Biokemiassa ja farmakologiassa ligandi on kemiallinen yhdiste (usein, mutta ei aina pieni molekyyli), joka muodostaa kompleksin tietyn biomolekyylin kanssa (useimmiten proteiinin , esimerkiksi solureseptorin , mutta joskus esim. DNA ) ja tuottaa tämän sitoutumisen seurauksena tiettyjä biokemiallisia, fysiologisia tai farmakologisia vaikutuksia. Siinä tapauksessa, että ligandi sitoutuu proteiiniin, ligandi on tyypillisesti pieni signalointimolekyyli, joka sitoutuu spesifiseen sitoutumiskohtaan kohdeproteiinissa (esim. reseptori). Jos ligandi sitoutuu DNA:han, ligandi on yleensä myös pieni molekyyli tai ioni [1] tai proteiini [2] , joka sitoutuu DNA:n kaksoiskierteeseen.
Ligandin sitoutuminen reseptoriin tapahtuu yleensä molekyylien välisten vuorovaikutusvoimien avulla, kuten ionisidokset , vetysidokset, Van der Waalsin voimat (Vander Waalsin voimat) - molekyylien väliset (ja atomien väliset ) vuorovaikutusvoimat, joiden energia on 10-20 kJ / mol . Termi viittasi alun perin kaikkiin tällaisiin voimiin, modernissa tieteessä sitä käytetään yleensä voimiin, jotka syntyvät molekyylien polarisaatiosta ja dipolien muodostumisesta . Löysi JD Van der Waals vuonna 1869 .
Inerttien kaasujen atomien välisen vuorovaikutuksen Van der Waalsin voimat määräävät inerttien kaasujen ( kaasu , neste ja kiinteät aineet ) aggregaattitilojen olemassaolon .
van der Waalsin voimat sisältävät dipolien väliset vuorovaikutukset (pysyvät ja indusoidut). Nimi tulee siitä, että nämä voimat ovat syynä sisäisen paineen korjaukseen van der Waalsin tilayhtälössä todelliselle kaasulle . Nämä vuorovaikutukset, samoin kuin vetysidokset , määräävät biologisten makromolekyylien avaruudellisen rakenteen muodostumisen.
Van der Waalsin voimia esiintyy myös hiukkasen (makroskooppinen hiukkanen tai nanopartikkeli) ja molekyylin sekä kahden hiukkasen välillä. Ligandin sitoutuminen tai yhdistäminen reseptoriin (ns. ligandin "telakka" reseptorin spesifiseen "nicheyn") on yleensä palautuva ja lyhytikäinen. Käänteistä prosessia kutsutaan ligandin dissosiaatioksi sidoksesta reseptorin kanssa. Ligandin irreversiibeli kovalenttinen sitoutuminen reseptoriin tai muuhun tämän ligandin molekyylikohteeseen on harvinaista biologisissa systeemeissä, ainakin fysiologisissa olosuhteissa. Kuitenkin keinotekoisia, eksogeenisiä ligandeja, jotka sitoutuvat peruuttamattomasti kovalenttisesti kohdemolekyyleihin, on tietysti olemassa ja niillä on jopa suuri merkitys lääketieteessä, kuten esimerkiksi alkyloivan tyyppiset irreversiibelisti alkyloivat DNA:n kasvainlääkkeet tai MAO:n peruuttamattomasti inaktivoivat MAO-masennuslääkkeet. ryhmässä tai peruuttamattomasti inaktivoivassa α-adrenoreseptoreissa fenoksibentsamiinissa. Toisin kuin organometallisessa ja epäorgaanisessa kemiassa on hyväksytty ligandin määritelmä, ligandin vuorovaikutusprosessissa kohdebiomolekyylien kanssa on täysin merkityksetöntä (eikä vaadita), että ligandi on vuorovaikutuksessa tarkasti kofaktorimetallin kanssa kofaktorimetallin kanssa. biologinen molekyyli (varsinkin koska kaikki biologiset molekyylit eivät sisällä metalleja). kofaktoreina). Ligandin sitoutumista biologisen molekyylin metallia sisältävään kohtaan esiintyy kuitenkin usein biologisissa systeemeissä ja sillä on suuri biologinen merkitys kuljetusproteiineille, kuten hemoglobiinille (joka kuljettaa happea , hiilidioksidia ja pystyy myös kuljettamaan muut endogeeniset kaasut, erityisesti endogeeninen hiilimonoksidi). kaasu , endogeeninen rikkivety ja endogeeninen rikkioksidi (IV) ) ja katalyyttisille entsyymeille , joista monet ovat metalloentsyymejä (ne sisältävät jonkin metallin ionin koostumuksessaan aktiivinen katalyyttinen keskus koordinaatiokompleksissa proteiinin kanssa).
Ligandin sitoutuminen reseptoriin (reseptoriproteiini) muuttaa sen konformaatiotilaa (kolmiulotteinen spatiaalinen konfiguraatio). Ja tämä puolestaan voi johtaa muutokseen proteiinin toiminnallisessa tilassa (esimerkiksi reseptorin tai entsyymin aktivoitumiseen tai inaktivoitumiseen, jonkin yhdistelmäproteiinin alayksikön dissosioitumiseen tai päinvastoin, siihen, että proteiini hankkii kyvyn kiinnittää toista spesifistä ligandia tai muuta proteiinia, tai proteiiniin kytketyn ionikanavan avaaminen tai proteiinin itsefosforylaatio tai muu itsemuunnos tai mahdollisuudet sen fosforylaatioon tai muutoin muutettuna toisella proteiinilla jne.). Käsite "ligandi" sisältää sekä entsyymien substraatit ja vasta-aineiden tunnistamat antigeenit että erilaiset agonistit , antagonistit ja käänteisagonistit , mukaan lukien endogeeniset, kuten välittäjäaineet , hormonit , sytokiinit ja kemokiinit sekä tiettyjen entsyymien tai säätelyentsyymien estäjät ja aktivaattorit proteiinit ja transkriptiotekijät ja eksogeeniset, kuten lääkkeet jne. Ligandin sitoutumisvoimaa kohdeproteiiniin (esim. reseptoriin) kutsutaan ligandin "affiniteetiksi" tai affiniteetiksi kohdeproteiiniin (esim. reseptori). Ligandin sitoutumisvoima kohdeproteiiniin ei määräydy ainoastaan ligandin suorien vuorovaikutusten vahvuuden perusteella tietyn proteiinin (esimerkiksi reseptorin) kanssa, vaan myös proteiinimolekyylin mikroympäristöstä, erityisesti liuottimesta. ympärillä olevia molekyylejä, joilla voi olla hallitseva rooli riittävän ei-kovalenttisen molekyylien välisen vuorovaikutuksen varmistamisessa ligandin ja kohdeproteiinin ( vesi [3] , solukalvon lipidit ) ja kumppaniproteiinien välillä (esim. oligomeeristen reseptorien tai G- proteiiniin kytketyt reseptorit). Erityisesti transmembraanisten reseptorien affiniteetin lisääntyminen endogeenisiä agonisteja kohtaan kolesterolin ja sfingolipidien läsnä ollessa on syynä siihen, että nämä reseptorit pyrkivät sijaitsemaan tietyissä paikoissa solukalvolla, joita kutsutaan lipidilautiksi ja jotka ovat rikastuneet kolesterolilla ja sfingolipideillä.
Radioligandeja kutsutaan radioaktiivisesti leimatuiksi (yksi tai toinen radioaktiivinen isotooppi) yhdisteiksi, joilla on riittävän korkea affiniteetti ja selektiivisyys johonkin haluttuun reseptorien alatyyppiin ja joita käytetään sekä in vivo positroniemissiotomografiassa (PET) näiden reseptorien jakautumisen tutkimiseksi. elävässä organismissa ja tiettyjen lääkkeiden sitoutumisaste näihin reseptoreihin kliinisesti käytettyinä annoksina ja in vitro "kuumina ligandeina" "kylmän ligandin" affiniteetin (affiniteettiasteen reseptoriin) määrittämiseksi.
Useimpien ligandien vuorovaikutus niiden sitoutumiskohtien kanssa voidaan karakterisoida ligandin reseptoriaffiniteettiasteen (ligandireseptoriaffiniteetti) perusteella. Yleensä tietyn ligandin korkea affiniteetti tiettyyn spesifiseen reseptorin alatyyppiin (suuri ligandiaffiniteetti tälle reseptorialatyypille) on seurausta vahvemmasta molekyylien välisestä vuorovaikutuksesta reseptorin ja sen ligandin välillä, ja päinvastoin - alhaisempi ligandin affiniteetti tälle reseptorille (alempi affiniteetti tälle reseptorille) on yleensä seurausta niiden välisen molekyylien välisen vuorovaikutuksen heikommasta voimakkuudesta. Tämä tarkoittaa myös sitä, että yleensä ligandin korkea affiniteetti (eli korkea affiniteetti, toisin sanoen voimakas) sitoutuminen reseptoriin merkitsee ligandin pidempää viipymisaikaa reseptorilla (ja siten suuremman prosenttiosuuden reseptorin miehityksestä). suhteellisen pieninä annoksina tai pitoisuuksina). ligandi). Lisäksi ligandin korkealla sitoutumisaffiniteetilla reseptoriin (ligandin suuri affiniteetti siihen) on usein tärkeitä fysiologisia seurauksia, koska osa ligandin sitoutumisenergiasta reseptoriin (joka on luonnollisesti korkeampi "korkealla affiniteetilla" ", korkean affiniteetin sitoutumista, mikä merkitsee vahvempaa molekyylien välistä vuorovaikutusta) voidaan käyttää muuttamaan reseptorin spatiaalista konfiguraatiota, mikä puolestaan voi johtaa reseptorin aktivoitumiseen tai päinvastoin deaktivoitumiseen ja ionin avautumiseen. reseptoriin liittyvän kanavan tai reseptorientsyymiin tai säätelyproteiiniin liittyvän käyttäytymisen muutokseen (aktiivisuuden lisääntymiseen tai laskuun) . Siten ligandi, jolla on korkeampi affiniteetti (jolla on suurempi affiniteetti reseptoriin), on todennäköisemmin fysiologisesti ja farmakologisesti aktiivinen (eli jolla on jonkinasteista sisäistä agonistista aktiivisuutta, olipa se sitten agonisti tai käänteisagonisti). Tätä ei kuitenkaan taata - korkean affiniteetin "neutraalit antagonistit" tai pikemminkin aineet, jotka ovat lähellä neutraaleja antagonisteja, toisin sanoen joilla on erittäin alhainen sisäisen agonistisen aktiivisuuden moduuli, lähellä nollaa, mutta joilla on kuitenkin korkea tai erittäin korkea aste affiniteettia reseptoriin, on myös affiniteettia siihen.
Reseptoriligandi, joka voi sitoutua reseptoriin, muuttaa tämän reseptorin avaruudellista konfiguraatiota siten, että se johtaa sen aktivoitumiseen ja sen seurauksena voi aiheuttaa solussa yhden tai toisen fysiologisen tai biokemiallisen vasteen ( olla laukaisee tällaiselle vasteelle) kutsutaan agonistiksi. Agonistin sitoutumista reseptoriin voidaan luonnehtia sekä sen perusteella, kuinka suuri maksimaalinen fysiologinen vaste voidaan saada stimuloimalla suurinta käytettävissä olevaa määrää reseptoreja kyseisellä agonistilla ("sisäinen agonistiaktiivisuus") tietyn agonistin molaarinen konsentraatio vaaditaan saamaan aikaan yhden tai toisen vahvuinen fysiologinen vaste ("annos-vastekäyrä") ja mitkä tietyn agonistin molaariset pitoisuudet vaaditaan saamaan aikaan 50 %:n fysiologinen vaste. suurin saavutettavissa oleva tietylle agonistille ("puoli maksimaalisesta tehokkaasta pitoisuudesta" tai EC50 , EC50 ). Näin ollen EC50 :n määritetty ja mitattu arvo on vain kvantitatiivinen ominaisuus agonistin reseptoriaffiniteetin mittauksesta (mitta sen affiniteetista sitä kohtaan). Jos kuitenkin mittaamme pitoisuuden, joka tarvitaan saavuttamaan 50 % "suurimmasta saavutettavissa olevasta fysiologisesta vasteesta yleensä ", eikä 50 % tämän tietyn agonistin saavutettavissa olevasta maksimista (ottaen suurimmaksi saavutettavaksi, eli 100 % - endogeenisen agonistin maksimivaikutus ), niin saadaan EC50 -arvo , joka riippuu sekä agonistin affiniteettiarvosta (sen affiniteetin asteesta reseptoriin) että sen sisäisen agonistisen aktiivisuuden suhteesta sisäiseen agonistiseen. endogeenisen agonistin aktiivisuus, otettuna 100 %. Näin määritelty EC50 ei ole ainoastaan affiniteetin, vaan myös aineen molaarisen aktiivisuuden (sen "voimakkuuden") kvantitatiivisen mittauksen, joka on sekä affiniteetin (affiniteetti reseptoriin) että sisäisen agonistisen aktiivisuuden (" reseptorin tehokkuus") tietyn ligandin.
Siten ligandin korkeaaffiniteettinen (korkea affiniteetti) sitoutuminen reseptoriin tarkoittaa, että ligandin suhteellisen alhainen pitoisuus vaaditaan varmistamaan, että tietyn ligandin sitoutumiskohdat reseptoreissa täyttyvät täydellisesti (maksimi mahdollinen tietylle reseptorijärjestelmälle). ja indusoivat suurimman mahdollisen fysiologisen vasteen tietylle ligandille (arvo, joka riippuu ligandin "sisäisestä agonistisesta aktiivisuudesta"). Eli mitä pienempi K i -arvo , joka kuvaa ligandin sitoutumisaffiniteettia reseptoriin, sitä todennäköisemmin ligandimolekyylien ja reseptorimolekyylien välille muodostuu kemiallinen sidos molekyylien satunnaisen törmäyksen seurauksena. Brownin liike (koska niiden välillä on suurempi molekyylien välinen vuorovaikutusvoima). Ja suurempi molekyylien välisen vuorovaikutuksen voimakkuus tarkoittaa myös ligandin pidempää keskimääräistä retentioaikaa reseptorilla (ei-kovalenttisen kemiallisen sidoksen olemassaolon pidempi kesto). Sitä vastoin matalaaffiniteettinen sitoutuminen (alhainen affiniteetti reseptoriin), ts. korkea Ki- arvo , tarkoittaa, että vaaditaan suhteellisen korkeita tietyn ligandin pitoisuuksia, jotta saavutettaisiin kaikkien saatavilla olevien sitoutumiskohtien maksimaalinen käyttöaste ja saadaan aikaan maksimaalinen fysiologinen vaste. annettu agonisti. Tämä tarkoittaa myös sitä, että kemiallisen sidoksen muodostuminen tietyn ligandin ja reseptorin välille molekyylien sattumanvaraisen törmäyksen seurauksena Brownin liikkeen aikana on vähemmän todennäköistä alhaisemman affiniteetin agonistille (jolla on vähemmän affiniteettia reseptoriin), koska sitä on vähemmän. molekyylien välinen voima niiden välillä ja se on vähemmän spesifinen. Ja ligandin keskimääräinen retentioaika alhaisen affiniteetin (jolla on alhainen affiniteetti reseptoriin) reseptorilla on lyhyempi, se vapauttaa reseptorin nopeammin ja irtoaa yhteydestään sen kanssa nopeammin. Korkeampi pitoisuus alhaisen affiniteetin ligandille on välttämätön juuri siksi, että se lisää todennäköisyyttä "satunnaiselle törmäykselle" alhaisen affiniteetin ligandimolekyylille reseptorin kanssa ja kemiallisen sidoksen todennäköisyyttä niiden välillä.
Oikealla olevassa kuvassa kaksi erilaista agonistiligandia sitoutuu samaan reseptorin sitoutumiskohtaan. Vain yksi niistä kykenee maksimaalisesti (eli tehokkaimmin, todennäköisimmin) stimuloimaan reseptoria, ja siksi se voidaan määritellä "täydeksi agonistiksi" tälle reseptorialatyypille. Agonisti, joka kykenee vain osittain aktivoimaan reseptoreita (eli tekee sen vähemmän tehokkaasti kuin täysi agonisti, vähemmän todennäköisesti johtaa "toivottuun" muutokseen reseptorin konfiguraatiossa ja sen aktivoitumiseen sitoutumisen jälkeen verrattuna täyteen agonistiin ), ja siksi se pystyy aiheuttamaan pienemmän fysiologisen vasteen kuin täydellistä agonistia kutsutaan osittaiseksi agonistiksi tai osittaiseksi agonistiksi. Tässä esimerkissä pitoisuus, jossa täysi agonisti (punainen käyrä) pystyy saamaan aikaan 50 % maksimifysiologisesta vasteesta (eli EC 50 ), on noin 5 x 10-9 nanomoolia ( nM ).
Reseptoreihin sitoutuvat ligandit eivät kuitenkaan pysty tai melkein pysty aktivoimaan reseptoria (tai pikemminkin ne tekevät tämän mitättömällä todennäköisyydellä) eivätkä näin ollen itse voi eivätkä aiheuta reseptorijärjestelmän fysiologista vastetta, vaan vain estävät sen Sekä agonistien että käänteisagonistien sitoutumista ja fysiologista vastetta niihin kutsutaan antagonisteiksi .
Vasemmalla esitetyssä esimerkissä on esitetty annos-vastekäyrät kahdelle ligandille, joilla on eriasteinen affiniteetti reseptoriin (eri affiniteetit sille). Ligandin sitoutuminen reseptoriin luonnehditaan usein sen suhteen, mikä ligandin pitoisuus vaaditaan ottamaan 50 % kaikista käytettävissä olevista reseptorin sitoutumiskohdista - niin sanottu IC50 . IC50 :n arvo liittyy dissosiaatiovakioon Ki , mutta eroaa siitä. Se eroaa myös EC 50 -arvosta , koska käytettävissä olevista reseptoreista 50 %:n käyttö ei välttämättä johda 50 %:n fysiologisen maksimivasteen tuottamiseen tietylle agonistille tai 50 %:n maksimifysiologisesta vasteesta "kokonais" ( IC 50 voi olla joko korkeampi tai pienempi kuin EC 50 riippuen tietyn fysiologisen reseptorijärjestelmän säätelyn ominaisuuksista - on molempia reseptorijärjestelmiä, joissa suhteellisen pienen määrän reseptoreita miehittäminen tuottaa suuren fysiologisen vaikutuksen, ja päinvastoin, järjestelmät, joissa käytettävissä olevien reseptoreiden suuren prosenttiosuuden ja fysiologisen vaikutuksen suuruuden riippuvuuden reseptorin miehityksen prosenttiosuudesta sekä agonistin annoksesta ei tarvitse olla lainkaan lineaarisia). Ligandilla, jonka annos-vaste-käyrä on esitetty punaisella, on korkeampi affiniteettiaste reseptoriin (korkeampi sitoutumisaffiniteetti) kuin ligandilla, jonka käyrä on esitetty vihreällä. Jos molemmat ligandit ovat läsnä samanaikaisesti, suurempi prosenttiosuus korkean affiniteetin (jolla on suurempi affiniteetti reseptoriin) ligandia sitoutuu saatavilla oleviin reseptorin sitoutumiskohtiin kuin alhaisemman affiniteetin ligandi. Tämä mekanismi selittää erityisesti, miksi hiilimonoksidi (II), jopa pieninä pitoisuuksina, voi kilpailla hapen kanssa sitoutumisesta hemoglobiiniin , koska se on tämän kuljetusproteiinin korkeampi affiniteetti (jolla on suurempi affiniteetti hemoglobiiniin) "agonisti" ja miksi tämä johtaa usein hiilimonoksidimyrkytykseen.
Ligandin sitoutumisaffiniteetti reseptoriin (ligandin affiniteettiaste reseptoriin) määritetään yleisimmin käyttämällä menetelmää, jossa leimattu radioaktiivinen ligandi (kutsutaan "kuumaksi ligandiksi") korvataan testattavalla ligandilla (viitattu "kylmäksi" tai "testiligandiksi"). Ligandin homologiset kompetitiiviset sitoutumiskokeet reseptoriin ovat kokeita, joissa "kuuma" (radioleimattu) ja "kylmä" (leimaamaton) ligandi ovat sama kemiallinen aine ja ne kilpailevat keskenään käytettävissä olevista sitoutumiskohdista reseptorin kanssa. [4] On olemassa myös menetelmiä, joissa ei käytetä radioaktiivista leimaa, kuten pintaplasmoniresonanssi, kaksoispolarisaatiointerferometria. Nämä menetelmät mahdollistavat agonistin affiniteetin (affiniteettiasteen) määrittämisen reseptoriin, mutta myös sen assosioitumisen ja dissosioitumisen kinetiikkaa sidoksesta reseptoriin, ja kaksoispolarisaatiointerferometrian tapauksessa myös reseptorin konfiguraatiomuutoksia, jotka aiheutuvat agonistin sitoutumisesta siihen. Viime aikoina on kehitetty myös mikrotermoforeesimenetelmä. [5] Tämä menetelmä mahdollistaa sitoutumisaffiniteetin määrittämisen asettamatta rajoituksia ligandin molekyylipainolle. [6]
Ligandin reseptoriin sitoutumisen kinetiikasta ja sen affiniteetista saadun tiedon analysoimiseksi käytetään tilastomekaniikan menetelmiä, erityisesti ns. kokoonpano integraali. [7] .
Ligandiaffiniteetin aste reseptoreihin tai ligandin niin kutsuttu "affiniteetti" reseptoreihin ei sinänsä määritä tietyn ligandin molaarista aktiivisuutta (yleistä "tehokkuutta"). Aineen molaarinen aktiivisuus (voimakkuus) on seurausta sen reseptoriaffiniteetin asteen ja sen sisäisen agonistiaktiivisuuden (toisin sanoen sen reseptorin tehokkuuden) välisestä monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. Sisäinen agonistiaktiivisuus (reseptorin tehokkuus) on kvantitatiivinen ominaisuus tietyn ligandin kyvystä indusoida tietty biologinen vaste sen jälkeen, kun se on sitoutunut reseptoriin, ja sen aiheuttaman biologisen vasteen suuruuden mitta prosentteina suurimmasta mahdollisesta. biologinen vaste, jota pidetään endogeenisen agonistin maksimistimulaationa (100 %). Riippuen ligandin aiheuttaman biologisen vasteen luonteesta, luonteesta, merkistä ja suuruudesta, se luokitellaan joko agonistiksi tai jopa superagonistiksi tai osittaiseksi agonistiksi tai neutraaliksi antagonistiksi tai käänteisagonistiksi . [kahdeksan]
Selektiiviset ligandit pyrkivät sitoutumaan kliinisesti/fysiologisesti merkityksellisiin (yleensä nanomolaarisiin) pitoisuuksiin vain melko rajoitettuun joukkoon reseptorialatyyppejä (ei välttämättä kaikki nämä alatyypit ole saman endogeenisen ligandin reseptoreita). Samaan aikaan ei-selektiivisillä ligandeilla on taipumus sitoutua merkitsevästi merkityksellisissä pitoisuuksissa melko laajaan valikoimaan reseptorin alatyyppejä (usein erilaisiin endogeenisiin ligandeihin) ja siten tuottaa laajemman valikoiman kliinisiä, biokemiallisia ja fysiologisia vaikutuksia, jotka molemmat ovat toivottavia. ja usein ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Ligandin selektiivisyys on melko ehdollinen ja suhteellinen käsite, koska on hyvin vähän todella selektiivisiä ligandeja, jotka sitoutuvat vain yhteen reseptorin alatyyppiin ihmisillä "kohtuullisten", kliinisesti saavutettavissa olevien pitoisuuksien koko alueella, ja vielä vähemmän ligandeja, jotka voivat säilyttää 100 %:n selektiivisyyden. noilla pitoisuuksilla. , joita voidaan luoda eläinkokeissa ja vielä enemmän "in vitro" ( in vitro ). Usein tietyn ligandin näennäinen suhteellinen selektiivisyys menetetään annoksen tai pitoisuuden kasvaessa (eli korkeammilla pitoisuuksilla tai annoksilla se alkaa olla vuorovaikutuksessa muiden reseptorialatyyppien kanssa), ja tällä on tärkeitä kliinisiä seurauksia (esimerkiksi suuret annokset selektiivinen opioidireseptoriagonisti buprenorfiini voi merkittävästi heikentää hengitystä ja aiheuttaa euforiaa, koska selektiivisyys morfiiniin verrattuna menetetään; samoin selektiivisten beetasalpaajien suuret annokset voivat aiheuttaa bronkospasmia , koska selektiivisyys β1 - alatyypille menetetään , ja suuret β2- annokset -agonistit voivat sen lisäksi, että ne poistavat bronkospasmin, aiheuttaa takykardiaa ; suuret annokset epätyypillisiä psykoosilääkkeitä , kuten risperidonia ja olantsapiinia , voivat aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, kuten tyypilliset psykoosilääkkeet ).
Uusien, selektiivisempien ligandien kehittäminen on tärkeä tehtävä nykyaikaisessa kokeellisessa ja kliinisessä farmakologiassa, koska selektiiviset ligandit aktivoivat tai salpaavat valikoivasti vain yhtä "toivottua" reseptorin alatyyppiä tai useita niiden alatyyppejä, mutta niillä on taipumus osoittaa vähemmän sivuvaikutuksia. ei-selektiiviset ligandit. Sitoutumalla moniin reseptoreihin ne tuottavat sekä toivottuja että ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Hyvä esimerkki on suhteellisen epäselektiivisen klooripromatsiinin vertailu selektiivisempään haloperidoliin : klooripromatsiini tuottaa alhaisen selektiivisyytensä vuoksi monia sivuvaikutuksia hyödyllisen antipsykoottisen vaikutuksen lisäksi (siten α 1 -adrenoblokka johtaa hypotensioon ja takykardiaan , H 1 -histamiinisalpaa aiheuttaa uneliaisuutta , sedaatiota , lisääntynyttä ruokahalua ja painonnousua, M-kolinerginen salpaus - suun kuivumiseen ja ummetukseen jne., kun taas haloperidoli aiheuttaa näitä ilmiöitä paljon vähäisemmässä määrin ja kliinisesti käytetyillä annoksilla pääasiassa ekstrapyramidaalista. sivuvaikutukset, jotka liittyvät suoraan sen pääasialliseen D 2 -salpausvaikutukseen).
Tietyn ligandin suhteellisen selektiivisyyden mitta on sen affiniteetin (affiniteetin) ja "toivotun", "pääreseptorin" alatyypin (esimerkiksi D2 : een antipsykoottisten lääkkeiden tapauksessa) ja sen suhteen arvo. affiniteetti (affiniteetti) alatyypin reseptorien suuruusjärjestyksessä lähin seuraava - eli suhteen K i (1) / K i (2) arvo . Korkeampi affiniteetti "toivottuun" reseptorityyppiin, tehokkaammat ("voimakkaammat") yhdisteet ovat usein, vaikkakaan eivät aina, myös selektiivisempiä, ainakin pieninä pitoisuuksina (mikä taas on mahdollista juuri korkeamman affiniteetin ansiosta yhdisteen aktiivisuus reseptorille ja yhdisteen suurempi aktiivisuus). Siten kokeellisen ja kliinisen farmakologian tärkeä tehtävä on kehittää uusia, korkeampi affiniteetti (joilla on suurempi affiniteetti reseptoriin) ja aktiivisempia ("voimakkaampia") yhdisteitä tietyntyyppisten reseptorien suhteen.
Kaksiarvoiset ligandit koostuvat kahdesta toisiinsa liittyneestä molekyylistä, joista kukin on ligandi tietylle reseptorien alatyypille (saman tai erilaisen), ja tilarakenteen erityispiirteistä johtuen molekyylin molemmat osat pystyvät sitoutumaan samanaikaisesti kahteen osaan. "komposiitti" homo- tai heterodimeerireseptorikompleksista. Bivalentteja ligandeja käytetään tieteellisessä tutkimuksessa homo- ja heterodimeeristen reseptorikompleksien löytämiseen ja tutkimiseen sekä niiden ominaisuuksien tutkimiseen. Kaksiarvoiset ligandit ovat yleensä suuria molekyylejä, eikä niillä yleensä ole lääkkeille toivottuja ominaisuuksia , kuten kätevää farmakokinetiikkaa (hyväksyttävä biologinen hyötyosuus, kliinisen käytön helppous, hyväksyttävä puoliintumisaika jne.), alhainen allergeenisuus ja hyväksyttävä toksisuus ja sivuvaikutukset, mikä tekee niistä yleensä sopimaton tai sopimaton käytettäväksi kliinisessä käytännössä tutkimuslaboratorioiden ulkopuolella. [9] [10]
Edullinen rakenne [11] on molekyylin rakenneosa, radikaali tai kemiallinen elementti, joka tai joka tilastollisesti usein toistuu tietyn farmakologisen luokan jo tunnettujen lääkkeiden joukossa, tietyn tyypin tai reseptorien alatyypin jo tunnettujen ligandien joukossa, tai tietyn entsyymin tunnetut inhibiittorit, tai joidenkin muiden joukossa, jotka on eristetty jo tunnettujen biologisesti aktiivisten yhdisteiden tietyn alajoukon joidenkin yhteisten piirteiden mukaisesti. Näitä tilastollisesti erotettuja kemiallisen rakenteen etuoikeutettuja elementtejä [12] voidaan myöhemmin käyttää perustana uusien biologisesti aktiivisten yhdisteiden tai uusien lääkkeiden kehittämiseen, joiden ominaisuudet ovat samanlaisia tai mahdollisesti jopa parempia kuin alkuperäisillä yhdisteillä, ja jopa kokonaisten tällaisten yhdisteiden kirjastot.
Tyypillisiä esimerkkejä ovat esimerkiksi erilaisten kemiallisten rakenteiden trisykliset rakenteet trisyklisten masennuslääkkeiden molekyyleissä tai kemiallisesti samanlaisten kokonaisten psykoosilääkkeiden alaluokkien olemassaolo , kuten butyrofenonijohdannaiset ( haloperidoli , spiperoni , droperidoli jne.), indolijohdannaiset ( reserpiini ) , karbidiini jne.). ), fenotiatsiinijohdannaiset ( klooripromatsiini , perfenatsiini jne.).