Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria väittää, että ikääntyminen johtuu vapaiden radikaalien aiheuttamien vaurioiden kerääntymisestä soluihin ajan myötä [1] .
Teorian esitti ensimmäisen kerran Denham Harman 1950-luvulla [2] , ja 1970-luvulla Harman ehdotti, että mitokondrioilla on keskeinen rooli soluja vahingoittavien vapaiden radikaalien tuottamisessa [3] .
Vapaat radikaalit ovat mitä tahansa molekyylejä tai atomeja , jotka sisältävät yhden tai useamman parittoman elektronin ulommalla elektronitasolla . Luonnostaan vapaat radikaalit ovat erittäin reaktiivisia ja muodostuessaan solussa minkä tahansa biologisen prosessin seurauksena voivat johtaa biologisten molekyylien ( proteiinit , lipidit , nukleiinihapot ja muut) vaurioitumiseen. Tällaisten vaurioiden suuren määrän kertyminen soluihin johtaa niiden normaalin toiminnan häiriintymiseen sekä kuoleman todennäköisyyden lisääntymiseen ja erilaisten sairauksien esiintymiseen monisoluisten organismien tapauksessa.
Alun perin ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria yhdistettiin vain vapaisiin radikaaleihin, kuten superoksidiin , mutta myöhemmin teoriaa laajennettiin koskemaan myös reaktiivisia happilajeja, kuten vetyperoksidia ja peroksinitriittiä [4] . Nykyinen teoria yhdistää ikääntymisen oksidatiiviseen stressiin yleensä.
On epätodennäköistä, että ikääntyminen johtuu pelkästään vapaiden radikaalien vaurioista: ympäristötekijöillä ja geneettisellä taustalla on myös merkittävä rooli. Eräässä Harmanin artikkeleissa [5] kuitenkin todetaan, että elinajanodote syntymähetkellä voidaan pidentää keskimäärin 5 vuodella, jos noudatetaan vähäkalorista ruokavaliota ja vapaiden radikaalien estäjiä.
Jotkut kirjoittajat epäilevät sitä tosiasiaa, että aktiivisten radikaalien tuotantotason ja eliniän odotteen ja ikääntymisen välinen suhde on niin yksinkertainen [6] .
On kuitenkin erittäin vahvaa näyttöä siitä, että vapaiden radikaalien vauriot liittyvät ikään liittyviin patologioihin, kuten syöpään [7] tai hermostoa rappeutuviin sairauksiin [8] .
Denham Harman ehdotti ikääntymisen vapaiden radikaalien teoriaa 1950-luvulla, jolloin tiedemiesten keskuudessa vallitsi mielipide, että vapaat radikaalit olivat liian epävakaita esiintyäkseen biologisissa järjestelmissä [2] . Todennäköisesti teorian alkuperä oli:
Tietäen, että säteily aiheuttaa mutaatioiden kertymistä, syöpää ja ikääntymistä, Harman ehdotti, että soluhengityksen seurauksena syntyvät vapaat radikaalit voivat johtaa mutaatioiden kerääntymiseen DNA:ssa, mikä voi johtaa kehon toiminnan menettämiseen ja sitä seuraavaan kuolemaan [9 ] .
Myöhemmin vapaiden radikaalien teoriaa laajennettiin kattamaan myös ikään liittyvät sairaudet. Vapaiden radikaalien vaurioiden on osoitettu liittyvän sairauksiin, kuten syöpään, niveltulehdukseen , ateroskleroosiin , diabetekseen ja Alzheimerin tautiin . Vapaiden radikaalien rooli tällaisten soluprosessien, kuten apoptoosin ja nekroosin , toteuttamisessa on myös osoitettu [9] .
Vuonna 1972 Harman muutti alkuperäisen teoriansa ikääntymisen mitokondrioteoriaksi. Nykyisessä muodossaan teoria väittää, että mitokondrioiden tuottamat reaktiiviset happilajit vahingoittavat biologisia makromolekyylejä, kuten lipidejä, proteiineja ja mitokondrioiden DNA:ta. Nämä vauriot aiheuttavat mutaatioita, jotka johtavat reaktiivisten happilajien tuotannon lisääntymiseen ja niiden kertymiseen soluun [9] .
Vapaat radikaalit ovat atomeja tai molekyylejä, jotka sisältävät parittomia elektroneja. Stabiilihiukkasissa elektronit muodostavat yleensä parin atomin tai molekyylin tietyllä kiertoradalla. Parittoman elektronin sisältävillä vapailla radikaaleilla on taipumus osallistua kemiallisiin reaktioihin, jotka johtavat parittoman elektronin katoamiseen tai elektronin hankkimiseen parin täydentämiseksi, niin että lopulta kaikki elektronit muodostavat parin. On huomattava, että parittoman elektronin läsnäolo ei vaikuta molekyylin varaukseen millään tavalla: vapaat radikaalit voivat olla positiivisesti varautuneita, negatiivisesti varautuneita tai neutraaleja. Vaurioituminen tapahtuu, kun vapaa radikaali reagoi solun muiden molekyylien kanssa. Usein vapaa radikaali yksinkertaisesti ottaa elektronin viereisestä molekyylistä ja muuttaa sen vuorostaan vapaaksi radikaaliksi. Uusi vapaa radikaali tekee saman uuden molekyylin kanssa ja niin edelleen ketjureaktiossa .
Vapaaksi radikaaliksi muuntunut molekyyli muuttaa varaustaan, mikä usein johtaa siihen, että se ei pysty suorittamaan biologista tehtäväänsä [10] .
Vapaiden radikaalien ketjureaktiot voivat johtaa ristisidosten muodostumiseen molekyylien välillä. Tapauksessa, jossa vapaaradikaalireaktio sisältää typpipitoisten emästen pareja DNA-molekyyleissä, nämä kaksi DNA-juostetta voidaan yhdistää ristisidoksilla [11] .
Silloittuminen voi johtaa erilaisiin ikääntymiseen liittyviin vaikutuksiin [12] . Siten DNA:n ristisidokset voivat aiheuttaa onkologisia sairauksia ja proteiinien ja lipidien väliset ristisidokset voivat aiheuttaa ryppyjä [13] .
Vapaiden radikaalien teoria selittää joitain kroonisia ikääntymiseen liittyviä sairauksia. Näin ollen matalatiheyksisten lipoproteiinien hapettuminen johtaa plakkien muodostumiseen verisuonissa, mikä voi aiheuttaa erilaisia sydämen patologioita [14] .
Antioksidantit auttavat vähentämään ja estämään vapaiden radikaalien aiheuttamia vaurioita, koska ne voivat luovuttaa elektroneja synnyttämättä vapaita radikaaleja. Uskotaan, että korkea antioksidanttipitoisuus voi vähentää ikääntymiseen liittyvien kroonisten sairauksien vaikutuksia ja jopa kääntää ikääntymisen takaisin. Suurien määrien antioksidanttien syöminen ruokavaliossa ei kuitenkaan aina johda mihinkään tuloksiin joidenkin antioksidanttien huonon imeytymisen vuoksi suolistossa [15] .
Mitokondrioiden ikääntymisen teoria ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 1978 (mitokondrioiden kehityksen, ikääntymisen ja pahanlaatuisen kasvun teoria) [16] [17] . Tämä teoria ei liity vapaisiin radikaaleihin.
Vuonna 1980 Miquel ym. ehdottivat vapaiden radikaalien mitokondrioiden ikääntymisen teoriaa [18] , joka perustuu Harmanin näkemykseen, jonka mukaan mitokondriot ovat tärkein vapaiden radikaalien lähde solussa. Vapaiden radikaalien mitokondrioteoria ikääntymisestä, joka on muunnelma ikääntymisen vapaiden radikaalien teoriasta, väittää, että ihmisten ja eläinten ikääntyminen johtuu vaurioiden kertymisestä mitokondrioihin ja mitokondrioiden DNA :han [19] .
On olemassa myös aikaisempia tutkimuksia mitokondrioiden mahdollisesta yhteydestä solujen ikääntymisprosesseihin [20] , mutta vuonna 1972 Harman ehdotti, että mitokondrioiden tuottamat vapaat radikaalit voisivat olla ikääntymisen syy, täydentäen näin hänen alkuperäistä teoriaansa [3] .
Mitokondriot ovat tärkeimmät vapaiden radikaalien tuottajat eukaryoottisoluissa. Vapaita radikaaleja, kuten superoksidiradikaali tai hydroksidiradikaali, muodostuu normaalisti mitokondrioissa hengitysketjun työn aikana, mikä varmistaa ATP : n synteesin , solun pääenergian "valuutan" [21] .
Mitokondriot ovat myös herkempiä vapaiden radikaalien aiheuttamille vaurioille: mitokondrioiden DNA:ta, toisin kuin tuman DNA:ta, ei suojaa histonit tai muut DNA:ta sitovat proteiinit [22] . Ja koska mitokondriot ovat tärkeitä soluorganelleja, niiden työn häiriintyminen voi johtaa sellaisiin dramaattisiin seurauksiin kuin esimerkiksi apoptoosi - ohjelmoitu solukuolema.
Esimerkki tutkimuksesta, joka vahvistaa mitokondrioiden ikääntymisen teorian, on työ [23] , joka osoitti eliniän pidentymistä hiirillä mitokondriokatalaasin , entsyymin, joka hajottaa vetyperoksidia vedeksi ja hapeksi, ylituotanto. Vetyperoksidi, jota ei ole neutraloitu, pystyy hajoamaan muodostaen hydroksyyliradikaalin, jonka kertyminen vapaaradikaali teorian mukaan voi johtaa ikääntymiseen.
Mitokondrioiden ikääntymisen teoria on saanut laajan hyväksynnän tiedeyhteisössä. Sitä on kuitenkin kritisoitu useiden ristiriitaisten havaintojen vuoksi [24] [25] . Siten nisäkkäillä eliniän pidentymistä ei vahvistettu antioksidanttien käyttöönotolla tai antioksidanttien synteesiin liittyvien geenien yli-ilmentymisellä, kun taas Drosophilan osalta saatiin ristiriitaisia tuloksia. Myöskään joissakin pitkäikäisissä lajeissa ei havaita reaktiivisten happilajien tuotannon vähenemistä.
Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoriassa on muitakin muunnelmia. Erityisesti on ehdotettu teoriaa, joka yhdistää ikääntymisen vapaiden radikaalien teorian ja insuliinin signaalin vaikutuksen ikääntymiseen. Sitä kutsutaan epigeneettiseksi oksidatiiviseksi redox-siirtymäksi (EORS) ikääntymisen teoriaksi [ 26 ] . Toinen muunnos on ikääntymisen metabolisen stabiiliuden teoria . Se olettaa, että soluilla on kyky säädellä reaktiivisten happilajien sisäistä pitoisuutta, joka on eliniän päätekijä. Tämä teoria tuomitsee klassisen vapaiden radikaalien teorian, koska viimeksi mainittu ei ota huomioon reaktiivisten happilajien merkitystä spesifisinä signaalimolekyyleina, jotka ovat välttämättömiä solun normaalille toiminnalle [27] .