Greippien lääkkeiden yhteisvaikutukset

Greippien lääkkeiden yhteisvaikutukset johtavat usein ei- toivottuihin sivuvaikutuksiin [1] . Tämä havaittiin vahingossa testattaessa huumeiden yhteisvaikutuksia etanolin kanssa , kun tutkijat yrittivät peittää alkoholin maun greippimehulla sokkotestausta varten [2] .

Vaikka lääkeaineiden yhteisvaikutuksia on parhaiten tutkittu greipin ja greippimehun kanssa [1] , samanlaisia ​​vaikutuksia on havaittu useilla muilla sitrushedelmillä [1] [3] [4] [5] . Vuonna 2005 julkaistussa katsausartikkelissa suositeltiin potilaiden lopettamaan kaikkien sitrusmehujen juominen, kunnes riskit on selvitetty [6] , vuonna 2008 samanlainen vaikutus raportoitiin omenamehulla [3] [7] [8] .

Kokonainen greippi tai 200 millilitraa (pieni lasi) greippimehua voi lisätä systeemisiä lääkepitoisuuksia ja aiheuttaa sivuvaikutuksia [1] . Tämä vaikutus kestää jopa kolme päivää [9] . Erityyppisten sitrushedelmien suhteellisia riskejä ei ole tutkittu systemaattisesti [1] . Tällaisille negatiivisille yhteisvaikutuksille alttiiden lääkkeiden pakkauksessa on varoitusmerkintä " Älä ota greipin kanssa " ja vuorovaikutuksen kuvaus laatikon mukana olevissa ohjeissa [10] . Lääkkeiden käyttäjiä kehotetaan myös kysymään lääkäriltään tai apteekista lääkkeiden yhteisvaikutuksista [10] .

Ei-toivottuja vuorovaikutuksia esiintyy furanokumariinien (sekä flavonoidien , vähemmässä määrin) syynä [11] . Nämä yhdisteet deaktivoivat tärkeimmät lääkeaineenvaihdunnasta vastaavat entsyymit , mukaan lukien sytokromi P450 3A4 (CYP3A4), joka metaboloi lähes 50 % lääkkeistä 12] . Metaboliaentsyymien estämisen vaikutus riippuu siitä, miten lääke toimii:

  1. entsyymi metaboloi inaktiiviseksi metaboliitiksi tai
  2. entsyymi aktivoi sen ja muuttuu aktiiviseksi metaboliitiksi .

Ensimmäisessä tapauksessa lääkettä hajottavan entsyymin estäminen johtaa kyseisen lääkkeen pitoisuuden nousuun kehossa, mikä voi johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin [10] . Toisessa tapauksessa tämän entsyymin estäminen aihiolääkkeessä , jonka täytyy metaboloitua aktiiviseksi aktiiviseksi aineeksi, vähentää lääkkeen pitoisuutta ja vähentää sen terapeuttista vaikutusta nollaan.

Myös hedelmät voivat vähentää tiettyjen lääkkeiden imeytymistä suolistosta , mikä johtaa niiden pitoisuuden laskuun veressä [13] .

Discovery

Greippimehun vaikutus lääkkeiden imeytymiseen kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1989. Ensimmäinen julkaistu kliininen raportti greipin ja lääkkeiden vuorovaikutuksesta julkaistiin vuonna 1991 The Lancetissa otsikolla " Interactions of Citrus Juices with Felodipine and Nifedipine " ( eng. Interactions of Citrus Juices with Felodipine and Nifedipine ) 14] .  

Toimintamekanismi

Vaikuttavat aineet

Sitrushedelmät sisältävät polyfenolikemiallisen luokan aineita , mukaan lukien naringiini ja furanokumariinit , kuten bergamottiini , dihydroksibergamottiini ja bergapteeni [15] . Naringiinia löytyy greipeistä, appelsiineista [16] ja bergamotista [17] . Furankumariinit voivat olla jopa vahvempia kuin naringiini [16] [18] .

Furanokumariinien toiminta

Furanokumariineista peräisin olevat aineet vaikuttavat maksan ja suoliston CYP3A4 - entsyymin toimintaan ja voivat olla pääasiallinen syy greipin vaikutukselle siihen [19] . Sytokromi-isoformeja, joihin greippikomponentit vaikuttavat, kuuluvat CYP1A2 , CYP2C9 ja CYP2D6 [20] [21] [22] [23] [24] [25] . Näin ollen näiden entsyymien metaboloimat lääkkeet voivat myös olla vuorovaikutuksessa sitrushedelmien kanssa.

Suun kautta otettuna lääkkeet liukenevat ja imeytyvät ohutsuolessa ja joskus mahalaukussa. Päästyäkseen vereen lääkkeen on läpäistävä suolen ontelon epiteelisolukerros , minkä jälkeen se pääsee portaalin verenkiertoon ja leviää koko kehoon. Lääkkeet metaboloituvat sitten erityisten entsyymien toimesta , pääasiassa maksasoluissa: entsyymit muuttavat lääkkeet metaboliiteiksi . Aineenvaihdunnan päätehtävä on päästä eroon aineen myrkyllisestä vaikutuksesta, sen inaktivoinnista, muuttumisesta liukoiseksi yhdisteeksi ja valmistautumisesta erittymään [26] . Aineenvaihdunnan seurauksena verenkiertoon jo päässyt lääkkeen pitoisuus pienenee vähitellen. Greippimehu estää entsyymejä suoliston limakalvolla, ei maksassa [27] .

Kun metaboloiva entsyymi estyy, enemmän lääkettä jää vereen [12] . Tämä on erityisen vaarallista lääkkeille, joiden haittojen ja hyötyjen suhde on alhainen , sillä pienikin veren pitoisuuden nousu voi johtaa myrkyllisyyteen. Lisäksi maksaentsyymien esto voi lisätä aineen aktiivisuutta ja pidentää sen elimistössä oleskelun kestoa [28] . Tämän vaikutuksen aste vaihtelee henkilöstä toiseen ja mehusta toiseen, eikä sitä siksi voida laskea etukäteen.

Toinen mahdollinen vuorovaikutusmekanismi on kuljetus -MRP2:n esto, joka sijaitsee enterosyyteissä suolen harjan reunan seinämillä [29][ tarvitaan parempi lähde ][ selventää ] .

Toimenpiteen kesto

Vuorovaikutus aineenvaihdunnan kanssa

Greipin ja lääkkeiden välisillä vuorovaikutuksilla, jotka tapahtuvat ennen lääkkeen pääsyä verenkiertoon ja sen jälkeen, on eri kesto [12] . Lääkkeiden ohjeissa kerrotaan usein, onko greippillä tai muilla aineilla vuorovaikutusta niiden kanssa ja kuinka kauan tämä vuorovaikutus kestää [12] .

Greippi vaikuttaa voimakkaimmin lääkkeisiin, jotka on otettu 3–4 tunnin kuluessa nauttimisesta, mutta sen vaikutus oli havaittavissa 24 tunnin kuluttua [30] [31] . Tämä pitkä interaktioaika johtuu siitä, että greippi estää palautumattomasti lääkettä metaboloivia entsyymejä (kuten CYP3A4 ) [27] ja suoliston solujen on tuotettava uusia entsyymejä lääkkeen hajottamiseksi [12] . Puolet normaalista entsyymien määrästä palautuu vuorokaudessa, ja normaalille tasolle palautuminen kestää jopa 72 tuntia. Tästä johtuen päivittäisiä lääkkeitä ei voida täysin eliminoida yhteisvaikutuksesta yksinkertaisella ajansiirrolla [9] .

Vuorovaikutus imemisen kanssa

Lääkkeet, jotka ovat vuorovaikutuksessa greipin kanssa orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien estämisen vuoksi, tulee ottaa 4 tuntia tai enemmän greipin syömisen jälkeen [12] [29] .

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Bailey, DG; Dresser, G.; Arnold, JMO (2013). "Greipin ja lääkkeiden yhteisvaikutukset: kielletty hedelmä vai vältettävissä olevat seuraukset?" . Kanadan lääkäriliiton lehti . 185 (4): 309-316. DOI : 10.1503/cmaj.120951 . PMC  3589309 . PMID  23184849 .
  2. ↑ Bailey, David G.; Malcolm, J.; Arnold, O.; David Spence, J. (2002-01-04). Greippimehun ja lääkkeiden yhteisvaikutukset . British Journal of Clinical Pharmacology . 46 (2): 101-110. DOI : 10.1046/j.1365-2125.1998.00764.x . PMC  1873672 . PMID  9723817 .
  3. ↑ 1 2 Bailey, DG; Dresser, GK; Bend, JR (kesäkuu 2003). "Bergamottiini, limetin mehu ja punaviini sytokromi P450 3a4 -aktiivisuuden estäjinä: vertailu greippimehuun." Kliininen farmakologia ja terapia . 73 (6): 529-537. DOI : 10.1016/S0009-9236(03)00051-1 . PMID  12811362 . S2CID  45359353 .
  4. ↑ Greippi- ja pillerisekoitusvaroitus  (26. marraskuuta 2012).
  5. ↑ Chen, M.; Zhou, S.Y.; Fabriaga, E.; Zhang, P.H.; Zhou, Q. (huhtikuu 2018). "Muiden hedelmämehujen kuin greippimehujen aiheuttamat elintarvikkeiden ja lääkkeiden vuorovaikutukset: päivityskatsaus." J Food Drug Anal . 26 (2S): S61-S71. DOI : 10.1016/j.jfda.2018.01.009 . PMID29703387  _ _
  6. ↑ Saito, Mitsuo; Hirata-Koizumi, Mutsuko; Matsumoto, Mariko; Urano, Tsutomu; Hasegawa, Ryuichi (2005). "Sitrusmehun ei-toivotut vaikutukset lääkkeiden farmakokinetiikkaan: keskity viimeaikaisiin tutkimuksiin." huumeiden turvallisuus . 28 (8): 677-694. DOI : 10.2165/00002018-200528080-00003 . PMID  16048354 . S2CID  23222717 .
  7. ↑ Hedelmämehu "voi vaikuttaa huumeisiin" , BBC News  (20. elokuuta 2008).
  8. ↑ Dr. David Bailey löytää uuden syyn välttää hedelmämehuja huumeita käytettäessä . Western University, Kanada (20. elokuuta 2008). Arkistoitu alkuperäisestä 3. joulukuuta 2012.
  9. ↑ 1 2 Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. (elokuu 2003). "Sytokromi p450 3A:n toiminnan palautumisen aika greippimehua kerta-annoksen jälkeen". Kliininen farmakologia ja terapia . 74 (2): 121-9. DOI : 10.1016/S0009-9236(03)00118-8 . PMID  12891222 . S2CID  21070191 .
  10. ↑ 1 2 3 Mitchell, Steve Miksi greippi ja lääkkeet voivat olla vaarallinen yhdistelmä ? Consumer Reports (19. helmikuuta 2016). Haettu: 4.5.2016.
  11. ↑ Fuhr, Uwe (1998). "Lääkevuorovaikutukset greippimehun kanssa: laajuus, todennäköinen mekanismi ja kliininen merkitys." lääketurvallisuus_ _ _ ]. 18 (4): 251-272. DOI : 10.2165/00002018-199818040-00002 . ISSN  0114-5916 . PMID  9565737 . S2CID  24331721 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 Pirmohamed, Munir (12. tammikuuta 2013). "Lääkkeiden ja greippimehun vuorovaikutus: Kaksi mekanismia on selvä, mutta yksilölliset vastaukset vaihtelevat." B.M.J. _ 346 (7890): 9. doi : 10.1136 / bmj.f1 . PMID23297175 _ _ S2CID 5581600 .  
  13. ↑ FDA:n kuluttajapäivitys
  14. ↑ Bailey, DG; Spence, JD; Munoz, C.; Arnold, JM (1991). "Sitrushedelmämehujen vuorovaikutus felodipiinin ja nifedipiinin kanssa". Lancet . 337 (8736): 268-269. DOI : 10.1016/0140-6736(91)90872-m . PMID  1671113 . S2CID  37137655 .
  15. ↑ Fujita, Tadashi; Kawase, Atsushi; Niwa, Toshiro; Tomohiro, Norimichi; Masuda, Megumi; Matsuda, Hideaki; Iwaki, Masahiro (2008). "12 epäkypsän sitrushedelmäuutteen vertaileva arviointi sytokromi P450:n isoformiaktiivisuuden estämiseksi" . Biologinen ja farmaseuttinen tiedote ]. 31 (5): 925-930. DOI : 10.1248/bpb.31.925 . PMID 18451520 . Haettu 16. huhtikuuta 2022 . 
  16. ↑ 12 Edwards , DJ; Bernier, S. M. (1996). "Naringiini ja naringeniini eivät ole ensisijaisia ​​CYP3A:n estäjiä greippimehussa." biotieteet . 59 (13): 1025-1030. DOI : 10.1016/0024-3205(96)00417-1 . PMID  8809221 .
  17. ↑ Naringin-uutto loppuun kuluneista bergamotinkuorista , hajuvesi- ja maustetoimittaja  (1. syyskuuta 1996). Haettu 19. elokuuta 2017.
  18. ↑ Paine, M.F.; Widmer, W. W.; Hart, H. L.; Pusek, S.N.; Majavat, KL; Criss, AB; Brown, S.S.; Thomas, BF; Watkins, PB (toukokuu 2006). "Furaokumariiniton greippimehu vahvistaa furanokumariinit greippimehun ja felodipiinin vuorovaikutuksen välittäjiksi. " American Journal of Clinical Nutrition . 83 (5): 1097-105. DOI : 10.1093/ajcn/83.5.1097 . PMID  16685052 .
  19. ↑ Veronese ML, Gillen LP, Burke JP, Dorval EP, Hauck WW, Pequignot E, Waldman SA, Greenberg HE (elokuu 2003). "Altistumisesta riippuvainen suoliston ja maksan CYP3A4:n esto in vivo greippimehun vaikutuksesta". Journal of Clinical Pharmacology . 43 (8): 831-9. DOI : 10.1177/0091270003256059 . PMID  12953340 . S2CID  6513161 .
  20. ↑ Tassaneeyakul W, Guo LQ, Fukuda K, Ohta T, Yamazoe Y (kesäkuu 2000). "Greippimehun komponenttien selektiivisyyden estäminen ihmisen sytokromeissa P450". Biokemian ja biofysiikan arkisto . 378 (2): 356-63. DOI : 10.1006/abbi.2000.1835 . PMID  10860553 .
  21. ↑ He K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW, Woolf TF, Hollenberg PF (huhtikuu 1998). "Sytokromi P450 3A4:n inaktivointi bergamottiinilla, joka on greippimehun komponentti". Toksikologian kemiallinen tutkimus . 11 (4): 252-9. DOI : 10.1021/tx970192k . PMID  9548795 .
  22. ↑ Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD (elokuu 1998). Greippimehun ja lääkkeiden yhteisvaikutukset . British Journal of Clinical Pharmacology . 46 (2): 101-10. DOI : 10.1046/j.1365-2125.1998.00764.x . PMC  1873672 . PMID  9723817 .
  23. ↑ Garg SK, Kumar N, Bhargava VK, Prabhakar SK (syyskuu 1998). "Greippimehun vaikutus karbamatsepiinin hyötyosuuteen epilepsiapotilailla". Kliininen farmakologia ja terapia . 64 (3): 286-8. DOI : 10.1016/S0009-9236(98)90177-1 . PMID  9757152 . S2CID  27490726 .
  24. ↑ Bailey DG, Dresser GK (2004). "Vuorovaikutukset greippimehun ja sydän- ja verisuonilääkkeiden välillä". American Journal of Cardiovascular Drugs . 4 (5): 281-97. DOI : 10.2165/00129784-200404050-00002 . PMID  15449971 . S2CID  11525439 .
  25. ↑ Bressler R (marraskuu 2006). Greippimehu ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismeja ja tiettyjen lääkkeiden mahdollista myrkyllisyyttä tutkitaan." Geriatria . 61 (11): 12-8. PMID  17112309 .
  26. ↑ Pandit Johdatus lääketieteisiin
  27. ↑ 1 2 Greenblatt, DJ; Patki, KC; von Moltke, LL; Shader, R.I. (2001). "Lääkevuorovaikutukset greippimehun kanssa: päivitys". J Clin Psychopharmacol . 21 (4): 357-9. DOI : 10.1097/00004714-200108000-00001 . PMID  11476118 .
  28. ↑ Veronese ML, Gillen LP, Burke JP, et ai. (elokuu 2003). "Altistumisesta riippuvainen suoliston ja maksan CYP3A4:n esto in vivo greippimehun vaikutuksesta". Journal of Clinical Pharmacology . 43 (8): 831-9. DOI : 10.1177/0091270003256059 . PMID  12953340 . S2CID  6513161 .
  29. ↑ 1 2 Bailey, David G. (marraskuu 2010). "Hedelmämehun sisäänoton kuljetuksen esto: uudenlainen ruoan ja lääkkeen vuorovaikutus" . British Journal of Clinical Pharmacology . 70 (5): 645-655. DOI : 10.1111/j.1365-2125.2010.03722.x . PMC2997304  _ _ PMID  21039758 .
  30. ↑ Lundahl J, Regårdh CG, Edgar B, Johnsson G (1995). "Suhde greippimehun nauttimisajan ja sen vaikutuksen välillä felodipiinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan terveillä koehenkilöillä". European Journal of Clinical Pharmacology . 49 (1-2): 61-7. DOI : 10.1007/BF00192360 . PMID  8751023 . S2CID  178579 .
  31. ↑ Bailey, David G.; Dresser, George; Arnold, J. Malcolm O. (2013-03-05). "Greipin ja lääkkeiden yhteisvaikutukset: kielletty hedelmä vai vältettävissä olevat seuraukset?" . CMAJ: Canadian Medical Association Journal . 185 (4): 309-316. DOI : 10.1503/cmaj.120951 . ISSN  0820-3946 . PMC  3589309 . PMID  23184849 .