterapiavasteeseen  // Kliininen syöpätutkimus : päiväkirja. - 2001. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 6 ). - s. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
61. ↑ Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Skarlatos J., Corti L., Blandamura S., Piazza M., Gatter KC, Harris AL Hypoksia indusoivan tekijän (HIF-1a ja HIF-2a) ilmentyminen varhaisessa ruokatorven syövässä ja vaste fotodynaamiseen terapia ja sädehoito  (englanniksi)  // Cancer Research : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 2001. – Maaliskuu ( osa 61 , nro 5 ). - P. 1830-1832 . — PMID 11280732 .
62. ↑ Liu, X. Q6, uusi hypoksiaan kohdistettu lääke, säätelee hypoksian aiheuttamaa tekijäsignalointia autofagiasta riippuvaisen mekanismin kautta hepatosellulaarisessa  karsinoomassa //  Autofagia. — Taylor & Francis , 2014. — Voi. 10 . - s. 111-122 . - doi : 10.4161/auto.26838 . — PMID 24220190 .
63. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA Perus-helix-loop-helix-PAS-orphan MOP3 muodostaa transkriptionaalisesti aktiivisia komplekseja vuorokausi- ja hypoksiatekijöiden kanssa  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : päiväkirja. - 1998. - toukokuu ( osa 95 , nro 10 ). - P. 5474-5479 . - doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . — PMID 9576906 .
64. ↑ Woods SL, Whitelaw ML Hiiren yksimielisten 1:n (SIM1) ja SIM2:n erilaiset aktiviteetit hypoksisessa vasteelementissä. Ristipuhelu perushelix-loop-helix/per-Arnt-Sim homologian transkriptiotekijöiden välillä  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2002. - maaliskuu ( nide 277 , nro 12 ). - P. 10236-10243 . - doi : 10.1074/jbc.M110752200 . — PMID 11782478 .
65. ↑ Ema M., Hirota K., Mimura J., Abe H., Yodoi J., Sogawa K., Poellinger L., Fujii-Kuriyama Y. HLF:n ja HIF1alfan transkription aktivaation molekyylimekanismit vasteena hypoksialle: niiden stabilointi ja redox-signaalin aiheuttama vuorovaikutus CBP/p300:  n kanssa  // The EMBO Journal : päiväkirja. - 1999. - huhtikuu ( osa 18 , nro 7 ). - P. 1905-1914 . - doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . — PMID 10202154 .
66. ↑ Bhattacharya S., Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM Uuden p300/CBP:tä sitovan proteiinin p35srj:n toiminnallinen rooli HIF-1:n transaktivoinnin aikana  // Genes & Development  : Journal  . - 1999. - tammikuu ( osa 13 , nro 1 ) . - s. 64-75 . - doi : 10.1101/gad.13.1.64 . — PMID 9887100 .
67. ↑ 1 2 3 Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Typpioksidin luovuttaja, (+/-)-S-nitroso-N-asetyylipenisillamiini, stabiloi transaktiivista hypoksiaa indusoituva tekijä 1-alfa estämällä von Hippel-Lindaun rekrytointia ja asparagiinin hydroksylaatiota  //  Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 2008. - Heinäkuu ( osa 74 , nro 1 ). - s. 236-245 . - doi : 10.1124/mol.108.045278 . — PMID 18426857 .
68. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Rakenneperusta CBP  / p300:n rekrytointiin hypoksian aiheuttaman tekijä-1 alfan avulla  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Yhdysvallat  : lehti. - 2002. - huhtikuu ( nide 99 , nro 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
69. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: uusi proteiini, joka on vuorovaikutuksessa HIF-1alfan ja VHL:n kanssa välittääkseen HIF-1:n transkriptioaktiivisuuden tukahduttamista  // Genes & Development  : Journal  . - 2001. - lokakuu ( osa 15 , nro 20 ). - s. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
70. ↑ 1 2 Chen D., Li M., Luo J., Gu W. Suorat vuorovaikutukset HIF-1 alfan ja Mdm2:n välillä moduloivat p53:n toimintaa  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2003. - huhtikuu ( nide 278 , nro 16 ). - P. 13595-13598 . - doi : 10.1074/jbc.C200694200 . — PMID 12606552 .
71. ↑ 1 2 Ravi R., Mookerjee B., Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D., Zeng Q., Dillehay LE, Madan A., Semenza GL, Bedi A. Kasvaimen angiogeneesin säätely p53:n aiheuttaman hypoksian hajoamisen avulla indusoituva tekijä 1alpha  (englanniksi)  // Genes & Development  : Journal. - 2000. - tammikuu ( osa 14 , nro 1 ) . - s. 34-44 . - doi : 10.1101/gad.14.1.34 . — PMID 10640274 .
72. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 pystyy säätelemään HIF-alfaa estämällä pVHL-välitteisen hajoamisen  // Experimental and Molecular Medicine  : Journal  . - 2008. - Helmikuu ( osa 40 , nro 1 ). - s. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
73. ↑ Hansson LO, Friedler A., ​​Freund S., Rudiger S., Fersht AR Kaksi HIF-1alfan sekvenssimotiivia sitoutuu p53:n DNA-sitoutumiskohtaan  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerikka  : päiväkirja. - 2002. - elokuu ( osa 99 , nro 16 ). - P. 10305-10309 . - doi : 10.1073/pnas.122347199 . — PMID 12124396 .
74. ↑ An WG, Kanekal M., Simon MC, Maltepe E., Blagosklonny MV, Neckers LM Villityypin p53:n stabilointi hypoksialla indusoitavalla tekijällä 1alpha  //  Nature : Journal. - 1998. - maaliskuu ( nide 392 , nro 6674 ). - s. 405-408 . - doi : 10.1038/32925 . — PMID 9537326 .
75. ↑ Cho S., Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE HIF-1alfan sitoutuminen ja säätely proteasomikompleksin alayksiköllä, PSMA7  //  FEBS Letters : päiväkirja. - 2001. - Kesäkuu ( nide 498 , nro 1 ). - s. 62-6 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02499-1 . — PMID 11389899 .
76. ↑ 1 2 Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 estää HIF-1alfan hajoamista pVHL-välitteisenä ubiquitination  (englanti)  // Experimental and Molecular Medicine  : Journal. - 2008. - lokakuu ( osa 40 , nro 5 ). - s. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
77. ↑ 1 2 André H., Pereira TS Vaihtoehtoisen hypoksian aiheuttaman tekijä-1alfan hajoamismekanismin tunnistaminen  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2008. - lokakuu ( nide 283 , nro 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
78. ↑ Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-sitova proteiini-1, 26S-proteasomin komponentti, edistää von Hippel-Lindau -proteiinin E3  -ubikvitiiniligaasitoimintoa // Nature  Genetics  : Journal. - 2003. - marraskuu ( osa 35 , nro 3 ) . - s. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
79. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. VHL-proteiini värvää uuden KRAB-A-domeeniproteiinin repressoimaan HIF-1alfan transkriptioaktiivisuutta  //  The EMBO Journal : päiväkirja. - 2003. - huhtikuu ( osa 22 , nro 8 ). - P. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
80. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Von Hippel-Lindaun tuumorisuppressoriproteiinin  (engl.) hypoksialla indusoitavan tekijä-1-alfan säätelymekanismi  // The EMBO Journal : päiväkirja. - 2000. - elokuu ( osa 19 , nro 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
81. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP HIF-1alfa-pVHL-kompleksin rakenne: hydroksiproliinin tunnistaminen signaloinnissa  //  Science : Journal. - 2002. - Kesäkuu ( nide 296 , nro 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/tiede.1073440 . — PMID 12004076 .
82. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alfan sitoutumista VHL:ään säätelee ärsykeherkkä proliinihydroksylaatio  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 2001. - elokuu ( nide 98 , nro 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
83. ↑ Haase VH VHL-kasvainsuppressori: HIF:n pääsäätäjä   // Current Pharmaceutical Design : päiväkirja. - 2009. - Vol. 15 , ei. 33 . - P. 3895-3903 . - doi : 10.2174/138161209789649394 . — PMID 19671042 .
84. ↑ Sun YY Oligodendrosyyttien glukokortikoidisuojaus eksitotoksiinia vastaan, johon liittyy hypoksian aiheuttama tekijä-1alfa solutyyppispesifisellä tavalla. (Englanti)  // Journal of Neuroscience : päiväkirja. - 2010. - Vol. 30 , ei. 28 . - P. 9621-9630 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . — PMID 20631191 .
85. ↑ Menshanov, Petr N; Bannova, Anita V; Dygalo, Nikolay N. Anoxia parantaa deksametasonin aiheuttamia hermostollisia käyttäytymismuutoksia vastasyntyneillä urosrotan pennuilla  //  Hormones and Behavior : päiväkirja. - 2017. - Vol. 87 . - s. 122-128 . - doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . — PMID 27865789 .