Hypoksian aiheuttamat tekijät

Hypoksiaa indusoivat tekijät , myös HIF :t (lyhennetty englanniksi Hypoxia-inducible  factor ) ovat joukko transkriptiotekijöitä, jotka reagoivat solujen happimäärän vähenemiseen tai hypoksiaan [1] [2] .

Rakenne

Useimmat, elleivät kaikki, aerobiset elävät lajit ilmentävät erittäin konservoitunutta HIF-1-transkriptiokompleksia, joka on alfa- ja beeta-alayksiköistä koostuva heterodimeeri, joista jälkimmäinen on konstitutiivisesti ekspressoitunut AHR -reseptorin ydintranslokaattori ( ARNT ) [3] [4] . HIF-1 kuuluu PER-ARNT-SIM (PAS) -alaperheeseen transkriptiotekijöiden ydinperheessä, joka perustuu helix-loop-helix ( bHLH ) -motiiviin. Alfa- ja beeta-alayksiköt ovat rakenteellisesti samanlaisia ​​ja molemmat sisältävät seuraavat domeenit [5] [6] [7] :

Hypoksian aiheuttama tekijä-1

HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC-kompleksin rakenne. [kahdeksan]
Tunnisteet
Symboli HIF-1
Pfam PF11413
Saatavilla olevat proteiinirakenteet
Pfam rakenteet
ATE RCSB ATE ; PDBe ; ATEj
ATE-summa 3D malli
HIF-1a C-terminaalinen transaktivaatioalue

HIF-1a: n rakenne . [9]
Tunnisteet
Symboli HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
InterPro IPR014887
SCOP 1l3e
SUPERPERHE 1l3e
Saatavilla olevat proteiinirakenteet
Pfam rakenteet
ATE RCSB ATE ; PDBe ; ATEj
ATE-summa 3D malli

Perheenjäsenet

Taulukossa luetellaan ihmissairaanhoitoperheen jäsenet:

otsikko geeni proteiinia
HIF-1a HIF1A Hypoksian indusoituva tekijä 1 , alfa-alayksikkö
HIF-1β ARNT Ydintranslokaattori AHR
HIF-2a EPAS1 PAS1-domeenin endoteeliproteiini
HIF-2β ARNT2 Nuclear translokaattori 2 AHR-reseptori
HIF-3a HIF3A Hypoksian indusoituva tekijä 3 , alfa-alayksikkö
HIF-3β ARNTL Nuclear translokaattori 3 AHR-reseptori

Suoritetut toiminnot

HIF-signalointikaskadi välittää hypoksian, alhaisen happipitoisuuden tilan, joka vaikuttaa soluun, vaikutuksia. Hypoksia estää usein solujen erilaistumista . Hypoksia kuitenkin edistää verisuonten muodostumista ja on välttämätön verisuonijärjestelmän muodostumiselle alkioissa ja pahanlaatuisissa kasvaimissa . Hypoksia haavoissa edistää myös keratinosyyttien migraatiota ja epiteelin paranemista [10] .

Kaiken kaikkiaan sairaanhoitajat ovat kehityksen kannalta elintärkeitä. Nisäkkäillä HIF-1-geenien deleetio johtaa perinataaliseen kuolemaan. HIF-1:n on osoitettu olevan elintärkeä kondrosyyttien selviytymiselle, koska se mahdollistaa solujen sopeutumisen luun endokondriumin luutumisen vähähappiseen ympäristöön. HIF:llä on keskeinen rooli ihmisen aineenvaihdunnan säätelyssä [11] .

Toimintamekanismi

HIF-alfa-alayksiköt hydroksyloidaan konservoituneista proliinitähteistä HIF-prolyylihydroksylaasien avulla, mikä mahdollistaa niiden tunnistamisen ja ubikvitinoinnin VHL - ubikitiini -E3-ligaasilla, mikä merkitsee niiden nopeaa hajoamista proteasomien vaikutuksesta [12] . Tämä tapahtuu vain normaaleissa olosuhteissa. Hypoksisissa olosuhteissa HIF-prolyylihydroksylaasi-inhibiittori estyy, koska se käyttää happea kosubstraattina (ko-substraattina) [13] .

Elektroninsiirron estyminen sukkinaattidehydrogenaasikompleksissa SDHB- tai SDHD-geenien mutaatioista johtuen voi aiheuttaa sukkinaatin kertymistä , mikä estää HIF-hydroksylaasiproliferaatiota ja siten stabiloi HIF-1a:aa. Tätä tilaa kutsutaan pseudohypoksiaksi .

Hypoksisten olosuhteiden stabiloima HIF-1 aktivoi useita geenejä, jotka edistävät selviytymistä vähähappiisissa olosuhteissa. Näitä ovat glykolyyttiset entsyymit, jotka mahdollistavat ATP:n synteesin hapesta riippumattomalla tavalla, ja verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), joka edistää angiogeneesiä. HIF-1 toimii sitoutumalla HIF-responsiivisiin elementteihin (HRE:t) promoottorissa, joka sisältää NCGTG-sekvenssin (jossa N on joko A tai G).

Lihaskinaasi A:ta antagonisoivan proteiinin (mAKAP) on osoitettu värväävän ubikvitiini E3 -ligaasia, mikä vaikuttaa HIF-1:n vakauteen ja sijaintiin sen ydinvaikutuskohdassa. mAKAP:n ehtyminen tai sen kohdistumisen häiriintyminen perinukleaariseen ( sydänlihassoluissa ) -alueeseen muuttaa HIF-1:n stabiilisuutta ja hypoksiaan liittyvien geenien transkription aktivaatiota. Siten happiherkkien signalointikomponenttien "lokerointi" voi vaikuttaa hypoksiseen vasteeseen [14] .

Edistynyt tieto HIF1-aktiivisuuden molekyylisäätelymekanismeista hypoksisissa olosuhteissa eroaa jyrkästi tiedon niukkuudesta mekaanisista ja toiminnallisista näkökohdista, jotka vaikuttavat HIF1:n NF-KB-välitteiseen säätelyyn normaaleissa olosuhteissa. Kuitenkin HIF-1a:n stabiloituminen havaitaan myös ei-hypoksisissa olosuhteissa viime aikoihin asti tuntemattoman mekanismin kautta. NF-KB:n (ydintekijä KB) on osoitettu olevan HIF-1a:n ilmentymisen suora modulaattori normaalin happipaineen läsnä ollessa. siRNA ( pieni häiritsevä RNA ) tutkimukset yksittäisillä NF-KB:n jäsenillä paljasti erilaiset vaikutukset HIF-1a- mRNA :n tasolla , mikä osoittaa, että NF-KB voi säädellä HIF-1a:n perusekspressiota. Lopuksi on osoitettu, että kun endogeeninen NF-κB indusoidaan TNF-α- hoidolla (tuumorinekroositekijä α), HIF-1α-tasot muuttuvat myös NF-κB:stä riippuvalla tavalla [15] . HIF-1:llä ja HIF-2:lla on erilaiset fysiologiset roolit. HIF-2 säätelee erytropoietiinin tuotantoa aikuisiässä [16] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ Hypoksian aiheuttaman tekijän ihmisen puoli  // British  Journal of Hematology : päiväkirja. - 2008. - Toukokuu ( osa 141 , nro 3 ) - s. 325-334 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x . — PMID 18410568 .
  2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ Proteiini-proteiini-vuorovaikutusten kohdentaminen HIF-  järjestelmässä //  ChemMedChem : päiväkirja. - 2016. - huhtikuu ( osa 11 , nro 8 ). - s. 773-786 . - doi : 10.1002/cmdc.201600012 . — PMID 26997519 .
  3. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoksialla indusoituva tekijä 1 on emäksinen-helix-loop-helix-PAS-heterodimeeri, jota säätelee solujen O2-jännitys  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : päiväkirja. - 1995. - Kesäkuu ( osa 92 , nro 12 ) . - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Jiang BH, Rue E., Wang GL, Roe R., Semenza GL Hypoksialla indusoituvan tekijän 1 dimerointi, DNA:n sitoutuminen ja transaktivaatioominaisuudet  // The  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1996. - heinäkuu ( nide 271 , nro 30 ). - P. 17771-17778 . doi : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . — PMID 8663540 .
  5. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS-alueen S-laatikot Archaeassa, Bakteerit ja happi- ja redox-anturit  //  Trends in Biochemical Sciences : päiväkirja. - Cell Press , 1997. - syyskuu ( osa 22 , nro 9 ). - s. 331-333 . - doi : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9 . — PMID 9301332 .
  6. ↑ Ponting CP, Aravind L. PAS: monitoimialueperhe tulee ilmi  // Current Biology  : Journal  . - Cell Press , 1997. - marraskuu ( osa 7 , nro 11 ). - P.R674-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . — PMID 9382818 .
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel PJ, Gardner KH, Ding K., Garcia JA, Bruick RK Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoksia-inducible factor  // The  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2005. - lokakuu ( nide 280 , nro 43 ). - P. 36047-36054 . - doi : 10.1074/jbc.M501755200 . — PMID 16129688 .
  8. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP HIF-1alfa-pVHL-kompleksin rakenne: hydroksiproliinin tunnistaminen signaloinnissa  //  Science : Journal. - 2002. - Kesäkuu ( nide 296 , nro 5574 ). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/tiede.1073440 . — PMID 12004076 .
  9. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Rakenneperusta CBP  / p300:n rekrytointiin hypoksian aiheuttaman tekijä-1 alfan avulla  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Yhdysvallat  : lehti. - 2002. - huhtikuu ( nide 99 , nro 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Hypoksia-signalointikaskadin taika  // Cellular and Molecular Life Sciences  : Journal  . - 2008. - Huhtikuu ( osa 65 , nro 7-8 ). - s. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W., Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M., Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F., Clarke K., Robbins PA Ihmisen aineenvaihdunnan säätely hypoksian aiheuttaman tekijän avulla  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Amerikka  : lehti. - 2010. - Heinäkuu ( osa 107 , nro 28 ). - P. 12722-12727 . - doi : 10.1073/pnas.1002339107 . — PMID 20616028 .
  12. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ Kasvainsuppressoriproteiini VHL kohdistuu hypoksian aiheuttamiin tekijöihin hapesta riippuvaisessa proteolyysissä  / - 1999. - toukokuu ( nide 399 , nro 6733 ). - s. 271-275 . - doi : 10.1038/20459 . — PMID 10353251 .
  13. ↑ Semenza GL HIF-1:n hydroksylaatio: hapen havaitseminen molekyylitasolla  //  Physiology : Journal. - 2004. - elokuu ( osa 19 , nro 4 ) - s. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  14. ↑ Wong W., Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD . mAKAP lokeroi HIF-1alfan hapesta riippuvaisen ohjauksen   // Science Signaling : päiväkirja. - 2008. - Joulukuu ( osa 1 , nro 51 ). -P ra18 . - doi : 10.1126/scisignal.2000026 . — PMID 19109240 .
  15. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Hypoksian aiheuttaman tekijä-1alfan säätely NF-kappaB:n toimesta  //  The Biochemical Journal : päiväkirja. - 2008. - Kesäkuu ( osa 412 , nro 3 ) - s. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 .
  16. ↑ Haase VH Erytropoieesin ja raudan aineenvaihdunnan hypoksinen säätely  // American  Physiological Society : päiväkirja. - 2010. - Heinäkuu ( osa 299 , nro 1 ) -P.F1-13 . _ - doi : 10.1152/ajprenal.00174.2010 . — PMID 20444740 .