Aivojen folaatin puute

Cerebraalinen folaatin puutos (CFN, englanniksi  cerebral folate deficiency ) on oireyhtymä, jossa 5-metyylitetrahydrofolaatin (5-MTHF) pitoisuus potilaan aivo -selkäydinnesteessä vähenee , vaikka veren seerumin 5-MTHF:n pitoisuus on normaali [3] . Oireet vaihtelevat sairauden alkamisiän ja sen syyn mukaan, ja niihin voi kuulua dyskinesia , ataksia , epileptiset kohtaukset ja psykomotorinen hidastuminen.

CFD on selkein FOLR1 -geenin mutaatioissa, jotka vastaavat folaattien toimittamisesta keskushermostoon [4] [5] . Lapsi, jolla on mutaatio, syntyy terveenä. Sairaus debytoi hieman myöhemmin - varhaislapsuudessa - oireineen, kuten psykomotorinen hidastuminen, ataksia, vapina, korea ja myokloniset kohtaukset. MRI-kuvat voivat osoittaa hypomyelinaatiota. Välittömällä foliinihapon määräämisellä voidaan saavuttaa merkittävä parannus tilaan.

CFN voidaan havaita potilailla, joilla on Kearns-Sayren oireyhtymä [6] ja muissa mitokondriosairauksissa . Syytä CFD:n kehittymiseen tällaisissa tapauksissa ei ole täysin selvitetty – oletetaan, että mitokondrioiden toimintahäiriö heikentää folaatin kuljetusta suonipunoksen läpi .

5-MTHF-puutos aivo-selkäydinnesteessä on kuvattu potilailla, joilla on autovasta - aineita foolihapporeseptorin alfalle , mikä voi myös johtaa CFS:n kehittymiseen. Vasta-aineiden uskotaan estävän folaatin pääsyä aivo-selkäydinnesteeseen [3] [7] [8] .

Diagnostiikka

Aivo- selkäydinnesteanalyysi 5-MTHF:n varalta vaaditaan aivojen folaatin puutteen diagnosoimiseksi .

Terapia

CFP:n hoito koostuu pitkäaikaisesta foliinihapon lisäyksestä , koska foolihappolisäys ei pysty lisäämään 5-MTHF:n tasoa potilaan aivo-selkäydinnesteessä.

Etiologia

Folaatti on välttämätön aivojen oikealle toiminnalle. Terveellä yksilöllä CSF:n folaattipitoisuudet ylittävät veren folaattipitoisuudet noin kolmella [9] tai neljällä [10] kertaa eri arvioiden mukaan. Tätä merkittävää gradienttia ylläpidetään jatkuvalla folaatin siirrolla verestä CSF:ään suonikalvon plexussolujen toimesta. Päärooli tässä prosessissa on alfafolaattireseptorilla, joka sijaitsee suonikalvon plexussolujen basolateraalisella (verisuonia kohti) pinnalla . Kun reseptori on sitoutunut 5-MTHF-molekyyliin, tapahtuu endosytoosi , sitten reseptorin ja folaatin sisältävät vesikkelit ylittävät polun apikaaliselle ( aivokammioihin päin ) solupinnalle ja jättävät solun eksosomien muodossa . Tämä prosessi vaatii sekä toiminnallisen reseptorin läsnäolon että energiankulutuksen. Tässä suhteessa uskotaan, että aivojen folaatin puutos voi kehittyä, kun reseptoritoiminta on heikentynyt tai olosuhteissa, jotka häiritsevät suonipunoksen energia-aineenvaihduntaa.

Historia

CFD:n löytämisen ja tutkimuksen historia kuvastaa taudin moninaisuutta. Ensimmäiset raportit alentuneista 5-MTHF:n CSF-pitoisuuksista potilailla, joilla on Kearns-Sayren oireyhtymä , julkaistiin vuonna 1983. [11] [12] Näin ollen mitokondrioiden sairauksia pidettiin aiemmin mahdollisena syynä tällaisiin tiloihin.

Ensimmäiset raportit vastasyntyneiden kouristuksista, jotka hävisivät nopeasti foliinihapon vaikutuksesta, ilmestyivät vuonna 1995 [13] . Tilaa on kutsuttu " folionihappo -responsiivisiksi kohtauksiksi (FARS) " .  Vuonna 2009 havaittiin [14] , että tämä tila on yksi pyridoksiiniriippuvaisen epilepsian ilmenemismuodoista , sairaudesta, jossa joillakin potilailla on aivojen folaatin puutos [15] .

Vuonna 1994 kuvattiin potilas, jolla oli normaalit folaattipitoisuudet verinäytteissä ja hyvin alhainen 5-MTHF-pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä, ja entsyymi-immunosorbenttimääritys osoitti folaattia sitovan proteiinin alhaisen pitoisuuden . Lukuun ottamatta todisteita mitokondriaalisesta myopatiasta lihaskudoksessa, kirjoittajat (Wevers et al.) ehdottivat, että proteiinin, joka tunnettiin myöhemmin nimellä folaattireseptori alfa, toimintahäiriö häiritsi folaatin kuljetusta keskushermostoon suonipunoksen solujen toimesta. . [16]

Vuonna 2002 Ramaekers et al. tunnisti viisi lasta, joilla oli psykomotorinen hidastuminen, ataksia, dyskinesioita, epileptisiä kohtauksia ja muita neurologisia oireita usean kuukauden iässä, [17] ja vuonna 2004 heidän löytämiensä potilaiden luettelo kasvoi 20: een [18] . Lasten aivo-selkäydinnesteessä, mutta ei veressä, 5-MTHF:n pitoisuus pieneni, ja foliinihapon antaminen mahdollisti patologisten poikkeavuuksien lieventämisen tai kumoamisen. Kirjoittajat panivat merkille tilan samankaltaisuuden Weversin et al. kuvaaman tapauksen kanssa. vuonna 1994. Teknologinen kehitys on mahdollistanut FOLR1-geenin tutkimisen potilailla, mutta suoritettu analyysi ei paljastanut mutaatioita, ja kirjoittajat ehdottivat, että taudin syynä voi olla autovasta-aineiden muodostuminen folaattireseptori alfalle. He kutsuivat löydettyä oireyhtymää "idiopaattiseksi aivojen folaatin puutteeksi" [18] . Vuotta myöhemmin, vuonna 2005, Ramaekers et al. raportoi autovasta-aineiden havaitsemisesta alfa-folaattireseptorille lapsilla, joilla on aivojen folaatin puutos [19] .

Vuonna 2009 Steinfeld et al. ensimmäistä kertaa pystyivät tunnistamaan mutaatiot FOLR1-geenissä kolmella kahdestatoista tutkitusta potilaasta, joilla oli aivofolaattipuutos [20] .

Kuvitukset

Linkit

Arvostelut:

Tapaussarjan kuvaukset:

Yksittäisten tapausten kuvaukset:

Hypoteesi CFD:n yhteydestä joidenkin autismitapausten kehittymiseen:

CFS:n mahdollinen yhteys joidenkin masennuksen ja muiden mielenterveyshäiriöiden kehittymiseen:

Hypoteettinen mekanismi CFD:n kehittymiselle mitokondriosairauksissa:

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (lokakuu 2020). "Farmakoresistentti epilepsia lapsuudessa: ajattele aivojen folaatin puutetta, joka on hoidettavissa oleva sairaus." Aivotieteet . 10 (11). doi : 10.3390/ brainsci10110762 . PMID 33105619 . 
  2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (heinäkuu 2021). "Kahdessa sisaruksessa oleva aivofolaattipuutos, joka johtuu kaksialleelisista varianteista, mukaan lukien uusi FOLR1-geenin mutaatio: suvun sisäinen heterogeenisyys varhaisen hoidon jälkeen ja ketogeenisen ruokavalion rooli." JIMD raportoi . 60 (1): 3-9. DOI : 10.1002/jmd2.12206 . PMID  34258135 .
  3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales SJ Aivojen folaatin puute  //  Journal of Herited Metabolic Disease : päiväkirja. - 2010. - lokakuu ( osa 33 , nro 5 ) - s. 563-570 . - doi : 10.1007/s10545-010-9159-6 . — PMID 20668945 .
  4. ↑ Aivojen folaatin kuljetuksen puute . Genetics Home Reference . Haettu: 7.1.2019.
  5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Aivojen folaatin puutteen geneettiset syyt: kliiniset, biokemialliset ja terapeuttiset näkökohdat   // Drug Discovery Today : päiväkirja. - 2012. - Vol. 17 , ei. 23-24 . - s. 1299-1306 . - doi : 10.1016/j.drudis.2012.07.008 . — PMID 22835503 .
  6. ↑ Baumgartner, MR Vitamiiniresponsiiviset häiriöt: kobalamiini, folaatti, biotiini, B1- ja E-vitamiinit  //  Kliinisen neurologian käsikirja : aikakauslehti. - 2013. - Vol. 113 . - P. 1799-1810 . - doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6 . — PMID 23622402 .
  7. ↑ Agadi S., Quach MM, Haneef Z. Vitamiiniresponsiiviset epileptiset enkefalopatiat lapsilla  //  Epilepsia Research and Treatment : Journal. - 2013. - Vol. 2013 . — P. 510529 . - doi : 10.1155/2013/510529 . — PMID 23984056 .
  8. ↑ Phillip L. Pearl, MD Perinnöllinen metabolinen epilepsia . — Demos Medical Publishing, 2012. - S. 3 -. - ISBN 978-1-61705-056-5 .
  9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (huhtikuu 2017). "Folaattiravitsemus ja veri-aivoesteen toimintahäiriöt" . Nykyinen mielipide biotekniikasta . 44 : 146-152. DOI : 10.1016/j.copbio.2017.01.006 . PMC  5385290 . PMID28189938  _ _
  10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (elokuu 2019). "Aivojen esteiden rooli aivojen vitamiinitason ylläpitämisessä." Vuosittainen ravitsemuskatsaus . 39 : 147-173. DOI : 10.1146/annurev-nutr-082018-124235 . PMID  31150592 .
  11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (kesäkuu 1983). "Kearns-Sayren oireyhtymä, jossa on vähentynyt plasman ja aivo-selkäydinnesteen folaatti". Annals of Neurology . 13 (6): 679-82. DOI : 10.1002/ana.410130620 . PMID  6881930 .
  12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (kesäkuu 1983). "Folaattiaineenvaihduntahäiriö Kearns-Sayren oireyhtymässä". Annals of Neurology . 13 (6): 687. doi : 10.1002/ ana.410130624 . PMID 6881934 . 
  13. ↑ Cosnahan AS, Campbell CT : Synnynnäiset aineenvaihduntavirheet lasten epilepsiassa // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics: JPPT: PPAG:n virallinen lehti. - 2019. - T. 24 , nro 5 . - S. 398-405 . - doi : 10.5863/1551-6776-24.5.398 . — PMID 31598103 .
  14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (toukokuu 2009). "Foliinihappoon reagoivat kohtaukset ovat identtisiä pyridoksiiniriippuvaisen epilepsian kanssa." Annals of Neurology . 65 (5): 550-6. DOI : 10.1002/ana.21568 . PMID  19142996 .
  15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Aivojen folaatin puutos: Analyyttiset testit ja erotusdiagnoosi  //  Journal of Herited Metabolic Disease : päiväkirja. - 2019 - maaliskuu. - doi : 10.1002/jimd.12092 . — PMID 30916789 .
  16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (helmikuu 1994). "Folaattipuutos aivo-selkäydinnesteessä, joka liittyy keskushermoston folaattia sitovan proteiinin puutteeseen" . Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 57 (2): 223-6. DOI : 10.1136/jnnp.57.2.223 . PMC  1072457 . PMID  8126512 .
  17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (joulukuu 2002). "Psykomotorinen hidastuminen, spastinen paraplegia, pikkuaivojen ataksia ja dyskinesia, jotka liittyvät alhaiseen 5-metyylitetrahydrofolaatin määrään aivo-selkäydinnesteessä: uusi neurometabolinen tila, joka reagoi foliinihapposubstituutioon." Neuropediatria . 33 (6): 301-8. DOI : 10.1055/s-2002-37082 . PMID  12571785 .
  18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (joulukuu 2004). "Aivojen folaatin puute". Kehityslääketiede ja lastenneurologia . 46 (12): 843-51. DOI : 10.1017/s0012162204001471 . PMID  15581159 .
  19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (toukokuu 2005). "Autovasta-aineet folaattireseptoreille aivojen folaatin puutosoireyhtymässä". New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985-91. DOI : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699 .
  20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (syyskuu 2009). "Folaattireseptorin alfa-vika aiheuttaa aivojen folaatin kuljetuksen puutteen: hoidettavissa oleva hermostoa rappeuttava sairaus, joka liittyy häiriintyneeseen myeliinin aineenvaihduntaan . " American Journal of Human Genetics . 85 (3): 354-63. DOI : 10.1016/j.ajhg.2009.08.005 . PMC  2771535 . PMID  19732866 .
  21. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (heinäkuu 2022). "Aivo folaatin puutosoireyhtymä: varhainen diagnoosi, interventio ja hoitostrategiat" . Ravinteet . 14 (15). doi : 10.3390/ nu14153096 . PMC 9370123 Tarkista parametri ( englanninkielinen ohje ) . PMID 35956272 Tarkista parametri ( englanninkielinen ohje ) .  |pmc=  |pmid=
  22. ↑ Masingue M. , Benoist JF , Roze E. , Moussa F. , Sedel F. , Lubetzki C. , Nadjar Y. Aivojen folaatin puute aikuisilla: Heterogeeninen, mahdollisesti hoidettavissa oleva tila.  (Englanti)  // Journal Of The Neurological Sciences. - 2019. - 15. tammikuuta ( nide 396 ). - s. 112-118 . - doi : 10.1016/j.jns.2018.11.014 . — PMID 30448717 .
  23. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla A, de Aragón AM et ai. Foliinihappolisän seuranta potilaille, joilla on aivofoolihapon puutos ja Kearns-Sayren oireyhtymä  //  Orphanet Journal of Rare Diseases : päiväkirja. - 2014. - Vol. 9 . - s. 217 . - doi : 10.1186/s13023-014-0217-2 . — PMID 25539952 .
  24. ↑ 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et ai. (2020). "CIC de novo -toimintomuunnelmien menetys myötävaikuttaa aivojen folaatin puutteeseen vähentämällä FOLR1-ekspressiota" . J Med Genet . DOI : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC  7895856 . PMID  32820034 .
  25. ↑ Korinthenberg Rudolf , Kirschner Janbernd , Eckenweiler Matthias , Steinfeld Robert , Tatishvili Nana Nino , Horvath Rita , Kleinle Stephanie , Abicht Angela. Alpersin ja MNGIE:n kaltainen sairaus, jolla on häiriintynyt CSF-foliaattikuljetus ja epätavallinen POLG-mutaatioiden geneettinen siirtyminen: tapausraportti  //  Kansainvälisen lastenneurologiayhdistyksen lehti. - 2021. - 9. lokakuuta ( osa 1 , nro 1 ). — ISSN 2410-6410 . - doi : 10.17724/jicna.2020.216 .
  26. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (heinäkuu 2021). "Folaattireseptorin alfa-autovasta-aineet autismispektrihäiriöissä: diagnoosi, hoito ja ehkäisy." Journal of Personalised Medicine . 11 (8). DOI : 10.3390/jpm11080710 . PMID  34442354 .
  27. ↑ Rossignol DA, Frye RE (marraskuu 2021). "Aivojen folaatin puutos, folaattireseptorin alfa-autovasta-aineet ja leukovoriini (foliinihappo) hoito autismikirjon häiriöissä: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi." Journal of Personalised Medicine . 11 (11). DOI : 10.3390/jpm11111141 . PMID  34834493 .
  28. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (tammikuu 2017). "Neurometaboliset häiriöt: Mahdollisesti hoidettavissa olevat poikkeavuudet potilailla, joilla on hoitoon reagoimaton masennus ja itsetuhoinen käyttäytyminen." American Journal of Psychiatry . 174 (1): 42-50. doi : 10.1176/ appi.ajp.2016.15111500 . PMID 27523499 . 
  29. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (heinäkuu 2016). "Foliinihappohoidon perusta neuropsykiatrisissa häiriöissä". biokemia . 126 : 79-90. DOI : 10.1016/j.biochi.2016.04.005 . PMID27068282  _ _
  30. ↑ Spector R, Johanson CE (elokuu 2010). Suonipunoksen vajaatoiminta Kearns-Sayren oireyhtymässä . Aivo-selkäydinnesteen tutkimus . 7:14 DOI : 10.1186/ 1743-8454-7-14 . PMC2939631  _ _ PMID20731822  _ _