| Shesemnogene abeparvovec | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| CAS | 1922968-73-7 |
| PubChem | 381128165 |
| huumepankki | DB15528 |
| Yhdiste | |
| Antomenetelmät | |
| suonensisäisesti | |
| Muut nimet | |
| AVXS-101, onasemnogene abeparvovec-xioi, Zolgensma | |
Onasemnogen abeparvovec on ensimmäinen geeniterapialääke spinaalisen lihasatrofian hoitoon . Sen kehitti AveXis, jonka Novartis osti sitten ja muutti sen Novartis Gene Therapies -divisioonaksi . Lääkkeen kauppanimi on Zolgensma ( Zolgensma ). Hoito tarjoaa toiminnallisen kopion SMN-geenistä taudin etenemisen pysäyttämiseksi SMN-proteiinin jatkuvan ilmentymisen kautta. Toiminnallinen kopio SMN-geenistä viedään käyttämällä adeno-assosioituneen viruksen (AAV) serotyyppiä 9, AAV9, joka pystyy ylittämään veri-aivoesteen ja pääsemään potilaan soluihin. Lääke annetaan kerran suonensisäisenä infuusiona , joka kestää 60 minuuttia. Kaikille potilaille annetaan systeemisiä kortikosteroideja ennen ja jälkeen Zolgensma-infuusion . Hoidon jälkeen yleisimmin havaitut sivuvaikutukset ovat kohonneet maksaentsyymiarvot ja oksentelu [1] [2] . Hyväksytty alle 2-vuotiaiden lapsipotilaiden hoitoon, joilla on spinaalinen lihasatrofia tyyppi I: Yhdysvalloissa (2019) [3] [4] , EU:ssa, Japanissa ja Brasiliassa (2020) [5] .
Onasemnogen abeparvovec on geeniterapiahoito, joka korvaa puuttuvan tai viallisen SMN1-geenin sen toiminnallisella kopiolla, mikä johtaa normaaliin eloonjäämismoottorin neuroniproteiinin (SMN) tuotantoon. Täydellinen SMN1-geeni sijaitsee vektorissa adeno-assosioituneessa viruksessa (adenoassosiatiivinen virus 9 tai AAV9). Se kuuluu parvovirusperheeseen , joka pystyy infektoimaan soluja ihmisissä ja muissa kädellisissä, mutta ei ole patogeeninen . Viruksen oma geneettinen materiaali on poistettu ja korvattu toiminnallisesti täydellisellä SMN1-geenillä. Kun geeni saapuu haluttuun paikkaan, vektori tuhoutuu ja erittyy kehosta. Koska onasemnogeeni abeparvovec kykeni ylittämään veri-aivoesteen (BBB) ja sen jälkeen transduktion kohdesolut, SMN:n ilmentyminen motorisissa neuroneissa aivojen ja selkäytimen kaikissa osissa varmistettiin.
On kliinisesti todistettu, että yksi lääkkeen infuusio pystyy palauttamaan SMN:n ilmentymisen motorisissa neuroneissa, joista puuttuu toiminnallinen SMN1-geeni [6] .
Spinaalinen lihasatrofia (SMA), jossa on kaksialleelinen mutaatio SMN1-geenissä ja kliininen diagnoosi tyypin 1 SMA; SMA, jossa on bi-alleelinen mutaatio SMN1-geenissä, kun läsnä on enintään 3 kopiota SMN2-geenistä, mukaan lukien. Yhdysvalloissa lääkkeen käyttö on hyväksytty alle 2-vuotiaille potilaille, Euroopan unionissa Zolgensman käyttö on rajoitettu enintään 21 kg painavaan potilaaseen. [7] [8]
Yksi suonensisäinen infuusio 1 tunnin aikana [7] . Ennen infuusion aloittamista arvioidaan maksan toiminta, verihiutale- ja troponiini-i- tasot ja AAV9-viruksen vasta -aineet tarkistetaan . Systeemiset kortikosteroidit aloitetaan 1 päivä ennen infuusiota annoksella, joka vastaa 1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä, ja hoitoa jatketaan yhteensä 30 päivää [9] .
Kun FDA (US Food and Drug Administration) toukokuussa 2019 hyväksyi, tiedot olivat saatavilla 36 tyypin I SMA:ta sairastavasta 0,5–7,2 kuukauden ikäisestä potilaasta. Näistä kolme sai pienen annoksen lääkettä ja 33 suuren annoksen. Suuria annoksia saaneista potilaista 31 ei tarvinnut pysyvää ventilaatiota hyväksymishetkellä (4-28 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen) . Ne 19 potilasta, jotka saivat suuren annoksen, pystyivät istumaan ilman tukea. Uskotaan, että ilman hoitoa noin 8-9 potilasta olisi vielä elossa tähän mennessä, eikä kukaan pystyisi istumaan. Potilaiden enimmäisseuranta-aika oli 4,6 vuotta, osa heistä alkaa seisomaan ja kävelemään itsenäisesti.
Yhtiö tekee myös tutkimusta potilailla, joille ei ole vielä kehittynyt oireita ja jotka ovat saaneet hoitoa 6 viikon sisällä syntymästä. Kaikki 22 potilasta ovat elossa, eivät tarvitse jatkuvaa tuuletusta ja alkavat seisoa ja kävellä, mikä olisi mahdotonta taudin luonnollisessa kulussa.
Kaikissa Zolgensma-tutkimuksissa kaksi potilasta kuoli syistä, jotka eivät liittyneet hoitoon. Yksi kuoli keuhkojen vajaatoimintaan, toinen hengitystieinfektioon liittyvään aivoiskemiaan . Toinen potilas vetäytyi tutkimuksesta, koska hän tarvitsi jatkuvaa keuhkoventilaatiota [10] .
Novartis ja AveXis (Novartis osti vuonna 2018 8,7 miljardilla dollarilla) ovat kehittäneet onasemnogene abeparvocaa yli 23 vuoden ajan. Tänä aikana yritykset pystyivät laajentamaan lääkkeen kliinistä tutkimusohjelmaa ensimmäisestä tutkimuksesta yhdessä terveyskeskuksessa kuuteen tutkimukseen yli 17 keskuksessa Yhdysvalloissa teknologian lisensoinnin suorittamiseksi, valmistusprosessin kehittämiseksi, rakentamiseksi. tuotantolaitos, joka täyttää FDA:n lääkkeiden tuotantoa ja laadunvalvontaa koskevien sääntöjen vaatimukset, sekä palkata ja kouluttaa erittäin pätevien asiantuntijoiden tiimin, joka vastaa lääkkeen vapauttamisesta ja toimittamisesta [11] .
Joulukuussa 2019 Novartis ilmoitti käynnistävänsä Zolgensman ilmaisen jakeluohjelman maissa, joissa lääkettä ei ole vielä hyväksytty. Potilasvalintakriteerien monimutkaisuuden vuoksi Novartis päätti asiantuntijoiden kanssa kuultuaan jakaa lääkkeen arpajaisin. Novartis aikoo toimittaa jopa 100 annosta vuodessa ilmaiseksi. Jakelutapa on aiheuttanut lääkeyhtiötä kohtaan kritiikkiä [12] .
Novartis julkaisi vuonna 2018 taloudellisen analyysin, joka osoitti, että harvinaisten sairauksien kymmenen vuoden kustannukset pysyvällä hoidolla, mukaan lukien SMA, vaihtelivat kahdesta viiteen miljoonaan dollariin ja Zolgensma-lääkkeen tuotanto olisi kustannustehokasta. jopa 4–5 miljoonaa dollaria tyypin 1 SMA:lle [13] . Lääkkeen hinnaksi määritettiin myöhemmin 2,125 miljoonaa dollaria. Zolgensma on maailman kallein lääke [14] .
Heinäkuun puolivälissä 2020 Novartis toimitti Zolgensma-lääkkeen rekisteröintiä koskevan asiakirjan Venäjän federaation terveysministeriölle . Vaikka Zolgensmaa ei rekisteröity kliiniseen käyttöön Venäjällä, sen tuonti maahan voitiin suorittaa vain terveydellisistä syistä tietyille potilaille liittovaltion laissa nro 61-F3 (Lääkkeiden liikkeistä) määriteltyjen vaatimusten mukaisesti. Tämä vaati lääketieteellisten laitosten lääketieteellisten toimikuntien päätöksen sekä Venäjän federaation terveysministeriön hyväksynnän tuontiin. Kaksi liittovaltion keskusta saattoi käyttää tätä lääkettä Venäjällä, jotka saivat valtuudet suoritettuaan tarvittavan Novartisin järjestämän koulutuksen [15] .
23. heinäkuuta 2020 mennessä 16 venäläistä potilasta sai Zolgensma-injektion [16] . Hoitoon saaneet potilaat saivat sen hyväntekeväisyyssäätiöiden ja yksittäisten suojelijoiden kustannuksella. Tiedetään, että liikemiehet Vladimir Lisin [17] , Vladimir Guriev [18] , Alisher Usmanov [19] lahjoittivat rahaa Zolgensman SMA-diagnoosin saaneiden lasten hoitoon .
Syyskuussa 2021 Novartis lopetti Managed Access -ohjelmansa Venäjällä. Yksi siihen osallistumisen pääsäännöistä oli lääkkeen rahoituksen puute valtiolta, jossa potilas asuu. Heinäkuusta 2021 lähtien Venäjän federaation presidentin perustama hyväntekeväisyyssäätiö Krug Dobra on hyväksynyt yhdeksän potilaan Zolgensma-lääkkeen hoidon rahoituksen liittovaltion budjetista, mistä tuli perusta ohjelman sulkemiselle. Ohjelman aikana lääkettä sai 22 potilasta Venäjältä [20] .
Joulukuussa 2021 lääke rekisteröitiin Venäjällä [21] .