Reaktiiviset happilajit (ROS, reaktiiviset happilajit, ROS, eng. Reaktiiviset happilajit, ROS ) - sisältävät happi - ioneja , vapaita radikaaleja ja sekä epäorgaanista että orgaanista alkuperää olevia peroksideja . Nämä ovat yleensä pieniä molekyylejä, joilla on poikkeuksellinen reaktiivisuus johtuen parittoman elektronin läsnäolosta ulkoisella elektronitasolla.
ROS: ia muodostuu jatkuvasti elävässä solussa normaalin happiaineenvaihdunnan tuotteina . Reaktiivisia happilajeja muodostuu myös ionisoivan säteilyn vaikutuksesta . Jotkut ROS:t voivat toimia tärkeiden solunsisäisten signalointireittien välittäjinä. Lisääntynyt ROS-tuotanto johtaa kuitenkin oksidatiiviseen stressiin . ROS:n normaaleja toimintoja ovat immuunijärjestelmän induktio ja ioninkuljetusjärjestelmien mobilisointi . Esimerkiksi verisolut vauriokohdassa alkavat tuottaa ROS:ää, joka värvää verihiutaleita, jotka ovat välttämättömiä haavan paranemisprosessin aloittamiseksi. ROS laukaisee myös ohjelmoidun solukuoleman ( apoptoosin ).
Noin 98 % solun kuluttamasta kokonaishapesta pelkistyy mitokondrioissa vedeksi oksidatiivisen fosforylaation prosessissa , mutta 2 % johtuen sivureaktioista, pääasiassa mitokondrion hengitysketjun alussa tai keskellä, mukaan lukien reaktiot, joita katalysoivat sytokromi-c-oksidaasit muuttuvat ensin osittain pelkistetyksi happisuperoksidiksi ja sitten hydroksyyliradikaaliksi OH•, joka liittyy myös ROS:iin [1] . Mitokondrioiden lisäksi soluihin kerääntyvä lipofussiini voi johtaa ROS:n muodostumiseen Fenton-reaktion seurauksena, koska se kykenee yhdistymään tiettyjen siirtymämetallien kanssa [2] [3] . Solujen suojausta ROS: a vastaan toteuttavat useat antioksidanttientsyymit ( superoksididismutaasi , katalaasi ja peroksiredoksiinit ) ja pienimolekyylipainoiset antioksidantit ( C- vitamiini , glutationi , virtsahappo ). Lisäksi polyfenoleilla (esimerkiksi joidenkin punaviinin komponenttien analogeilla ) on antioksidanttisia ominaisuuksia .
ROS:n vaikutus solujen aineenvaihduntaan on tieteellisesti todistettu ja tuettu useista tutkimuksista [4] . Ne eivät osallistu vain apoptoosiin (ohjelmoituun solukuolemaan), vaan johtavat myös positiivisiin tuloksiin, kuten suojaavien [5] [6] isäntägeenien induktioon ja ioninkuljettajien mobilisaatioon . Tämä viittaa siihen, että ne hallitsevat solujen toimintoja. Erityisesti verihiutaleet, jotka osallistuvat haavan paranemiseen ja homeostaasiin, vapauttavat ROS:ää houkutellakseen entistä enemmän verihiutaleita vauriokohtaan. Sillä on myös yhteys adaptiiviseen immuunijärjestelmään houkuttelemalla leukosyyttejä .
Reaktiiviset happilajit osallistuvat soluprosesseihin erilaisissa tulehdusreaktioissa, mukaan lukien sydän- ja verisuonijärjestelmän sairaudet . Lisäksi ne ovat vastuussa kuulon heikkenemisestä, joka johtuu kovien äänien aiheuttamasta simpukkavauriosta, lääkkeiden, kuten sisplatiinin, ototoksisuudesta ja synnynnäisestä kuuroudesta eläimillä ja ihmisillä. ROS välittää apoptoosia tai ohjelmoitua solukuolemaa ja iskemiaa. Esimerkkejä ovat aivohalvaus ja sydänkohtaus.
Yleensä reaktiivisten happilajien tuhoava vaikutus soluun koostuu useimmiten [7] :
Kun kasvi tunnistaa vieraan patogeenin, se tuottaa ensin nopeasti superoksidia tai vetyperoksidia vahvistamaan soluseinää. Tämä estää taudinaiheuttajaa leviämästä muihin kasvin osiin. Patogeenin ympärille muodostuu itse asiassa verkko, joka rajoittaa sen liikkumista ja lisääntymistä.
Nisäkäsisännässä ROS ottaa käyttöön antimikrobisen suojan [8] . Tämän suojan merkitys voidaan nähdä potilailla, joilla on krooninen granulomatoottinen sairaus ja jotka kärsivät riittämättömästä ROS-tuotannosta. Ne ovat erittäin herkkiä erilaisille infektioille, mukaan lukien Salmonella enterica -, Staphylococcus aureus- , Serratia marcescens- ja Aspergillus spp -infektioille .
Hedelmäkärpästen (Drosophila melanogaster) ruoansulatuskanavan homeostaasin tutkimukset osoittavat, että ROS-tuotanto toimii avaintekijänä immuunivasteessa hyönteisten suolistossa. ROS suorittaa bakterisidistä toimintaa, vahingoittaen DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja, ja toimivat myös signaalimolekyyleina, jotka laukaisevat epiteelin regeneraatiomekanismeja [9] . Urasiili , jota mikro-organismit erittävät, käynnistää kaksoisoksidaasin (Duox) tuotannon ja myöhemmän toiminnan, entsyymin, joka tuottaa ROS:ia suolistossa. Duox-aktiivisuus korreloi urasiilipitoisuuden kanssa suolessa, ja perusolosuhteissa proteiinikinaasi MkP3 suppressoi sitä . Duoxin tiukka valvonta estää ROS:n liiallista tuotantoa ja helpottaa hyödyllisten ja haitallisten mikro-organismien tunnistamista suolistossa [10] .
Tapaa, jolla ROS suojaa isäntää haitallisilta mikro-organismeilta, ei vielä täysin ymmärretä. Todennäköisimmin kyseessä on mikrobien DNA:n vaurioituminen. Salmonellatutkimus osoittaa, että se tarvitsi DNA-korjausmekanismeja puolustautuakseen tappavia ATP-hyökkäyksiä vastaan. ROS:n roolia virusten vastaisissa puolustusmekanismeissa voidaan havaita Rig-kaltaisen helikaasi-1:n ja mitokondrioiden antiviraalisen signalointiproteiinin kautta. Korkeat ROS-tasot vahvistavat signaaleja näiden mitokondrioiden antiviraalisten reseptorien kautta aktivoiden interferonin säätelytekijän (IRF) 3:n, IRF7:n ja ydintekijän kappa B:n (NF-κB) ja neutraloivat viruksia [11] . Hengitysteiden epiteelisolut aktivoivat mitokondrioiden ROS:n vasteena influenssainfektiolle. ROS:n aktiivisuus sisältää tyypin III interferonin stimuloinnin ja virusten neutraloinnin, mikä rajoittaa replikaation mahdollisuutta [12] . ROS osallistuu isännän puolustukseen mykobakteereja vastaan, vaikka ne eivät todennäköisesti tapa niitä suoraan. Pikemminkin ROS vaikuttaa ROS-riippuvaiseen signalointiin, esimerkiksi sytokiinien tuotantoon, autofagiaan ja granulooman muodostumiseen [13] [14] .
Reaktiiviset happilajit osallistuvat myös T-lymfosyyttien aktivaatioon, anergiaan ja apoptoosiin [15] .
Aerobisissa elämänmuodoissa biologisten toimintojen toteuttamiseen tarvittavan energian tuottavat mitokondriot elektroninkuljetusketjua pitkin . Reaktiivisia happilajeja (ROS), jotka voivat vahingoittaa soluja, tuotetaan yhdessä energian kanssa. ROS voi vahingoittaa lipidejä, DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja, jotka teoriassa vaikuttavat fysiologisiin muutoksiin ikääntymisen aikana.
ROS esiintyy normaalina solujen aineenvaihdunnan tuotteena . Niistä pääasiallinen hapettumisvaurion aiheuttaja on vetyperoksidi (H 2 O 2 ), joka syntyy mitokondrioiden erittämästä superoksidista. Katalaasi ja superoksididismutaasi lieventävät vetyperoksidin ja vastaavasti superoksidin haitallisia vaikutuksia muuntamalla nämä aineet hapeksi ja vetyperoksidiksi (joka myöhemmin muuttuu vedeksi) - eli ne tuottavat vaarattomia molekyylejä. Nämä transformaatiot eivät kuitenkaan ole 100 % tehokkaita, ja peroksidijäännökset jäävät soluihin. Vaikka ROS on solujen normaalin toiminnan tuote, niiden ylimäärä johtaa haitallisiin seurauksiin [16] .
Iän myötä ihmisen muisti heikkenee, mikä on ilmeistä rappeutumissairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa , joihin liittyy oksidatiivisten vaurioiden kertymistä. Nykyajan tutkimukset osoittavat, että ROS:n kerääntyminen heikentää kehon fyysistä suorituskykyä, koska oksidatiiviset vauriot edistävät vanhenemista. Erityisesti kertyvät oksidatiiviset vauriot johtavat kognitiivisiin toimintahäiriöihin, mikä vahvistettiin ikääntyneillä rotilla, joille annettiin mitokondrioiden metaboliitteja ja joille tehtiin kognitiiviset testit. Tulosten perusteella rotat suoriutuivat paremmin tehtävistä metaboliittien jälkeen, mikä viittaa siihen, että metaboliitit kumosivat oksidatiiviset vauriot ja paransivat mitokondrioiden toimintaa [17] . Oksidatiivisten vaurioiden kerääntyminen voi vaikuttaa mitokondrioiden tehokkuuteen ja kiihdyttää ROS:n tuotantoa [18] . Kertyneet oksidatiiviset vauriot ja sen rooli ikääntymisprosessissa riippuvat vaurioituneen kudoksen tyypistä. Lisätestit ovat auttaneet määrittämään, että oksidatiiviset vauriot ovat vastuussa ikääntymisestä johtuvasta aivojen toiminnan heikkenemisestä. Vanhoissa kynsisissä gerbiileissä on korkeampi hapettuneiden proteiinien pitoisuus kuin nuorilla jyrsijöillä. Vanhojen ja nuorten hiirten käsittely spin ansoilla johti hapettuneiden proteiinien vähenemiseen vanhoissa gerbiileissä, mutta sillä ei ollut vaikutusta nuoriin. Lisäksi vanhemmat gerbiilit suoriutuivat paremmin kognitiivisissa testeissä hoidon aikana, mutta niiden toimintakyky heikkeni, kun hoito lopetettiin ja hapettuneiden proteiinien tasot nousivat jälleen. Näiden tulosten perusteella tutkijat päättelivät, että solujen proteiinien hapettuminen liittyy mahdollisesti aivojen toimintaan [19] .
Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria väittää, että reaktiivisten happilajien aiheuttamat oksidatiiviset vauriot aiheuttavat ikääntymiselle ominaisten toimintojen heikkenemistä. Selkärangattomien tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että eläimillä, jotka ovat geneettisesti alttiita tiettyjen antioksidanttientsyymien (kuten SOD ( superoksididismutaasi )) puutteelle, on lyhentynyt elinikä (kuten teorian perusteella voisi olettaa), mutta käänteinen manipulointi antioksidanttientsyymien lisäämiseksi ei niillä on jatkuva vaikutus pitkäikäisyyteen (vaikka jotkin Drosophilassa tehdyt tutkimukset vahvistavat, että pitkäikäisyys voi pidentää mangaani-SOD:n ja glutationin biosynteesiin osallistuvien entsyymien yli-ilmentymistä). Tämän teorian kumoaa se tosiasia, että mitokondrion SOD2:n poistaminen pidentää elinikää Caenorhabditis elegansissa [20] .
Hiirillä on ohimenevä tarina. Antioksidanttientsyymien poistaminen lyhentää yleensä elinikää, vaikka yliekspressiotutkimukset (muutamia viimeaikaisia poikkeuksia lukuun ottamatta) eivät ole johdonmukaisesti pidentäneet elinikää [21] . Rotilla tehty tutkimus ennenaikaisesta ikääntymisestä paljasti lisääntyneen oksidatiivisen stressin, alentuneen antioksidanttientsyymien aktiivisuuden ja merkittävän DNA-vaurion neokorteksissa ja hippokampuksessa ennenaikaisesti ikääntyneillä mallieläimillä verrattuna normaalisti ikääntyviin kontrollirotteihin [22] . DNA-vauriomarkkeri 8-OHdG ( 8-okso-2'-deoksiguanosiini ) on tuote ROS-vuorovaikutuksesta DNA:n kanssa. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että 8-OHdG :n pitoisuus kasvaa iän myötä nisäkkäiden eri elimissä [23] .
ROS:ita esiintyy jatkuvasti biologisessa järjestelmässä suorittamaan säätelytoimintoja ja sitten ne poistetaan siitä [24] . Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa solut säätelevät ROS:n tasoa ylläpitämällä tasapainoa ROS:n muodostumisen ja poistamisen välillä puhdistusjärjestelmien kautta. Mutta oksidatiivisen stressin olosuhteissa ROS:n liiallinen kerääntyminen tuhoaa solun proteiineja, lipidejä ja DNA:ta, mikä aiheuttaa solussa peruuttamattomia fokaalivaurioita, jotka edistävät karsinogeneesiä.
Syöpäsolut kokevat suuremman ROS-stressin kuin terveet solut, mikä johtuu osittain onkogeenisestä stimulaatiosta, lisääntyneestä metabolisesta aktiivisuudesta ja mitokondrioiden vajaatoiminnasta. AFC on kaksiteräinen miekka. Toisaalta ne edistävät syöpäsolujen selviytymistä, koska solusyklin eteneminen kasvutekijöiden ja reseptorityrosiinikinaasien (RTK) vaikutuksen alaisena vaatii ROS:n aktivoitumiseen [25] . Krooninen tulehdus, syövän tärkein välittäjä, on myös ROS:n hallinnassa. Toisaalta lisääntynyt ROS-pitoisuus tukahduttaa kasvaimen kasvua aktivoimalla jatkuvaa solusyklin estäjää [26] [27] ja käynnistämällä solukuoleman ja fysiologisen ikääntymisen ohjelman makromolekyylien vaurioitumisen vuoksi. Useimmat kemoterapeuttiset ja radioterapeuttiset aineet itse asiassa tappavat syöpäsoluja pahentamalla ROS-stressiä [28] [29] . Syöpäsolujen kyky erottaa ROS-signaalit eloonjäämisen ja apoptoosin välillä määräytyy ROS-tuotannon annoksen, keston, tyypin ja sijainnin perusteella. Syöpäsolut tarvitsevat kohtuullisen ROS-pitoisuuden selviytyäkseen, ja liian korkea taso johtaa niiden kuolemaan.
Kasvainkudoksen metabolinen sopeutuminen tasapainottaa solun energiantarpeen yhtä tärkeän makromolekyylikomponenttien tarpeen ja redox-tasapainon tiukan hallinnan kanssa. Tämän seurauksena NADPH :n tuotanto pelkistävänä kofaktorina monissa makromolekyylisen biosynteesin entsymaattisissa reaktioissa lisääntyy huomattavasti . Samalla tämä yhdiste säästää soluja nopean lisääntymisen aiheuttamalta ylimääräiseltä ROS:lta. Solut tasapainottavat ROS:n haitallisia vaikutuksia tuottamalla antioksidantteja, kuten pelkistynyttä glutationia (GSH) ja tioredoksiinia (TRX), jotka vaativat NADPH:n pelkistävän kyvyn ylläpitää aktiivisuutta [30] .
Useimmat syövän riskitekijät ovat vuorovaikutuksessa solujen kanssa ROS:n kautta. ROS aktivoi erilaisia transkriptiotekijöitä, kuten universaalin aktivoidun B-solujen transkriptiotekijän ( NF-KB ), aktivaattoriproteiini-1:n (AP-1), hypoksian aiheuttaman tekijän 1-alfa, signaalimuuntimen ja transkriptioaktivaattorin 3 (STAT3), jotka johtaa tulehdusta, solutransformaatiota, kasvainsolujen eloonjäämistä, kasvainsolujen proliferaatiota, tunkeutumista, angiogeneesiä ja etäpesäkkeitä säätelevien proteiinien ilmentymiseen. ROS säätelee myös erilaisten kasvainsuppressorigeenien, kuten p53:n, retinoblastoomaproteiinin (Rb-geenin), fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) ilmentymistä [31] .
ROS:iin liittyvä DNA:n hapettuminen on yksi tärkeimmistä syistä mutaatioille, jotka johtavat useisiin DNA-vaurioihin, mukaan lukien heikkojen (8-oksoguaniini ja formamidopyrimidiini) ja vahvojen (syklopuriini- ja etenoadduktit) emästen modifikaatiot, AP-kohdat, epätyypilliset yksijuosteiset emäkset. katkokset, DNA-adduktit ja molekyylien sisäiset ja molekyylien väliset ristisidokset [32] . Tutkijat laskivat, että endogeeniset ROS:t, jotka muodostuvat normaalin soluaineenvaihdunnan seurauksena, muokkaavat noin 20 000 DNA-emästä päivässä yhdessä solussa. 8-oksoguaniini on yleisin kaikista havaituista hapettuneista typpipitoisista emäksistä. Replikaation aikana DNA-polymeraasi ei sovi yhteen 8-oksoguaniinin ja adeniinin kanssa, mikä johtaa G→T-transversioon. Tuloksena oleva genominen epävakaus myötävaikuttaa suoraan karsinogeneesiin. Solujen transformaatio johtaa syövän kehittymiseen, ja proteiinikinaasi C -tyypin zetan ( PKC-ζ) epätyypillisen isomuodon vuorovaikutus p47phoxin kanssa säätelee ROS-tuotantoa ja transformaatiota kasvainkantasoluista hätätilanteessa "kuplasuoja"-ohjelman avulla [33] [34] . .
Hallitsematon lisääntyminen on syöpäsoluille tyypillinen piirre. Eksogeeninen ja endogeeninen ROS lisää syöpäsolujen lisääntymistä. Se tosiasia, että ROS edistää kasvaimen kasvua, tukee edelleen lisähavaintoja siitä, että aineet, jotka voivat estää ROS:n muodostumista, voivat myös estää syöpäsolujen lisääntymistä [31] . Vaikka ROS edistää kasvainsolujen lisääntymistä, ROS-konsentraation merkittävä lisääntyminen liittyy proliferaation laskuun, joka johtuu solusyklin G2/M-vaiheen pysähtymisestä, mutanttiproteiinin lisääntyneestä fosforylaatiosta ataksia-telangiektasiassa (ATM), tarkistuspistekinaasi 1:een (Chk1). ), Chk 2 ja syklin solujako 25 -homologi C (CDC25) lyheneminen [35] .
Syöpäsolukuolema voi tapahtua kolmella tavalla: apoptoosi , nekroosi ja autofagia . Ylimääräinen ROS indusoi apoptoosia sekä ulkoisten että sisäisten reittien kautta [36] . Apoptoosin ulkoisella reitillä Fas-ligandi tuottaa ROS:ia Fas-aktivaation edeltäjänä fosforylaation kautta, mikä on välttämätöntä Fas-liittyvän kuolemadomeeniproteiinin ja kaspaasi 8:n myöhempään värväämiseen sekä apoptoosin induktioon. [31] . Sisäisellä reitillä ROS edistää sytokromi C:n vapautumista aktivoimalla huokosia stabiloivia proteiineja (Bcl-2 ja Bcl-xL) ja salpaamalla huokosia epävakauttavia proteiineja (Bcl-2-sidottu X-proteiini, Bcl-2-homologinen antagonisti-tappajaproteiini ) [37] . Sisäinen reitti, jota kutsutaan myös kaspaasikaskadiksi, alkaa mitokondriovauriosta, joka laukaisee sytokromi C:n vapautumisen. DNA-vaurio, oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys johtavat edellä mainittujen apoptoosia stimuloivien pro-apoptoottisten proteiinien vapautumiseen. [38] . Mitokondrioiden vauriot liittyvät läheisesti apoptoosiin, ja koska mitokondriot vaikuttavat helposti, onkoterapia on mahdollista [39] . ROS:n sytotoksiset ominaisuudet toimivat apoptoosin liikkeellepanevana voimana, mutta vielä suuremmilla pitoisuuksilla ROS voi johtaa sekä syöpäsolujen apoptoosiin että nekroosiin – hallitsemattomaan solukuoleman muotoon [40] .
Lukuisat tutkimukset osoittavat ROS-tason polkuja ja assosiaatioita apoptoosin kanssa, mutta uusi tutkimuslinja yhdistää ROS-pitoisuuden ja autofagian [41] . ROS voi aiheuttaa solukuolemaa autofagian kautta, joka on itsenäinen katabolinen prosessi, joka koostuu sytoplasman sisällön (puuttuneiden tai vaurioituneiden organellien ja aggregoituneiden proteiinien) sekvestraatiosta ja sen hajoamisesta lysosomien vaikutuksesta [42] . Siksi autofagia ylläpitää solujen terveyttä oksidatiivisen stressin aikana. ROS-konsentraatiotasot voivat aiheuttaa autofagiaa solussa useilla tavoilla päästäkseen eroon haitallisista organelleista, kuten syöpää aiheuttavista aineista, ja estääkseen vaurioita laukaisematta apoptoosia [43] . Autofaginen solukuolema voi tapahtua autofagian yli-ilmentymisen seurauksena, kun solu nielaisee liikaa itseään yrittääkseen kompensoida vaurioita eikä enää pysty jatkamaan elämäänsä. Tämäntyyppisessä kuolemassa autofagiaa säätelevien geenien hallinta lisääntyy tai menetetään [44] . Siten, kun tutkijat saavat syvemmän ymmärryksen autofagisen solukuoleman prosessista ja sen suhteesta ROS:iin, tämä ohjelmoidun solukuoleman muoto voi toimia uudenlaisena syövän hoitona. Autofagia ja apoptoosi ovat erilaisia solukuoleman mekanismeja, jotka johtuvat korkeista ROS-tasoista. Autofagia ja apoptoosi kehittyvät kuitenkin harvoin täysin itsenäisillä reiteillä. ROS:n ja autofagian välillä on todistettu yhteys ja ylimääräisen ROS:n ja apoptoosin välinen korrelaatio [43] . Mitokondrioiden kalvon depolarisaatio on toinen autofagian alkamisen ominaisuus. Kun vaurioituneet mitokondriot alkavat vapauttaa ROS:ää, autofagia alkaa päästä eroon hyödyttömistä organelleista. Jos lääke kohdistuu mitokondrioihin ja luo ROS:ää, autofagia auttaa poistamaan solun suuresta määrästä mitokondrioita ja muita vaurioituneita organelleja, jotka eivät olleet elinkelpoisia. Liiallinen ROS-määrä ja mitokondrioiden vauriot voivat myös toimia signaalina apoptoosista. Autofagian tasapaino solun sisällä ja ROS:n välittämä autofagian ja apoptoosin keskinäinen vaikutus on kriittistä solun selviytymiselle. Autofagian ja apoptoosin välisestä vuorovaikutuksesta ja suhteesta voi tulla onkoterapioiden kohde tai sille voi löytyä käyttöä resistenttien syöpien yhdistelmähoidon menetelmissä.
Kasvutekijäreseptorin tyrosiinikinaaseilla (RTK:t) stimuloitaessa ROS voi laukaista solumigraatioon ja -invaasioon liittyvien signalointireittien aktivoitumisen, esimerkiksi mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) perheestä - solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin (ERK), c-jun NH-2-terminaalinen kinaasi ja p38 MAPK. ROS edistää migraatiota tehostamalla fokaaliadheesiokinaasin (FAK) p130Cas:n ja paksiliinin fosforylaatiota [45] .
In vitro ja in vivo -tutkimukset paljastivat, että ROS indusoi transkriptiotekijöitä ja moduloi angiogeneesiin (MMP, VEGF) ja etäpesäkkeisiin (AP-1:n, CXCR4:n, AKT:n lisäsäätely ja PTEN:n suppressio) osallistuvia signaalimolekyylejä [31] .
Kokeellisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa viime vuosien aikana on löydetty läheinen yhteys ROS:n, kroonisen tulehduksen ja syövän välillä [31] . ROS provosoi kroonista tulehdusta indusoimalla COX-2:ta, tulehdussytokiinia ( TNFα, interleukiini 1 ((IL-1), IL-6), kemokiinit (IL-8, CXCR4) ja tulehdusta edistäviä transkriptiotekijöitä ( NF-KB ) [ 31]) Kemokiinit ja kemokiinireseptorit puolestaan edistävät erityyppisten kasvainten invaasiota ja etäpesäkkeitä.
On olemassa strategioita ROS-tasojen lisäämiseksi ja vähentämiseksi, mutta jälkimmäinen on useammin parempi. Syöpäsolut, joissa on korkea ROS-pitoisuus, ovat riippuvaisia antioksidanttipuolustusjärjestelmästä. ROS-pitoisuutta lisäävät lääkkeet lisäävät oksidatiivista stressiä joko tuottamalla ROS:ää suoraan (esim. moteksafiinigadolinium ja elesklomoli) tai aineilla, jotka sulkevat luontaisen antioksidanttijärjestelmän, kuten SOD-estäjän (ATN-224, 2-metoksiestradioli) ja GSH-estäjän avulla. (PEITC), butioniinisulfoksimiini). Seurauksena endogeenisen ROS:n taso nousee, mikä toleranssikynnyksen ylittyessä voi aiheuttaa solukuoleman [46] . Toisaalta normaalit solut, joilla on alhainen stressi, pystyvät paremmin selviytymään ROS:ää synnyttävistä lisävaikutuksista kuin syöpäsolut [47] . Siten ROS-pitoisuuden kasvua kaikissa soluissa voidaan pitää keinona tappaa syöpäsoluja selektiivisesti.
Sädehoito perustuu myös kasvainsoluja tuhoavan ROS:n toksisuuteen. Sädehoidossa käytetään röntgensäteitä, gammasäteitä ja raskaiden hiukkasten, kuten protonien ja neutronien, säteilyä solukuoleman ja ROS-välitteisen mitoottisen katastrofin indusoimiseksi [31] .
ROS:n kaksinkertaisen roolin vuoksi on kehitetty sekä prooksidantteja että antioksidantteja syöpää ehkäiseviä aineita. Pelkästään ROS-signaalin modulaatiota ei kuitenkaan voida pitää ihanteellisena menetelmänä johtuen syöpäsolujen sopeutumisesta ROS-stressiin, redundanttisista reiteistä tuumorin kasvun tukemiseksi ja ROS:ia synnyttävien syöpälääkkeiden toksisuudesta. On välttämätöntä yhdistää ROS:ää tuottavat lääkkeet lääkkeisiin, jotka voivat häiritä redox-sopeutumista, jotta voidaan rakentaa menestynein strategia syöpäsolujen sytotoksisuuden lisäämiseksi [31] .
James Watson [48] kollegoidensa [49] kanssa ehdotti, että liikunnan puutteesta johtuva solunsisäisen ROS:n puute edistää kasvaimen pahanlaatuisuutta, koska ROS:n huippupitoisuutta tarvitaan asianmukaiseen proteiinin laskostumiseen endoplasmisessa retikulumissa. Alhainen ROS-taso estää erityisesti kasvainsuppressoriproteiinien muodostumisen [49] . Koska liikunta aiheuttaa tilapäisiä ROS-piikkejä, tämä selittää sen tosiasian, että fyysinen aktiivisuus parantaa syöpäpotilaiden ennustetta. [50] Lisäksi lääkkeet, jotka nostavat voimakkaasti ROS-tasoja (esim. 2-deoksi-D-glukoosi ja hiilihydraattipohjaiset solun stressin indusoijat) ovat tehokkaampia syöpäsolukuoleman indusoinnissa, koska syöpäsolut ahnettavat sokeria [51] .