Käänteinen agonisti on kemiallinen yhdiste , joka sitoutuu samaan solureseptoriin kuin agonisti , mutta tuottaa fysiologisia vaikutuksia, jotka ovat yleensä päinvastaisia kuin agonisti.
Käänteisen agonistin olemassaolon välttämätön edellytys on, että reseptorilla on oltava jokin nollasta poikkeava (ja merkittävä, nykyaikaisten tutkimus- ja havaintomenetelmiemme mukaan kliinisesti ja fysiologisesti merkittävä) perustuslaillisen sisäisen aktiivisuuden perustaso. ligandin sitoutumisen puuttuminen siihen . Tässä tapauksessa agonisti lisää reseptorijärjestelmän aktiivisuutta perustason yläpuolelle (lisäämällä reseptorin siirtymisen todennäköisyyttä aktivoituun tilaan). Mutta käänteisagonistilla on päinvastainen vaikutus - se alentaa reseptorijärjestelmän aktiivisuutta perustason alapuolelle , stabiloi reseptorin "inaktiiviseen" tilaan ja tekee reseptorin siirtymisestä aktivoituun tilaan vähemmän suotuisaa ja epätodennäköisempää. Neutraali antagonisti ei sinänsä vaikuta reseptorin aktiivisuuteen ilman agonisteja tai käänteisiä agonisteja (eli se ei muuta reseptorin rakenteellista aktiivisuutta muuttamatta sen eri konformaatiotilojen todennäköisyyttä), mutta se estää vaikutus sekä agonistien että käänteisagonistien reseptoriin [1] .
Täyden agonistin sisäinen agonistinen aktiivisuus on tiukan määritelmän mukaan yhtä suuri kuin 100 % endogeenisen agonistin aktiivisuudesta, täysin neutraalin antagonistin sisäinen agonistinen aktiivisuus on 0 % (molempia tapauksia havaitaan hyvin harvoin käytännössä - tavallisesti esiintyy "melkein täydellinen agonismi" "täydellisten agonistien" tapauksessa ja heikko tai erittäin heikko osittainen agonisti tai käänteinen agonismi "neutraalien antagonistien" tapauksessa ja jopa tapauksissa, joissa havaittu sisäinen agonistinen aktiivisuus on näennäisen yhtäläinen. yhdiste 0% tai 100%, tämä tarkoittaa vain, että ero on pienempi kuin mittausmenetelmän virhe). "Käänteisen agonistin" luontainen agonistinen aktiivisuus on saman määritelmän mukaan negatiivinen (ts. pienempi kuin nolla), koska sen aiheuttama fysiologinen vaste on päinvastainen kuin agonistin aiheuttama.
Esimerkki reseptorista, jolla on kliinisesti merkittävää perustavanlaatuista aktiivisuutta ja jolle on löydetty ja tunnistettu käänteisiä agonisteja, on GABAA - reseptori . GABA A -agonistit (kuten diatsepaami tai fenobarbitaali ) aiheuttavat rauhoittavia , hypnoottisia , anksiolyyttisiä ja kouristuksia estäviä vaikutuksia, kun taas käänteisagonisteilla, kuten Ro15-4513, on ahdistusta aiheuttavia ( ahdistusherkkyyttä tai jopa kouristuksia aiheuttavia (kuten jotkut β-karboliinit) vaikutuksia, ja samalla se voi parantaa kognitiivista toimintaa [2] [3] .
Kaksi tunnettua endogeenistä käänteistä agonistia ovat Agoutiin liittyvä peptidi ja siihen liittyvä Agouti-signaalipeptidi. Molempia löytyy ihmisistä ja molemmat sitoutuvat melanokortiinin alatyyppien 4 ja 1 reseptoreihin nanomolaarisella affiniteetilla [4] .