Reaktiiviset happilajit

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 30.6.2022 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 7 muokkausta .

Reaktiiviset happilajit (ROS, reaktiiviset happilajit, ROS, eng.  Reaktiiviset happilajit, ROS ) - sisältävät happi - ioneja , vapaita radikaaleja ja sekä epäorgaanista että orgaanista alkuperää olevia peroksideja . Nämä ovat yleensä pieniä molekyylejä, joilla on poikkeuksellinen reaktiivisuus johtuen parittoman elektronin läsnäolosta ulkoisella elektronitasolla.

Elävässä solussa

ROS: ia muodostuu jatkuvasti elävässä solussa normaalin happiaineenvaihdunnan tuotteina . Reaktiivisia happilajeja muodostuu myös ionisoivan säteilyn vaikutuksesta . Jotkut ROS:t voivat toimia tärkeiden solunsisäisten signalointireittien välittäjinä. Lisääntynyt ROS-tuotanto johtaa kuitenkin oksidatiiviseen stressiin . ROS:n normaaleja toimintoja ovat immuunijärjestelmän induktio ja ioninkuljetusjärjestelmien mobilisointi . Esimerkiksi verisolut vauriokohdassa alkavat tuottaa ROS:ää, joka värvää verihiutaleita, jotka ovat välttämättömiä haavan paranemisprosessin aloittamiseksi. ROS laukaisee myös ohjelmoidun solukuoleman ( apoptoosin ).

Antioksidanttisuoja

Noin 98 % solun kuluttamasta kokonaishapesta pelkistyy mitokondrioissa vedeksi oksidatiivisen fosforylaation prosessissa , mutta 2 % johtuen sivureaktioista, pääasiassa mitokondrion hengitysketjun alussa tai keskellä, mukaan lukien reaktiot, joita katalysoivat sytokromi-c-oksidaasit muuttuvat ensin osittain pelkistetyksi happisuperoksidiksi ja sitten hydroksyyliradikaaliksi OH•, joka liittyy myös ROS:iin [1] . Mitokondrioiden lisäksi soluihin kerääntyvä lipofussiini voi johtaa ROS:n muodostumiseen Fenton-reaktion seurauksena, koska se kykenee yhdistymään tiettyjen siirtymämetallien kanssa [2] [3] . Solujen suojausta ROS: a vastaan ​​toteuttavat useat antioksidanttientsyymit ( superoksididismutaasi , katalaasi ja peroksiredoksiinit ) ja pienimolekyylipainoiset antioksidantit ( C- vitamiini , glutationi , virtsahappo ). Lisäksi polyfenoleilla (esimerkiksi joidenkin punaviinin komponenttien analogeilla ) on antioksidanttisia ominaisuuksia .

Vahingollinen vaikutus

ROS:n vaikutus solujen aineenvaihduntaan on tieteellisesti todistettu ja tuettu useista tutkimuksista [4] . Ne eivät osallistu vain apoptoosiin (ohjelmoituun solukuolemaan), vaan johtavat myös positiivisiin tuloksiin, kuten suojaavien [5] [6] isäntägeenien induktioon ja ioninkuljettajien mobilisaatioon . Tämä viittaa siihen, että ne hallitsevat solujen toimintoja. Erityisesti verihiutaleet, jotka osallistuvat haavan paranemiseen ja homeostaasiin, vapauttavat ROS:ää houkutellakseen entistä enemmän verihiutaleita vauriokohtaan. Sillä on myös yhteys adaptiiviseen immuunijärjestelmään houkuttelemalla leukosyyttejä .

Reaktiiviset happilajit osallistuvat soluprosesseihin erilaisissa tulehdusreaktioissa, mukaan lukien sydän- ja verisuonijärjestelmän sairaudet . Lisäksi ne ovat vastuussa kuulon heikkenemisestä, joka johtuu kovien äänien aiheuttamasta simpukkavauriosta, lääkkeiden, kuten sisplatiinin, ototoksisuudesta ja synnynnäisestä kuuroudesta eläimillä ja ihmisillä. ROS välittää apoptoosia tai ohjelmoitua solukuolemaa ja iskemiaa. Esimerkkejä ovat aivohalvaus ja sydänkohtaus.

Yleensä reaktiivisten happilajien tuhoava vaikutus soluun koostuu useimmiten [7] :

  1. DNA- tai RNA-vaurio
  2. Monityydyttymättömien rasvahappojen hapettuminen lipideissä ( lipidiperoksidaatio )
  3. Aminohappojen hapettuminen proteiineissa
  4. Tiettyjen entsyymien hapettunut deaktivoituminen kofaktorien hapettumisen vuoksi.

Reaktio taudinaiheuttajille

Kun kasvi tunnistaa vieraan patogeenin, se tuottaa ensin nopeasti superoksidia tai vetyperoksidia vahvistamaan soluseinää. Tämä estää taudinaiheuttajaa leviämästä muihin kasvin osiin. Patogeenin ympärille muodostuu itse asiassa verkko, joka rajoittaa sen liikkumista ja lisääntymistä.

Nisäkäsisännässä ROS ottaa käyttöön antimikrobisen suojan [8] . Tämän suojan merkitys voidaan nähdä potilailla, joilla on krooninen granulomatoottinen sairaus ja jotka kärsivät riittämättömästä ROS-tuotannosta. Ne ovat erittäin herkkiä erilaisille infektioille, mukaan lukien Salmonella enterica -, Staphylococcus aureus- , Serratia marcescens- ja Aspergillus spp -infektioille .

Hedelmäkärpästen (Drosophila melanogaster) ruoansulatuskanavan homeostaasin tutkimukset osoittavat, että ROS-tuotanto toimii avaintekijänä immuunivasteessa hyönteisten suolistossa. ROS suorittaa bakterisidistä toimintaa, vahingoittaen DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja, ja toimivat myös signaalimolekyyleina, jotka laukaisevat epiteelin regeneraatiomekanismeja [9] . Urasiili , jota mikro-organismit erittävät, käynnistää kaksoisoksidaasin (Duox) tuotannon ja myöhemmän toiminnan, entsyymin, joka tuottaa ROS:ia suolistossa. Duox-aktiivisuus korreloi urasiilipitoisuuden kanssa suolessa, ja perusolosuhteissa proteiinikinaasi MkP3 suppressoi sitä . Duoxin tiukka valvonta estää ROS:n liiallista tuotantoa ja helpottaa hyödyllisten ja haitallisten mikro-organismien tunnistamista suolistossa [10] .

Tapaa, jolla ROS suojaa isäntää haitallisilta mikro-organismeilta, ei vielä täysin ymmärretä. Todennäköisimmin kyseessä on mikrobien DNA:n vaurioituminen. Salmonellatutkimus osoittaa, että se tarvitsi DNA-korjausmekanismeja puolustautuakseen tappavia ATP-hyökkäyksiä vastaan. ROS:n roolia virusten vastaisissa puolustusmekanismeissa voidaan havaita Rig-kaltaisen helikaasi-1:n ja mitokondrioiden antiviraalisen signalointiproteiinin kautta. Korkeat ROS-tasot vahvistavat signaaleja näiden mitokondrioiden antiviraalisten reseptorien kautta aktivoiden interferonin säätelytekijän (IRF) 3:n, IRF7:n ja ydintekijän kappa B:n (NF-κB) ja neutraloivat viruksia [11] . Hengitysteiden epiteelisolut aktivoivat mitokondrioiden ROS:n vasteena influenssainfektiolle. ROS:n aktiivisuus sisältää tyypin III interferonin stimuloinnin ja virusten neutraloinnin, mikä rajoittaa replikaation mahdollisuutta [12] . ROS osallistuu isännän puolustukseen mykobakteereja vastaan, vaikka ne eivät todennäköisesti tapa niitä suoraan. Pikemminkin ROS vaikuttaa ROS-riippuvaiseen signalointiin, esimerkiksi sytokiinien tuotantoon, autofagiaan ja granulooman muodostumiseen [13] [14] .

Reaktiiviset happilajit osallistuvat myös T-lymfosyyttien aktivaatioon, anergiaan ja apoptoosiin [15] .

Oksidatiiviset vauriot

Aerobisissa elämänmuodoissa biologisten toimintojen toteuttamiseen tarvittavan energian tuottavat mitokondriot elektroninkuljetusketjua pitkin . Reaktiivisia happilajeja (ROS), jotka voivat vahingoittaa soluja, tuotetaan yhdessä energian kanssa. ROS voi vahingoittaa lipidejä, DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja, jotka teoriassa vaikuttavat fysiologisiin muutoksiin ikääntymisen aikana.

ROS esiintyy normaalina solujen aineenvaihdunnan tuotteena . Niistä pääasiallinen hapettumisvaurion aiheuttaja on vetyperoksidi (H 2 O 2 ), joka syntyy mitokondrioiden erittämästä superoksidista. Katalaasi ja superoksididismutaasi lieventävät vetyperoksidin ja vastaavasti superoksidin haitallisia vaikutuksia muuntamalla nämä aineet hapeksi ja vetyperoksidiksi (joka myöhemmin muuttuu vedeksi) - eli ne tuottavat vaarattomia molekyylejä. Nämä transformaatiot eivät kuitenkaan ole 100 % tehokkaita, ja peroksidijäännökset jäävät soluihin. Vaikka ROS on solujen normaalin toiminnan tuote, niiden ylimäärä johtaa haitallisiin seurauksiin [16] .

Kognitiivinen vajaatoiminta

Iän myötä ihmisen muisti heikkenee, mikä on ilmeistä rappeutumissairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa , joihin liittyy oksidatiivisten vaurioiden kertymistä. Nykyajan tutkimukset osoittavat, että ROS:n kerääntyminen heikentää kehon fyysistä suorituskykyä, koska oksidatiiviset vauriot edistävät vanhenemista. Erityisesti kertyvät oksidatiiviset vauriot johtavat kognitiivisiin toimintahäiriöihin, mikä vahvistettiin ikääntyneillä rotilla, joille annettiin mitokondrioiden metaboliitteja ja joille tehtiin kognitiiviset testit. Tulosten perusteella rotat suoriutuivat paremmin tehtävistä metaboliittien jälkeen, mikä viittaa siihen, että metaboliitit kumosivat oksidatiiviset vauriot ja paransivat mitokondrioiden toimintaa [17] . Oksidatiivisten vaurioiden kerääntyminen voi vaikuttaa mitokondrioiden tehokkuuteen ja kiihdyttää ROS:n tuotantoa [18] . Kertyneet oksidatiiviset vauriot ja sen rooli ikääntymisprosessissa riippuvat vaurioituneen kudoksen tyypistä. Lisätestit ovat auttaneet määrittämään, että oksidatiiviset vauriot ovat vastuussa ikääntymisestä johtuvasta aivojen toiminnan heikkenemisestä. Vanhoissa kynsisissä gerbiileissä on korkeampi hapettuneiden proteiinien pitoisuus kuin nuorilla jyrsijöillä. Vanhojen ja nuorten hiirten käsittely spin ansoilla johti hapettuneiden proteiinien vähenemiseen vanhoissa gerbiileissä, mutta sillä ei ollut vaikutusta nuoriin. Lisäksi vanhemmat gerbiilit suoriutuivat paremmin kognitiivisissa testeissä hoidon aikana, mutta niiden toimintakyky heikkeni, kun hoito lopetettiin ja hapettuneiden proteiinien tasot nousivat jälleen. Näiden tulosten perusteella tutkijat päättelivät, että solujen proteiinien hapettuminen liittyy mahdollisesti aivojen toimintaan [19] .

Ikääntymisen syy

Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria väittää, että reaktiivisten happilajien aiheuttamat oksidatiiviset vauriot aiheuttavat ikääntymiselle ominaisten toimintojen heikkenemistä. Selkärangattomien tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että eläimillä, jotka ovat geneettisesti alttiita tiettyjen antioksidanttientsyymien (kuten SOD ( superoksididismutaasi )) puutteelle, on lyhentynyt elinikä (kuten teorian perusteella voisi olettaa), mutta käänteinen manipulointi antioksidanttientsyymien lisäämiseksi ei niillä on jatkuva vaikutus pitkäikäisyyteen (vaikka jotkin Drosophilassa tehdyt tutkimukset vahvistavat, että pitkäikäisyys voi pidentää mangaani-SOD:n ja glutationin biosynteesiin osallistuvien entsyymien yli-ilmentymistä). Tämän teorian kumoaa se tosiasia, että mitokondrion SOD2:n poistaminen pidentää elinikää Caenorhabditis elegansissa [20] .

Hiirillä on ohimenevä tarina. Antioksidanttientsyymien poistaminen lyhentää yleensä elinikää, vaikka yliekspressiotutkimukset (muutamia viimeaikaisia ​​poikkeuksia lukuun ottamatta) eivät ole johdonmukaisesti pidentäneet elinikää [21] . Rotilla tehty tutkimus ennenaikaisesta ikääntymisestä paljasti lisääntyneen oksidatiivisen stressin, alentuneen antioksidanttientsyymien aktiivisuuden ja merkittävän DNA-vaurion neokorteksissa ja hippokampuksessa ennenaikaisesti ikääntyneillä mallieläimillä verrattuna normaalisti ikääntyviin kontrollirotteihin [22] . DNA-vauriomarkkeri 8-OHdG ( 8-okso-2'-deoksiguanosiini ) on tuote ROS-vuorovaikutuksesta DNA:n kanssa. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että 8-OHdG :n pitoisuus kasvaa iän myötä nisäkkäiden eri elimissä [23] .

Onkologiset sairaudet

ROS:ita esiintyy jatkuvasti biologisessa järjestelmässä suorittamaan säätelytoimintoja ja sitten ne poistetaan siitä [24] . Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa solut säätelevät ROS:n tasoa ylläpitämällä tasapainoa ROS:n muodostumisen ja poistamisen välillä puhdistusjärjestelmien kautta. Mutta oksidatiivisen stressin olosuhteissa ROS:n liiallinen kerääntyminen tuhoaa solun proteiineja, lipidejä ja DNA:ta, mikä aiheuttaa solussa peruuttamattomia fokaalivaurioita, jotka edistävät karsinogeneesiä.

Syöpäsolut kokevat suuremman ROS-stressin kuin terveet solut, mikä johtuu osittain onkogeenisestä stimulaatiosta, lisääntyneestä metabolisesta aktiivisuudesta ja mitokondrioiden vajaatoiminnasta. AFC on kaksiteräinen miekka. Toisaalta ne edistävät syöpäsolujen selviytymistä, koska solusyklin eteneminen kasvutekijöiden ja reseptorityrosiinikinaasien (RTK) vaikutuksen alaisena vaatii ROS:n aktivoitumiseen [25] . Krooninen tulehdus, syövän tärkein välittäjä, on myös ROS:n hallinnassa. Toisaalta lisääntynyt ROS-pitoisuus tukahduttaa kasvaimen kasvua aktivoimalla jatkuvaa solusyklin estäjää [26] [27] ja käynnistämällä solukuoleman ja fysiologisen ikääntymisen ohjelman makromolekyylien vaurioitumisen vuoksi. Useimmat kemoterapeuttiset ja radioterapeuttiset aineet itse asiassa tappavat syöpäsoluja pahentamalla ROS-stressiä [28] [29] . Syöpäsolujen kyky erottaa ROS-signaalit eloonjäämisen ja apoptoosin välillä määräytyy ROS-tuotannon annoksen, keston, tyypin ja sijainnin perusteella. Syöpäsolut tarvitsevat kohtuullisen ROS-pitoisuuden selviytyäkseen, ja liian korkea taso johtaa niiden kuolemaan.

Kasvainkudoksen metabolinen sopeutuminen tasapainottaa solun energiantarpeen yhtä tärkeän makromolekyylikomponenttien tarpeen ja redox-tasapainon tiukan hallinnan kanssa. Tämän seurauksena NADPH :n tuotanto pelkistävänä kofaktorina monissa makromolekyylisen biosynteesin entsymaattisissa reaktioissa lisääntyy huomattavasti . Samalla tämä yhdiste säästää soluja nopean lisääntymisen aiheuttamalta ylimääräiseltä ROS:lta. Solut tasapainottavat ROS:n haitallisia vaikutuksia tuottamalla antioksidantteja, kuten pelkistynyttä glutationia (GSH) ja tioredoksiinia (TRX), jotka vaativat NADPH:n pelkistävän kyvyn ylläpitää aktiivisuutta [30] .

Useimmat syövän riskitekijät ovat vuorovaikutuksessa solujen kanssa ROS:n kautta. ROS aktivoi erilaisia ​​transkriptiotekijöitä, kuten universaalin aktivoidun B-solujen transkriptiotekijän ( NF-KB ), aktivaattoriproteiini-1:n (AP-1), hypoksian aiheuttaman tekijän 1-alfa, signaalimuuntimen ja transkriptioaktivaattorin 3 (STAT3), jotka johtaa tulehdusta, solutransformaatiota, kasvainsolujen eloonjäämistä, kasvainsolujen proliferaatiota, tunkeutumista, angiogeneesiä ja etäpesäkkeitä säätelevien proteiinien ilmentymiseen. ROS säätelee myös erilaisten kasvainsuppressorigeenien, kuten p53:n, retinoblastoomaproteiinin (Rb-geenin), fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) ilmentymistä [31] .

Karsinogeneesi

ROS:iin liittyvä DNA:n hapettuminen on yksi tärkeimmistä syistä mutaatioille, jotka johtavat useisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien heikkojen (8-oksoguaniini ja formamidopyrimidiini) ja vahvojen (syklopuriini- ja etenoadduktit) emästen modifikaatiot, AP-kohdat, epätyypilliset yksijuosteiset emäkset. katkokset, DNA-adduktit ja molekyylien sisäiset ja molekyylien väliset ristisidokset [32] . Tutkijat laskivat, että endogeeniset ROS:t, jotka muodostuvat normaalin soluaineenvaihdunnan seurauksena, muokkaavat noin 20 000 DNA-emästä päivässä yhdessä solussa. 8-oksoguaniini on yleisin kaikista havaituista hapettuneista typpipitoisista emäksistä. Replikaation aikana DNA-polymeraasi ei sovi yhteen 8-oksoguaniinin ja adeniinin kanssa, mikä johtaa G→T-transversioon. Tuloksena oleva genominen epävakaus myötävaikuttaa suoraan karsinogeneesiin. Solujen transformaatio johtaa syövän kehittymiseen, ja proteiinikinaasi C -tyypin zetan ( PKC-ζ) epätyypillisen isomuodon vuorovaikutus p47phoxin kanssa säätelee ROS-tuotantoa ja transformaatiota kasvainkantasoluista hätätilanteessa "kuplasuoja"-ohjelman avulla [33] [34] . .

Solujen lisääntyminen

Hallitsematon lisääntyminen on syöpäsoluille tyypillinen piirre. Eksogeeninen ja endogeeninen ROS lisää syöpäsolujen lisääntymistä. Se tosiasia, että ROS edistää kasvaimen kasvua, tukee edelleen lisähavaintoja siitä, että aineet, jotka voivat estää ROS:n muodostumista, voivat myös estää syöpäsolujen lisääntymistä [31] . Vaikka ROS edistää kasvainsolujen lisääntymistä, ROS-konsentraation merkittävä lisääntyminen liittyy proliferaation laskuun, joka johtuu solusyklin G2/M-vaiheen pysähtymisestä, mutanttiproteiinin lisääntyneestä fosforylaatiosta ataksia-telangiektasiassa (ATM), tarkistuspistekinaasi 1:een (Chk1). ), Chk 2 ja syklin solujako 25 -homologi C (CDC25) lyheneminen [35] .

Solukuolema

Syöpäsolukuolema voi tapahtua kolmella tavalla: apoptoosi , nekroosi ja autofagia . Ylimääräinen ROS indusoi apoptoosia sekä ulkoisten että sisäisten reittien kautta [36] . Apoptoosin ulkoisella reitillä Fas-ligandi tuottaa ROS:ia Fas-aktivaation edeltäjänä fosforylaation kautta, mikä on välttämätöntä Fas-liittyvän kuolemadomeeniproteiinin ja kaspaasi 8:n myöhempään värväämiseen sekä apoptoosin induktioon. [31] . Sisäisellä reitillä ROS edistää sytokromi C:n vapautumista aktivoimalla huokosia stabiloivia proteiineja (Bcl-2 ja Bcl-xL) ja salpaamalla huokosia epävakauttavia proteiineja (Bcl-2-sidottu X-proteiini, Bcl-2-homologinen antagonisti-tappajaproteiini ) [37] . Sisäinen reitti, jota kutsutaan myös kaspaasikaskadiksi, alkaa mitokondriovauriosta, joka laukaisee sytokromi C:n vapautumisen. DNA-vaurio, oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys johtavat edellä mainittujen apoptoosia stimuloivien pro-apoptoottisten proteiinien vapautumiseen. [38] . Mitokondrioiden vauriot liittyvät läheisesti apoptoosiin, ja koska mitokondriot vaikuttavat helposti, onkoterapia on mahdollista [39] . ROS:n sytotoksiset ominaisuudet toimivat apoptoosin liikkeellepanevana voimana, mutta vielä suuremmilla pitoisuuksilla ROS voi johtaa sekä syöpäsolujen apoptoosiin että nekroosiin – hallitsemattomaan solukuoleman muotoon [40] .

Lukuisat tutkimukset osoittavat ROS-tason polkuja ja assosiaatioita apoptoosin kanssa, mutta uusi tutkimuslinja yhdistää ROS-pitoisuuden ja autofagian [41] . ROS voi aiheuttaa solukuolemaa autofagian kautta, joka on itsenäinen katabolinen prosessi, joka koostuu sytoplasman sisällön (puuttuneiden tai vaurioituneiden organellien ja aggregoituneiden proteiinien) sekvestraatiosta ja sen hajoamisesta lysosomien vaikutuksesta [42] . Siksi autofagia ylläpitää solujen terveyttä oksidatiivisen stressin aikana. ROS-konsentraatiotasot voivat aiheuttaa autofagiaa solussa useilla tavoilla päästäkseen eroon haitallisista organelleista, kuten syöpää aiheuttavista aineista, ja estääkseen vaurioita laukaisematta apoptoosia [43] . Autofaginen solukuolema voi tapahtua autofagian yli-ilmentymisen seurauksena, kun solu nielaisee liikaa itseään yrittääkseen kompensoida vaurioita eikä enää pysty jatkamaan elämäänsä. Tämäntyyppisessä kuolemassa autofagiaa säätelevien geenien hallinta lisääntyy tai menetetään [44] . Siten, kun tutkijat saavat syvemmän ymmärryksen autofagisen solukuoleman prosessista ja sen suhteesta ROS:iin, tämä ohjelmoidun solukuoleman muoto voi toimia uudenlaisena syövän hoitona. Autofagia ja apoptoosi ovat erilaisia ​​​​solukuoleman mekanismeja, jotka johtuvat korkeista ROS-tasoista. Autofagia ja apoptoosi kehittyvät kuitenkin harvoin täysin itsenäisillä reiteillä. ROS:n ja autofagian välillä on todistettu yhteys ja ylimääräisen ROS:n ja apoptoosin välinen korrelaatio [43] . Mitokondrioiden kalvon depolarisaatio on toinen autofagian alkamisen ominaisuus. Kun vaurioituneet mitokondriot alkavat vapauttaa ROS:ää, autofagia alkaa päästä eroon hyödyttömistä organelleista. Jos lääke kohdistuu mitokondrioihin ja luo ROS:ää, autofagia auttaa poistamaan solun suuresta määrästä mitokondrioita ja muita vaurioituneita organelleja, jotka eivät olleet elinkelpoisia. Liiallinen ROS-määrä ja mitokondrioiden vauriot voivat myös toimia signaalina apoptoosista. Autofagian tasapaino solun sisällä ja ROS:n välittämä autofagian ja apoptoosin keskinäinen vaikutus on kriittistä solun selviytymiselle. Autofagian ja apoptoosin välisestä vuorovaikutuksesta ja suhteesta voi tulla onkoterapioiden kohde tai sille voi löytyä käyttöä resistenttien syöpien yhdistelmähoidon menetelmissä.

Invasio, angiogeneesi ja metastaasit

Kasvutekijäreseptorin tyrosiinikinaaseilla (RTK:t) stimuloitaessa ROS voi laukaista solumigraatioon ja -invaasioon liittyvien signalointireittien aktivoitumisen, esimerkiksi mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) perheestä - solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin (ERK), c-jun NH-2-terminaalinen kinaasi ja p38 MAPK. ROS edistää migraatiota tehostamalla fokaaliadheesiokinaasin (FAK) p130Cas:n ja paksiliinin fosforylaatiota [45] .

In vitro ja in vivo -tutkimukset paljastivat, että ROS indusoi transkriptiotekijöitä ja moduloi angiogeneesiin (MMP, VEGF) ja etäpesäkkeisiin (AP-1:n, CXCR4:n, AKT:n lisäsäätely ja PTEN:n suppressio) osallistuvia signaalimolekyylejä [31] .

Krooninen tulehdus ja syöpä

Kokeellisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa viime vuosien aikana on löydetty läheinen yhteys ROS:n, kroonisen tulehduksen ja syövän välillä [31] . ROS provosoi kroonista tulehdusta indusoimalla COX-2:ta, tulehdussytokiinia ( TNFα, interleukiini 1 ((IL-1), IL-6), kemokiinit (IL-8, CXCR4) ja tulehdusta edistäviä transkriptiotekijöitä ( NF-KB ) [ 31]) Kemokiinit ja kemokiinireseptorit puolestaan ​​edistävät erityyppisten kasvainten invaasiota ja etäpesäkkeitä.

Syövän hoito

On olemassa strategioita ROS-tasojen lisäämiseksi ja vähentämiseksi, mutta jälkimmäinen on useammin parempi. Syöpäsolut, joissa on korkea ROS-pitoisuus, ovat riippuvaisia ​​antioksidanttipuolustusjärjestelmästä. ROS-pitoisuutta lisäävät lääkkeet lisäävät oksidatiivista stressiä joko tuottamalla ROS:ää suoraan (esim. moteksafiinigadolinium ja elesklomoli) tai aineilla, jotka sulkevat luontaisen antioksidanttijärjestelmän, kuten SOD-estäjän (ATN-224, 2-metoksiestradioli) ja GSH-estäjän avulla. (PEITC), butioniinisulfoksimiini). Seurauksena endogeenisen ROS:n taso nousee, mikä toleranssikynnyksen ylittyessä voi aiheuttaa solukuoleman [46] . Toisaalta normaalit solut, joilla on alhainen stressi, pystyvät paremmin selviytymään ROS:ää synnyttävistä lisävaikutuksista kuin syöpäsolut [47] . Siten ROS-pitoisuuden kasvua kaikissa soluissa voidaan pitää keinona tappaa syöpäsoluja selektiivisesti.

Sädehoito perustuu myös kasvainsoluja tuhoavan ROS:n toksisuuteen. Sädehoidossa käytetään röntgensäteitä, gammasäteitä ja raskaiden hiukkasten, kuten protonien ja neutronien, säteilyä solukuoleman ja ROS-välitteisen mitoottisen katastrofin indusoimiseksi [31] .

ROS:n kaksinkertaisen roolin vuoksi on kehitetty sekä prooksidantteja että antioksidantteja syöpää ehkäiseviä aineita. Pelkästään ROS-signaalin modulaatiota ei kuitenkaan voida pitää ihanteellisena menetelmänä johtuen syöpäsolujen sopeutumisesta ROS-stressiin, redundanttisista reiteistä tuumorin kasvun tukemiseksi ja ROS:ia synnyttävien syöpälääkkeiden toksisuudesta. On välttämätöntä yhdistää ROS:ää tuottavat lääkkeet lääkkeisiin, jotka voivat häiritä redox-sopeutumista, jotta voidaan rakentaa menestynein strategia syöpäsolujen sytotoksisuuden lisäämiseksi [31] .

James Watson [48] kollegoidensa [49] kanssa ehdotti, että liikunnan puutteesta johtuva solunsisäisen ROS:n puute edistää kasvaimen pahanlaatuisuutta, koska ROS:n huippupitoisuutta tarvitaan asianmukaiseen proteiinin laskostumiseen endoplasmisessa retikulumissa. Alhainen ROS-taso estää erityisesti kasvainsuppressoriproteiinien muodostumisen [49] . Koska liikunta aiheuttaa tilapäisiä ROS-piikkejä, tämä selittää sen tosiasian, että fyysinen aktiivisuus parantaa syöpäpotilaiden ennustetta. [50] Lisäksi lääkkeet, jotka nostavat voimakkaasti ROS-tasoja (esim. 2-deoksi-D-glukoosi ja hiilihydraattipohjaiset solun stressin indusoijat) ovat tehokkaampia syöpäsolukuoleman indusoinnissa, koska syöpäsolut ahnettavat sokeria [51] .

Katso myös

Kirjallisuus

Muistiinpanot

  1. Skulachev V.P. Evoluutio, mitokondrioiden happi  // Soros Educational Journal  : Journal. - 1999. - Nro 9 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. elokuuta 2018.
  2. Annika Höhn, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Tilman Grune. Lipofussiiniin sitoutunut rauta on tärkeä solunsisäinen hapettimien lähde: rooli vanhenevissa soluissa  // Free Radical Biology & Medicine. – 15.4.2010. - T. 48 , no. 8 . - S. 1100-1108 . — ISSN 1873-4596 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.030 . Arkistoitu alkuperäisestä 1. syyskuuta 2018.
  3. Jeannette König, Christiane Ott, Martín Hugo, Tobias Jung, Anne-Laure Bulteau. Mitokondrioiden vaikutus lipofussiinin muodostumiseen  // Redox Biology. – 25.1.2017. - T. 11 . — S. 673–681 . — ISSN 2213-2317 . - doi : 10.1016/j.redox.2017.01.017 .
  4. Kannan Muthukumar, Vasanthi Nachiappan. Kadmiumin aiheuttama oksidatiivinen stressi Saccharomyces cerevisiaessa  // Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. - 2010-12. - T. 47 , no. 6 . — S. 383–387 . — ISSN 0301-1208 .
  5. Balazs Rada, Thomas L. Leto. Nox/Duox-perheen NADPH-oksidaasien oksidatiiviset luontaiset immuunipuolustukset  // Osallistuminen mikrobiologiaan. - 2008. - T. 15 . — S. 164–187 . — ISSN 1420-9519 . - doi : 10.1159/000136357 .
  6. Gregory E. Conner, Matthias Salathe, Rosanna Forteza. Laktoperoksidaasi ja vetyperoksidin aineenvaihdunta hengitysteissä  // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 15.12.2002. - T. 166 , no. 12 Pt 2 . — S. S57–61 . — ISSN 1073-449X . - doi : 10.1164/rccm.2206018 .
  7. Robert J. Brooker. Genetiikka: analyysi ja periaatteet . – 4. painos — New York: McGraw-Hill, 2012. — xviii, 761, [85] sivua s. - ISBN 0-07-352528-6 , 978-0-07-352528-0.
  8. Marc Herb, Michael Schramm. ROS:n toiminnot makrofageissa ja antimikrobinen immuniteetti  // Antioksidantit (Basel, Sveitsi). – 19.2.2021. - T. 10 , no. 2 . - S. 313 . — ISSN 2076-3921 . doi : 10.3390 / antiox10020313 .
  9. Nicolas Buchon, Nichole A. Broderick, Bruno Lemaitre. Suoliston homeostaasi mikrobimaailmassa: näkemyksiä Drosophila melanogasterista  // Nature Reviews. mikrobiologia. - 2013-09. - T. 11 , no. 9 . — S. 615–626 . - ISSN 1740-1534 . - doi : 10.1038/nrmicro3074 .
  10. Kyung-Ah Lee, Sung-Hee Kim, Eun-Kyoung Kim, Eun-Mi Ha, Hyejin You. Bakteeriperäinen urasiili limakalvon immuniteetin ja suoliston mikrobien homeostaasin modulaattorina Drosophilassa  // Cell. - 09-05-2013. - T. 153 , no. 4 . — S. 797–811 . — ISSN 1097-4172 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.04.009 .
  11. West AP et al 2011 Nature Reviews Immunology 11, s. 389–402.
  12. Hyun Jik Kim, Chang-Hoon Kim, Ji-Hwan Ryu, Min-Ji Kim, Chong Yoon Park. Reaktiiviset happilajit indusoivat antiviraalista synnynnäistä immuunivastetta IFN-λ-säätelyn kautta ihmisen nenän epiteelisoluissa  // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. – 2013-11. - T. 49 , no. 5 . — S. 855–865 . — ISSN 1535-4989 . - doi : 10.1165/rcmb.2013-0003OC .
  13. Marc Herb, Alexander Gluschko, Katja Wiegmann, Alina Farid, Anne Wolf. Mitokondrioiden reaktiiviset happilajit mahdollistavat tulehdusta edistävän signaloinnin NEMO:n disulfidisidoksen kautta  // Science Signaling. - 2019-02-12. - T. 12 , no. 568 . — S. eaar5926 . — ISSN 1937-9145 . - doi : 10.1126/scisignal.aar5926 .
  14. Christine Deffert, Julien Cachat, Karl-Heinz Krause. Fagosyyttien NADPH-oksidaasi, krooninen granulomatoottinen sairaus ja mykobakteeri-infektiot  // Cellular Microbiology. – 2014-08. - T. 16 , no. 8 . — S. 1168–1178 . — ISSN 1462-5822 . doi : 10.1111 / cmi.12322 .
  15. Aleksei V. Belikov, Burkhart Schraven, Luca Simeoni. T-solut ja reaktiiviset happilajit  // Journal of Biomedical Science. – 15.10.2015. - T. 22 . - S. 85 . — ISSN 1423-0127 . - doi : 10.1186/s12929-015-0194-3 .
  16. Ikääntymisprosessin ymmärtäminen: mitokondrioiden, vapaiden radikaalien ja antioksidanttien roolit . - New York: Marcel Dekker, 1999. - 1 online-lähde (xv, 366 sivua) s. - ISBN 0-585-13410-3 , 978-0-585-13410-9.
  17. Jiankang Liu, Elizabeth Head, Afshin M. Gharib, Wenjun Yuan, Russell T. Ingersoll. Vanhojen rottien muistinmenetys liittyy aivojen mitokondrioiden rappeutumiseen ja RNA/DNA-hapettumiseen: osittainen kumoaminen syöttämällä asetyyli-L-karnitiinia ja/tai R-alfa-lipoiinihappoa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . - 19.2.2002. - T. 99 , no. 4 . — S. 2356–2361 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.261709299 .
  18. Earl R. Stadtman. Proteiinin hapettuminen ja ikääntyminen   // Tiede . - 28.8.1992. — Voi. 257 , iss. 5074 . — s. 1220–1224 . — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203 . - doi : 10.1126/tiede.1355616 .
  19. JM Carney, P.E. Starke-Reed, C.N. Oliver, R.W. Landum, M.S. Cheng. Ikääntymiseen liittyvän aivojen proteiinien hapettumisen lisääntymisen, entsyymiaktiivisuuden vähenemisen sekä ajallisen ja spatiaalisen muistin menettämisen kumoaminen spin-loukkuyhdisteen N-tert-butyyli-alfa-fenyylinitronin kroonisella antamisella  // Proceedings of the National Academy of Sciences Amerikan yhdysvalloista. - 1991-05-01. - T. 88 , no. 9 . — S. 3633–3636 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.88.9.3633 .
  20. Jeremy M. Van Raamsdonk, Siegfried Hekimi. Mitokondrioiden superoksididismutaasin sod-2:n poistaminen pidentää elinikää Caenorhabditis elegansissa  // PLoS-genetiikka. - 2009-02. - T. 5 , no. 2 . — S. e1000361 . — ISSN 1553-7404 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000361 .
  21. Florian L. Muller, Michael S. Lustgarten, Youngmok Jang, Arlan Richardson, Holly Van Remmen. Trendit hapettavan ikääntymisen teorioissa  // Free Radical Biology & Medicine. – 15.8.2007. - T. 43 , no. 4 . — S. 477–503 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034 .
  22. JK Sinha, S. Ghosh, U. Swain, NV Giridharan, M. Raghunath. Lisääntynyt makromolekyylivaurio, joka johtuu oksidatiivisesta stressistä WNIN/Ob:n neokorteksissa ja hippokampuksessa, uusi rottamalli ennenaikaisesta ikääntymisestä  // Neuroscience. – 6.6.2014. - T. 269 . — S. 256–264 . — ISSN 1873-7544 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.040 .
  23. Uusi tutkimus DNA-vaurioista . - New York: Nova Science Publishers, 2008. - xvi, 410 sivua s. - ISBN 978-1-60456-581-2 , 1-60456-581-0.
  24. Bryan C. Dickinson, Christopher J. Chang. Reaktiivisten happilajien kemia ja biologia signalointi- tai stressivasteissa  // Nature Chemical Biology. – 18.7.2011. - T. 7 , no. 8 . — S. 504–511 . — ISSN 1552-4469 . - doi : 10.1038/nchembio.607 .
  25. K. Irani, Y. Xia, J. L. Zweier, S. J. Sollott, C. J. Der. Hapettajien välittämä mitogeeninen signalointi Ras-transformoiduissa fibroblasteissa  // Science (New York, NY). – 14.3.1997. - T. 275 , no. 5306 . - S. 1649-1652 . — ISSN 0036-8075 . - doi : 10.1126/tiede.275.5306.1649 .
  26. Matthew R. Ramsey, Norman E. Sharpless. ROS kasvaimen suppressorina?  // Nature Cell Biology. – 2006-11. - T. 8 , no. 11 . - S. 1213-1215 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/ncb1106-1213 .
  27. Akiko Takahashi, Naoko Ohtani, Kimi Yamakoshi, Shin-ichi Iida, Hidetoshi Tahara. Mitogeeninen signalointi ja p16INK4a-Rb-reitti toimivat yhteistyössä pakottaakseen peruuttamatonta solujen vanhenemista  // Nature Cell Biology. – 2006-11. - T. 8 , no. 11 . - S. 1291-1297 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/ncb1491 .
  28. Markus F. Renschler. Reaktiivisten happilajien nouseva rooli syövän hoidossa  // European Journal of Cancer (Oxford, Englanti: 1990). - 2004-09. - T. 40 , no. 13 . — S. 1934–1940 . — ISSN 0959-8049 . - doi : 10.1016/j.ejca.2004.02.031 .
  29. Steven M. Toler, Dennis Noe, Amarnath Sharma. Solujen oksidatiivisen stressin selektiivinen lisääminen klorokiinilla: vaikutukset glioblastooma multiformen hoitoon  // Neurosurgical Focus. – 15.12.2006. - T. 21 , no. 6 . - S. E10 . — ISSN 1092-0684 . - doi : 10.3171/foc.2006.21.6.1 .
  30. Rob A. Cairns, Isaac S. Harris, Tak W. Mak. Syöpäsolujen aineenvaihdunnan säätely  // Nature Reviews. syöpä. - 2011-02. - T. 11 , no. 2 . — S. 85–95 . — ISSN 1474-1768 . doi : 10.1038 / nrc2981 .
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Subash C. Gupta, David Hevia, Sridevi Patchva, Byoungduck Park, Wonil Koh. Syövän reaktiivisten happilajien hyvät ja huonot puolet: reaktiivisten happilajien roolit kasvainten muodostumisessa, ehkäisyssä ja hoidossa  // Antioksidantit ja redox-signalointi. - 01-06-2012. - T. 16 , no. 11 . - S. 1295-1322 . — ISSN 1557-7716 . doi : 10.1089 / ars.2011.4414 .
  32. Gulam Waris, Haseeb Ahsan. Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä  // Journal of Carcinogenesis. - 11.5.2006. - T. 5 . - S. 14 . — ISSN 1477-3163 . - doi : 10.1186/1477-3163-5-14 .
  33. Goodwin G. Jinesh, Rikiya Taoka, Qiang Zhang, Siddharth Gorantla, Ashish M. Kamat. Uusi PKC-ζ:n ja p47-phox-vuorovaikutus on välttämätön blebbishieldistä muuntumiseen  // Scientific Reports. - 04-04-2016. - T. 6 . - S. 23965 . — ISSN 2045-2322 . - doi : 10.1038/srep23965 .
  34. GG Jinesh, AM Kamat. Blebbishield-hätäohjelma: apoptoottinen reitti solujen transformaatioon  // Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 2016-05. - T. 23 , no. 5 . — S. 757–758 . — ISSN 1476-5403 . - doi : 10.1038/cdd.2016.26 .
  35. BN Ames. Ruokavalion syöpää aiheuttavat ja karsinogeenit. Happiradikaalit ja rappeuttavat sairaudet  // Tiede (New York, NY). - 23.9.1983. - T. 221 , no. 4617 . — S. 1256–1264 . — ISSN 0036-8075 . - doi : 10.1126/tiede.6351251 .
  36. Tomris Ozben. Oksidatiivinen stressi ja apoptoosi: vaikutus syövän hoitoon  // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2007-09. - T. 96 , no. 9 . — S. 2181–2196 . — ISSN 0022-3549 . doi : 10.1002 / jps.20874 .
  37. Jennifer L. Martindale, Nikki J. Holbrook. Soluvaste oksidatiiviseen stressiin: signalointi itsemurhasta ja selviytymisestä  // Journal of Cellular Physiology. - 2002-07. - T. 192 , no. 1 . - S. 1-15 . — ISSN 0021-9541 . - doi : 10.1002/jcp.10119 .
  38. M. Chiara Maiuri, Einat Zalckvar, Adi Kimchi, Guido Kroemer. Itsesyöminen ja itsensä tappaminen: autofagian ja apoptoosin välinen ylipuhelu  // Nature Reviews. Molekyylisolubiologia. - 2007-09. - T. 8 , no. 9 . — S. 741–752 . — ISSN 1471-0080 . - doi : 10.1038/nrm2239 .
  39. Simone Fulda, Lorenzo Galluzzi, Guido Kroemer. Mitokondrioiden kohdistaminen syövän hoitoon  // Nature Reviews. huumeiden löytö. - 2010-06. - T. 9 , no. 6 . — S. 447–464 . — ISSN 1474-1784 . - doi : 10.1038/nrd3137 .
  40. M. B. Hampton, S. Orrenius. Kaspaasiaktiivisuuden kaksoissäätö vetyperoksidilla: vaikutukset apoptoosiin  // FEBS-kirjaimet. - 15.9.1997. - T. 414 , no. 3 . — S. 552–556 . — ISSN 0014-5793 . - doi : 10.1016/s0014-5793(97)01068-5 .
  41. Spencer B. Gibson. Elämän ja kuoleman välinen tasapaino: reaktiivisten happilajien (ROS) aiheuttaman autofagian kohdistaminen syövän hoitoon  // Autofagia. – 2010-10. - T. 6 , no. 7 . — S. 835–837 . — ISSN 1554-8635 . - doi : 10.4161/auto.6.7.13335 .
  42. Ashutosh Shrivastava, Paula M. Kuzontkoski, Jerome E. Groopman, Anil Prasad. Kannabidioli indusoi ohjelmoitua solukuolemaa rintasyöpäsoluissa koordinoimalla apoptoosin ja autofagian välistä keskustelua  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2011-07. - T. 10 , no. 7 . - S. 1161-1172 . — ISSN 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 .
  43. ↑ 1 2 Ruth Scherz-Shouval, Zvulun Elazar. ROS, mitokondriot ja autofagian säätely  // Trends in Cell Biology. - 2007-09. - T. 17 , no. 9 . — S. 422–427 . — ISSN 1879-3088 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.07.009 .
  44. Zhiping Xie, Daniel J. Klionsky. Autofagosomien muodostuminen: ydinkoneet ja mukautukset  // Nature Cell Biology. - 2007-10. - T. 9 , no. 10 . — S. 1102–1109 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/ncb1007-1102 .
  45. Lalchhandami Tochhawng, Shuo Deng, Shazib Pervaiz, Celestial T. Yap. Syöpäsolujen migraation ja tunkeutumisen redox-sääntely  // Mitokondrio. - 2013-05. - T. 13 , no. 3 . — S. 246–253 . — ISSN 1872-8278 . - doi : 10.1016/j.mito.2012.08.002 .
  46. Paul T. Schumacker. Reaktiiviset happilajit syöpäsoluissa: elä miekalla, kuole miekalla  // Cancer Cell. - 2006-09. - T. 10 , no. 3 . — S. 175–176 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.08.015 .
  47. Dunyaporn Trachootham, Jerome Alexandre, Peng Huang. Syöpäsolujen kohdistaminen ROS-välitteisillä mekanismeilla: radikaali terapeuttinen lähestymistapa?  // Luontoarvostelut. huumeiden löytö. - 2009-07. - T. 8 , no. 7 . — S. 579–591 . — ISSN 1474-1784 . - doi : 10.1038/nrd2803 .
  48. James D. Watson. Tyypin 2 diabetes redox-sairautena  // Lancet (Lontoo, Englanti). - 01-03-2014. - T. 383 , no. 9919 . — S. 841–843 . — ISSN 1474-547X . - doi : 10.1016/S0140-6736(13)62365-X .
  49. ↑ 1 2 Remco J. Molenaar, Cornelis J. van Noorden. Tyypin 2 diabetes ja syöpä redox-sairauksina?  // Lancet (Lontoo, Englanti). – 6.9.2014. - T. 384 , no. 9946 . - S. 853 . — ISSN 1474-547X . - doi : 10.1016/S0140-6736(14)61485-9 .
  50. Melinda L. Irwin, Ashley Wilder Smith, Anne McTiernan, Rachel Ballard-Barbash, Kathy Cronin. Diagnoosia edeltävän ja jälkeisen fyysisen aktiivisuuden vaikutus rintasyövästä selviytyneiden kuolleisuuteen: terveys-, syömis-, aktiivisuus- ja elämäntapatutkimus  // Journal of Clinical Oncology: American Society of Clinical Oncologyn virallinen lehti. – 20.8.2008. - T. 26 , no. 24 . — S. 3958–3964 . — ISSN 1527-7755 . - doi : 10.1200/JCO.2007.15.9822 .
  51. Fidelis T. Ndombera, Garrett C. VanHecke, Shima Nagi, Young-Hoon Ahn. Hiilihydraattipohjaiset solustressin indusoijat syöpäsolujen kohdistamiseen  // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 01-03-2016. - T. 26 , no. 5 . - S. 1452-1456 . — ISSN 1464-3405 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2016.01.063 .