NS5A-proteiinin estäjät

NS5A-proteiinin estäjät kuuluvat suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden luokkaan. Ne kohdistuvat hepatiitti C - viruksen NS5A - proteiiniin . Niiden kehitys on huipentuma viruksen elinkaaren syvemmälle ymmärtämiselle [1] [2] . Niiden vaikutusmekanismi on kuitenkin monimutkainen eikä täysin ymmärretty.

NS5A-proteiinin estäjiä tulisi käyttää yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa, koska ne johtavat nopeasti lääkeresistenttien mutaatioiden kehittymiseen [3] .

Toimintamekanismi

C-hepatiittivirus on yksijuosteinen RNA-virus. Sen replikaatiota on tutkittu ihmisen ja simpanssin maksasoluissa . Yksi monimutkainen virusproteiini transloituu, jonka sitten solu- ja virusproteaasit pilkkovat kolmeksi rakenneproteiiniksi [ ja seitsemäksi ei-rakenneproteiiniksi (p7, NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A ja NS5B ) [4 ] [5] .

NS5A-proteiinin estäjät johtavat hepatiitti C -viruksen RNA:n merkittävään laskuun veressä, ja niitä pidetään tehokkaana viruslääkkeenä. Niiden vaikutusmekanismia ei täysin tunneta [6] .

Useimmat tutkimukset ovat yhtä mieltä siitä, että nämä estäjät vaikuttavat kahdessa päävaiheessa hepatiitti C -viruksen elinkaaressa: genominen RNA:n replikaatio ja virionien kokoaminen. Muut tutkimukset ehdottavat isäntäsolun muutostekijää mahdollisena kolmantena mekanismina [7] .

Ilmeisesti NS5A-proteiinin estäjät estävät uusien replikaatiokompleksien muodostumisen viruksen RNA-synteesin asteittaisen hidastumisen seurauksena. Vaikutusta aiemmin muodostuneisiin komplekseihin ei ole vielä selvitetty [8] .

Todisteet viittaavat siihen, että NS5A-proteiinin estäjät muuttavat NS5A-proteiinin sijaintia solussa. Tämä voi johtaa virusten kokoonpanon rikkomiseen. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että viruksen kokoamisen estämisellä on keskeinen rooli viruksen RNA:n replikaation vähentämisessä [9] .

Tutkimukset ovat osoittaneet, että NS5A-proteiinin estäjät estävät kalvoverkoston muodostumisen, joka suojaa viruksen genomia ja sisältää viruksen replikaation ja kokoamisen keskeiset kohdat [10] . Tätä mekanismia pidetään RNA:n replikaatiosta riippumattomana, mutta siihen voi liittyä NS5A-proteiinin estäjiä, jotka estävät PI4P:n synteesiin tarvittavan PI4KIIIα-NS5A-kompleksin muodostumisen, mikä johtaa kalvoverkoston eheyden heikkenemiseen. ja sen seurauksena hepatiitti C -viruksen RNA:n replikaation väheneminen [11] .

Historia

Viruksen replikaatiosta vastuussa olevien proteiinien toimintaa häiritsevien viruslääkkeiden kehittäminen liittyy läheisesti teknologian kehitykseen, jolla luodaan kokeita varten tarvittavia tehokkaita soluviljelmiä .

Vuonna 1999 tutkimuksessa tapahtui läpimurto [12] .

Ensimmäinen NS5A-proteiinin estäjä, joka sai FDA :n hyväksynnän vuonna 2015, oli daclatasvir [13] . Muut lääkkeet on hyväksytty, erityisesti ledipasvir , joka sofosbuvirin ohella on osa Harvonia [14] [15] .

NS5A-proteiinin estäjät olivat valokeilassa, kun ne ilmestyivät osana ensimmäistä hepatiitti C-viruksen hoitoa vuonna 2014 [16] . Huolimatta lukuisten uusien viruslääkkeiden viime aikoina ilmestymisestä, resistenssin kehittyminen on edelleen huolenaihe, ja siksi näitä estäjiä käytetään aina yhdessä muiden lääkkeiden kanssa [17] [18] .

Rakenne

Inhibiittoreiden aktiivisuus on herkkä amiiniryhmän muutoksille . Nämä havainnot osoittavat, että molekyylin amiiniryhmällä on tärkeä rooli estoaktiivisuudessa [19] .

X-symmetrisen bentsimidatsolin rakennekorvausvaikutus

X IC50 ( nM ) Toiminta

>44 Ei

>44 Ei

yksitoista Erittäin heikko

1.7 Heikko

0,50 Kohtalainen

3.7 Heikko

0.11 Kohtalainen

0,20 Kohtalainen
X-asymmetrisen imidatsolin - bentsimidatsolin rakenteellisen substituution vaikutus

X IC50 ( nM ) Toiminta

>44 Ei

0,071 Kohtalainen

2.5 Heikko

0,38 Kohtalainen

0,20 Kohtalainen

0,17 Kohtalainen

0,040 vahva
X -symmetrisen imidatsoli - fenyylin rakennemuutosten vaikutus

X IC50 ( nM ) Toiminta
CH 2 0,094 vahva
CO 0,30 Kohtalainen
C ( CH3 ) 2 1.2 Heikko

Linkit

  1. ↑ Gogela NA , Lin MV , Wisocky JL , Chung RT Lisäämme ymmärrystämme hepatiitti C -viruksen (HCV) nykyisistä hoidoista.  (englanti)  // Nykyiset HIV/AIDS-raportit. - 2015. - Vol. 12, ei. 1 . - s. 68-78. - doi : 10.1007/s11904-014-0243-7 . — PMID 25761432 .
  2. ↑ Pawlotsky, Jean-Michel. NS5A-estäjät hepatiitti C:n  (neopr.) hoidossa  // Journal of Hepatology. - 2013. - elokuu ( osa 59 , nro 2 ). - S. 375-382 . - doi : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 .
  3. ↑ Nakamoto, Shingo. C-hepatiittiviruksen NS5A:n estäjät ja lääkeresistenssimutaatiot  // World Journal of  Gastroenterology : päiväkirja. - 2014. - Vol. 20 , ei. 11 . - s. 2902 . - doi : 10.3748/wjg.v20.i11.2902 . — PMID 24659881 .
  4. ↑ Halliday, John.  Rokotus C-hepatiittivirusta vastaan : väistelevän kohteen sulkeminen  // Asiantuntijakatsaus rokotteisiin : päiväkirja. - 2014. - 9. tammikuuta ( nide 10 , nro 5 ). - s. 659-672 . - doi : 10.1586/erv.11.55 . — PMID 21604986 .
  5. ↑ Grakoui, A. Hepatiitti C -viruksen polyproteiinien pilkkoutumistuotteiden ilmentäminen ja tunnistaminen. (Englanti)  // Journal of Virology : päiväkirja. - 1993. - 1. maaliskuuta ( nide 67 , nro 3 ). - s. 1385-1395 . — ISSN 0022-538X . — PMID 7679746 .
  6. ↑ Ahmed, Marawan. Kattava laskennallinen analyysi hepatiitti C -viruksen NS5A:n estäjien sitoutumismuodoille: Symmetrian kysymys  //  ACS-tartuntataudit: päiväkirja. - 2016. - 3. elokuuta ( osa 2 ). - s. 872-881 . - doi : 10.1021/acsinfecdis.6b00113 .
  7. ↑ Issur, Moheshwarnath. HCV NS5A:n estäjiin liittyvät resistenssimallit tarjoavat rajoitetun käsityksen lääkkeiden sitoutumisesta  //  Virukset : Journal. - 2014. - 6. marraskuuta ( nide 6 , nro 11 ). - P. 4227-4241 . - doi : 10.3390/v6114227 .
  8. ↑ Guedj, J. Mallintaminen osoittaa, että NS5A-estäjillä daclatasvirilla on kaksi vaikutustapaa ja se antaa lyhyemmän arvion hepatiitti C -viruksen puoliintumisajasta  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - 2013. - 19. helmikuuta ( nide 110 , nro 10 ). - s. 3991-3996 . - doi : 10.1073/pnas.1203110110 . — PMID 23431163 .
  9. ↑ McGivern, David R. Kineettiset analyysit paljastavat tehokkaan ja varhaisen hepatiitti C -viruksen eston NS5A-estäjien toimesta  //  Gastroenterology : Journal. - 2014. - elokuu ( nide 147 , nro 2 ). — P. 453-462.e7 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.04.021 . — PMID 24768676 .
  10. ↑ Neufeldt, Christopher J. Hepatiitti C -viruksen aiheuttama kalvoverkko ja siihen liittyvät ydinkuljetuskoneet rajoittavat kuviontunnistusreseptorien pääsyä virusten replikaatiopaikkoihin  // PLOS Pathogens  : Journal  . - 2016. - 10. helmikuuta ( osa 12 , nro 2 ). — P.e1005428 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1005428 .
  11. ↑ Berger, Carola. Daclatasvirin kaltaiset NS5A:n estäjät hepatiitti C -viruksen aiheuttamien kalvoreplikaatiotehtaiden varhaisen biogeneesin estäjät, RNA:n replikaatiosta riippumattomat  (englanniksi)  // Gastroenterology : Journal. - 2014. - marraskuu ( osa 147 , nro 5 ). - P. 1094-1105.e25 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.019 . — PMID 25046163 .
  12. ↑ Lohmann, V. Subgenomisen hepatiitti C -viruksen RNA:iden replikaatio hepatomasolulinjassa  //  Science : Journal. - 1999. - 2. heinäkuuta ( nide 285 , nro 5424 ). - s. 110-113 . doi : 10.1126 / tiede.285.5424.110 .
  13. ↑ FDA hyväksyy uuden hoidon kroonisen hepatiitti C genotyypin 3 infektioille , FDA (27. heinäkuuta 2015). Arkistoitu alkuperäisestä 3. lokakuuta 2016. Haettu 29.9.2016.
  14. ↑ Link, John O. Ledipasvirin löytö (GS-5885): Tehokas, kerran päivässä annettava oraalinen NS5A-estäjä hepatiitti C -virusinfektion hoitoon  //  Journal of Medicinal Chemistry : päiväkirja. - 2014. - 13. maaliskuuta ( nide 57 , nro 5 ). - P. 2033-2046 . - doi : 10.1021/jm401499g .
  15. ↑ Keating, Gillian M. Ledipasvir/Sofosbuvir: Katsaus sen käyttöön kroonisessa hepatiitti   C :ssä // Lääkkeet : päiväkirja. - Adis International , 2015. - 3. huhtikuuta ( nide 75 , nro 6 ). - s. 675-685 . - doi : 10.1007/s40265-015-0381-2 . — PMID 25837989 .
  16. ↑ Do A. , Mittal Y. , Liapakis A. , Cohen E. , Chau H. , Bertuccio C. , Sapir D. , Wright J. , Eggers C. , Drozd K. , Ciarleglio M. , Deng Y. , Lim JK :n lääkelupa Sofosbuvir/Ledipasvirille (Harvoni) krooniseen HCV-infektioon todellisessa kohortissa: uusi este HCV-hoitokaskadissa.  (englanti)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Vol. 10, ei. 8 . — P.e0135645. - doi : 10.1371/journal.pone.0135645 . — PMID 26312999 .
  17. ↑ Fridell RA , Qiu D. , Wang C. , Valera L. , Gao M. Hepatiitti C -viruksen NS5A-estäjän BMS-790052 resistenssianalyysi in vitro -replikonijärjestelmässä.  (englanniksi)  // Antimikrobiset aineet ja kemoterapia. - 2010. - Vol. 54, nro. 9 . - P. 3641-3650. - doi : 10.1128/AAC.00556-10 . — PMID 20585111 .
  18. ↑ Asselah T. , Boyer N. , Saadoun D. , Martinot-Peignoux M. , Marcellin P. Suoravaikutteiset viruslääkkeet hepatiitti C -virusinfektion hoitoon: nykyisen IFN-vapaan hoidon optimointi ja tulevaisuuden näkymät.  (englanniksi)  // Liver international : International Association for the Study of the Liver virallinen lehti. - 2016. - Vol. 36 Suppl 1. - P. 47-57. - doi : 10.1111/liv.13027 . — PMID 26725897 .
  19. ↑ Romine, Jeffrey L. HCV NS5A:n estäjät: Iminotiatsolidinoneista symmetrisiin stilbeeneihin  // ACS Medicinal Chemistry  Letters : päiväkirja. - 2011. - 10. maaliskuuta ( nide 2 , nro 3 ). - s. 224-229 . - doi : 10.1021/ml1002647 .