Painotettujen geenien yhteisilmentymisverkostojen analyysi

Painotettu geenin koekspressioverkkoanalyysi (WGCNA ) , joka tunnetaan myös nimellä painotettu korrelaatioverkkoanalyysi , on tiedonlouhintamenetelmä , joka perustuu muuttujien välisiin parikorrelaatioihin [ 2] . Menetelmää voidaan käyttää useiden monimuuttujien aineistojen analysointiin, mutta laajimmin sitä käytetään genomiikassa [3] . Menetelmä mahdollistaa moduulien ( ko -ilmentyneiden geenien klustereiden ), moduulien välisten keskittimien ja verkkosolmujen määrittämisen moduuliin kuulumisen suhteen, tutkia rinnakkaisilmaisumoduulien välisiä suhteita ja vertailla eri verkkojen topologioita . WGCNA:ta voidaan käyttää datan ulottuvuuden vähentämismenetelmänä (liittyy epäsuoraan tekijäanalyysiin ), klusterointimenetelmänä , piirteiden valintamenetelmänä (esimerkiksi geenien seulonnassa) [3] .

Historia

WGCNA-menetelmän kehittivät :n professori Steve Horvath erityisesti Peter Langfelder, Bin Zhangomi ja Jun Dong), ja se julkaistiin vuonna 2005. Suuri osa menetelmästä syntyi soveltavan tutkimuksen aikana. Erityisesti painotettuja korrelaatioverkostoja kehitettiin yhteistyökeskusteluissa syöpätutkijoiden Paul Michelin, Stanley F. Nelsonin ja neurotieteilijöiden Daniel Geschwindin ja Michael Oldhamin kanssa [2] . Vuonna 2008 julkaistiin algoritmin [1] ohjelmistototeutus .

Toimintaalgoritmi

Ensisijaisen verkon rakentaminen

Lähtötiedot on geenin ilmentymisen matriisi useissa näytteissä , missä on geenien lukumäärä, on näytteiden lukumäärä. Koekspressioverkoston rakentamiseksi kullekin geeniparille lasketaan samankaltaisuusparametri , jonka on oltava . oletusarvo on Pearsonin korrelaatiokertoimen itseisarvo : $X_{n\times m}=[x_{il}]$ $n$ $m$ $(i,j)$ $s_{ij}$ $[0;1]$ $s_{ij}$

$s_{ij}=|cor(x_{i},x_{j})|$ ,

jossa geenien yhteisilmentymisprofiilit ja koostuvat geenien i ja j ilmentymisestä näytejoukon joukossa. Suuremman robustisuuden saavuttamiseksi poikkeaviin arvoihin voidaan käyttää " , ja kertoimen etumerkin säilyttämiseksi voidaan käyttää yksinkertaista korrelaatiotransformaatiota:typistettyä" korrelaatiokerrointa Osoittautuu samankaltaisuusmatriisi [2] . $x_{i}$ $x_{j}$ $s_{ij}={\frac {1+cor(x_{i},x_{j})}{2))$ $S_{n\times n}=[s_{ij}]$

Reunojen suodatus painon mukaan pehmeillä skaalautumattomilla kriteereillä

Verkon viereisyysmatriisin laskemiseksi samankaltaisuusmatriisista tarvitaan viereisyysfunktio, joka kartoittaa intervallin intervalliin . Perinteinen viereisyysfunktio on kovan kynnyksen merkkifunktio : $A_{n\times n}=[a_{ij}]$ $[0;1]$ $[0;1]$

$a_{ij}=signum(s_{ij},\tau )\equiv {\begin{cases}1,&s_{ij}\geq \tau \\0,&s_{ij}<\tau \end{ tapaukset}}$

Tällaista tiukkaa reunasuodatusta käytetään konstruoitaessa painottamattomia verkkoja, ja tulos on yhdenmukainen verkon käsitteen intuitiivisen ymmärtämisen kanssa (solmun liitettävyys on sama kuin siihen liittyvien naapureiden lukumäärä). Tämä lähestymistapa johtaa kuitenkin usein tiedon menettämiseen: jos esimerkiksi asetat , solmujen välillä ei ole yhteyttä, joiden samankaltaisuusparametri on 0,79. Siten tällaiset verkot ovat erittäin herkkiä hyperparametrin valinnalle [2] . $\tau=0.8$

Painotetuilla verkoilla ei ole tätä haittaa. WGCNA-algoritmi käyttää tehofunktiota viereisyysfunktionaan :

${\displaystyle a_{ij}=teho(s_{ij},\beta )\equiv |s_{ij}|^{\beta ))$

Arvo määritetään käyttämällä kokonaislukuarvojen topologisen skaalattoman verkon kriteeriä . Eri kokonaislukuarvoille muodostetaan lineaarinen malli asteella olevien verkkopisteiden osuuden logaritmin riippuvuudesta asteen logaritmista . Valitaan pienin arvo , jolla vastaavan lineaarisen mallin määrityskerroin ylittää 0,8 [2] . $\beeta$ $\beeta$ $\beeta$ $k$ ${\näyttötyyli \log(p(k))}$ $log(k)$ $\beeta$ $R^2$

"Pehmeä" viereisyysmatriisi mahdollistaa vain verkon solmujen luokittelun sen mukaan, kuinka vahva yhteys on kyseessä olevaan solmuun. Jos on tarpeen määrittää rajoitettu luettelo naapureista, kynnys otetaan käyttöön yhteyden vahvuuden perusteella. Tätä verkon reunojen "pehmeää" suodatusmenetelmää kutsutaan verkon painotukseksi [2] .

Painotettu verkon tasoitus

Verkon moduulien määrittämiseksi ja kohinan poistamiseksi suoritetaan verkon tasoitustoiminto. Ensin lasketaan topologinen samankaltaisuusmatriisi ( topologinen päällekkäisyysmitta ) : $\Omega _{n\times n}=[\omega _{ij}]$

$\omega _{ij}={\frac {l_{ij}+a_{ij}}{\min\{k_{i},k_{j}\}+1-a_{ij}}}$ ,

jossa on vierekkäisyysmatriisin elementti, , . $a_{{ij}}$ $l_{ij}=\sum _{u}a_{iu}a_{uj}$ ${\displaystyle k_{i}=\sum _{u}a_{iu))$

$\omega _{{ij}}$ on yhtä suuri kuin , jos solmu , jolla on vähemmän naapureita, on kytketty solmuun , jolla on enemmän naapureita ja kaikki solmun naapurit ovat solmun naapureita . on yhtä suuri kuin , jos solmut ja eivät ole yhteydessä toisiinsa eikä niillä ole yhteisiä naapureita. Siitä lähtien ja . Kahden solmun topologinen samankaltaisuus heijastaa niiden suhteellista sisäistä liitettävyyttä [2] . $yksi$ $i$ $j$ $i$ $j$ $\omega _{{ij}}$ $0$ $i$ $j$ $0\leq a_{ij}\leq 1$ $0\leq \omega _{ij}\leq 1$

Topologisen samankaltaisuusmatriisin perusteella muodostetaan erilaisuusmatriisi : $D_{n\times n}=[d_{ij}^{\omega }]$

${\displaystyle d_{ij}^{\omega }=1-\omega _{ij))$ .

Verkkomoduulit allokoidaan erilaisuusmatriisin [2] mukaan .

Hierarkkinen klusterointi ja moduulien allokointi

Verkkomoduulien valitsemiseen käytetään erilaisuusmatriisin [2] hierarkkista klusterointia . Geenimoduulit ovat tuloksena olevan dendrogrammin haaroja . Moduulien eristämiseksi dendrogrammin oksat leikataan. Staattinen karsiminen, joka erottaa tietyn kynnyksen alapuolella olevat oksat erilliseksi klusteriksi, tuottaa moduuleja, jotka on helppo erottaa visuaalisesti, mutta jotka eivät täytä "moduulin" käsitteen tiukkaa määritelmää [1] .

WGCNA käyttää Dynamic Tree Cut [4] -menetelmää , joka on adaptiivinen iteratiivinen moduulien jakaminen ja yhdistäminen, ja se pysähtyy, kun moduulien määrä pysyy vakaana. Alkuperäiset moduulit ovat suuria moduuleja, jotka on määritelty staattisella tavalla. Sitten tapahtuu rekursiivinen osiointi alimoduuleiksi, joka perustuu haarojen pituuden vaihtelumalliin yhden lähdemoduulin sisällä. Pienet moduulit yhdistetään vierekkäisiin liiallisen pirstoutumisen välttämiseksi [2] .

Algoritmin myöhemmissä versioissa käytetään dynaamista hybridilähestymistapaa , joka mahdollistaa poikkeamien havaitsemisen onnistuneemmin kussakin klusterissa [2] . Haaroja, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, käytetään moduulien alussa:

Sisällytä vähintään vahvistettu kynnys lasten lähteille (esineille);
Liian kaukana moduulista sijaitsevat objektit suljetaan pois siitä, vaikka ne kuuluisivat samaan dendrogrammin lapsihaaraan;
Jokaisen moduulin tulee olla erotettavissa ympäristöstään;
Moduulin ytimen tulee olla tiiviisti kytketty .

Tällaisten alkeellisten moduulien määrittämisen jälkeen kaikki muut objektit, jotka eivät kuuluneet moduuleihin ensimmäisessä vaiheessa, sisällytetään mahdollisuuksien mukaan muodostettuihin moduuleihin lähimpien medoidien . Saman lopullisen moduulin objektit eivät välttämättä sijaitse vierekkäin dendrogrammissa, mutta tämä epäjohdonmukaisuus on harhaanjohtavaa ja johtuu todellisen datan dendrogrammin muodossa esittämisen rajoituksista [5] .

Moduulin validointi

Moduulien validoimiseksi käytetään käynnistysanalyysiä epätäydellisissä näytteissä [2] . Vain ne moduulit, jotka löytyivät suuresta määrästä bootstrap-kopioita [6] , analysoidaan tarkemmin .

Tulosten tulkinta

Moduulin geeniekspressioprofiilin yleistäminen

Koekspressiomoduulia edustaa sen oma geeni ( eng. eigene ) , joka on oikeanpuoleinen singulaarivektori, joka vastaa suurinta oikeaa singulaariarvoa tämän moduulin geenin ilmentämismatriisin singulaarihajotelmassa [7] . $q$ $E^{(q)}$ $X_{n^{(q)}\times m}^{(q)}=[x_{ij}^{(q)}]$

Moduulien korrelaatio ulkoisten ominaisuuksien kanssa

Yhden geenin ilmentymisen vaikutuksen merkittävyyden määrittämiseksi piirteen ilmentymiseen voidaan käyttää vastaavan korrelaatio- tai regressioanalyysin korrelaatiokertoimen tai p-arvon moduulia . Moduuligeenin ilmentymisen vaikutuksen merkityksen määrittämiseksi käytetään erilaisia arvoja: $x_{i}$ $T=(T_{1},...,T_{m})$ $T:GS_{i}=|cor(x_{i},T)|$ $GS_{i}=-\log p_{i}$ $q$

Geeni-ilmentymien ja piirteiden ilmentymien välisten korrelaatiokertoimien moduulien keskiarvo tälle moduulille ; $T:GS^{(q)}={\frac {1}{n^{(q)}}}\sum _{i:x_{i}\in q}^{n^{(q )}}T:GS_{i}$
Oman geenin korrelaatiokertoimen ja piirteen ilmentymisen moduuli ja vastaava regressioanalyysin p-arvo . $T:GS^{(q)}=|cor(E^{(q)},T)|$ ${\displaystyle GS^{(q)}=-\log p^{(q)))$

Mitä suurempi merkitsevyyden arvo on, sitä merkittävämpi on annettu geeni tai geenimoduuli tämän piirteen ilmentymiselle [2] . $x_{i}$ $q$ $T$

Moduulien vuorovaikutus

Moduulien vuorovaikutuksen (koekspression) arvioimiseksi sekä moduulien omien geenien väliset parilliset korrelaatiot että moduulien omien geenien koekspressiomatriisiin ja metamoduulien eristämiseen perustuvan metaverkoston rakentaminen. tätä metaverkkoa käytetään, mukaan lukien ominaisuuksien ilmenemistietojen käyttö moduulien tärkeyden määrittämiseksi [1] .

Tärkeiden geenien eristäminen

Yksi rakennetun verkon analyysin avainkohdista on keskussolmujen (hubien) valinta - geenit, jotka korreloivat voimakkaasti monien muiden verkkogeenien kanssa. Kaksi solmun liitettävyysmetriikkaa: standardi ja topologinen - voidaan laskea sekä koko verkossa (koko verkon liitettävyys, eng. koko verkon liitettävyys ), että vain saman moduulin geeneille (intramodulaarinen liitettävyys, eng. intramodulaarinen liitettävyys ). Standardi ja topologinen täysverkko ja intramodaalinen liitettävyys on merkitty vastaavasti , , ja . ${\displaystyle k_{i}=\sum _{j=1}^{n}a_{ij))$ ${\displaystyle \omega _{i}=\sum _{j=1}^{n}\omega _{ij))$ $kTotal$ $\omega Total$ $kIM$ $\omega IM$

Moduulien sisäisen liitettävyyden käyttö (normalisoitu moduulin sisäisen liitettävyyden maksimiarvoon) on parempi kuin täysi verkkoyhteys, kun verrataan geenejä eri moduuleista, koska vahvasti kytketyllä geenillä pienestä mutta tärkeästä moduulista voi olla paljon pienempi arvo. täydellinen verkkoyhteys verrattuna geeniin, jolla on keskimääräinen yhteysaste suuresta mutta ei kovin tärkeästä moduulista.

Geenin moduulin sisäinen liitettävyys puolestaan heijastaa sitä, kuinka kytketty tai koekspressoitu kyseinen geeni on suhteessa tämän moduulin geeneihin. Tämä mittari voidaan tulkita moduulijäsenyyden mittana.

Siellä on myös mittareita ja . Moduuligeenien korkea keskiarvo (jopa keskiarvoa korkeampi ) voi tarkoittaa, että tämä moduuli on verkoston ydin ja biologisesti tärkeä tutkittavissa olosuhteissa. Korkea arvo päinvastoin tarkoittaa, että kokonaisliitettävyys on suurempi kuin moduulin sisäinen liitettävyys, eli tämän moduulin muodostavat geenit ovat stabiileja ja muuttavat hieman ilmentymistä tutkituissa olosuhteissa [1] . $kOut=kTotal-kIM$ $kDiff=kIn-kOut$ $kIM$ $kTotal$ $kOut$

Moduuliin kuulumisen painotettu mitta

Moduulijäsenyyden binäärimitta ei välttämättä ole sopivin mitta kaikille sovelluksille, joten jatkuvaa moduulijäsenyyden mittaa voidaan käyttää geenin moduulin jäsenyyden mittana . Tällaisena mittana voidaan käyttää joko moduulien ominaisvektoreihin perustuvaa liitettävyyden mittaa, . Jälkimmäinen määritellään geenin ja moduulin oman geenin korrelaatioksi : . Korkea arvo (lähellä tai ) osoittaa vahvan suhteen geenin ja moduulin välillä , lähellä oleva arvo osoittaa, että geeni ei kuulu moduuliin . Mittarit ja ovat yhteydessä toisiinsa: intramodaalisilla hubeilla on yleensä korkea arvo vastaavalle moduulille [1] . $kIM$ $kME$ $x_{i}$ $q$ $E^{(q)}$ $kME\equiv K_{cor,i}^{(q)}:=cor(x_{i},E^{(q)})$ $kME$ $yksi$ $-yksi$ $x_{i}$ $q$ $0$ $x_{i}$ $q$ $kIM$ $kME$ $kME$

Painotettujen ja painottamattomien korrelaatioverkkojen vertailu

Painotettua korrelaatioverkkoa voidaan pitää painotetun verkon , riippuvuusverkon tai korrelaatioverkon erikoistapauksena [2] . Painotettujen korrelaatioverkkojen analyysillä on seuraavat edut verrattuna painottamattomiin verkkoihin:

Verkon rakentaminen (korrelaatiokertoimen pehmeän kynnyksen perusteella) säilyttää alkuperäisen korrelaatioinformaation jatkuvan luonteen. Esimerkiksi numeeristen muuttujien välisten korrelaatioiden perusteella rakennetut painotetut korrelaatioverkot eivät vaadi kovan kynnyksen valintaa. Tietojen kaksijakoinen jako ja (kova) kynnyksen valinta voivat johtaa tiedon menettämiseen [2] ;
Painotetut korrelaatioverkot mahdollistavat geometrisen tulkinnan, joka perustuu korrelaation kulmatulkintaan [7] ;
Tuloksena saatuja verkkotilastoja voidaan käyttää standarditietojen louhintamenetelmien, kuten klusterianalyysin, tulosten parantamiseen, koska erilaisuusmitat voidaan usein muuntaa painotetuiksi verkoiksi [9] [7] ;
WGCNA tarjoaa laajoja tilastoja moduulien konservatiivisuudesta, joiden avulla voidaan kvantifioida mahdollisuus kohdata niitä eri tilassa. Myös moduulien konservatiivisuuden tilastot antavat mahdollisuuden tutkia verkkojen modulaarisen rakenteen eroja [10] ;
Painotetut ja korrelaatioverkot voidaan usein approksimoida tekijäverkoilla [11] . Tällaisia likiarvoja voi olla vaikea saavuttaa harvoille painottamattomille verkoille. Siten painotetut (korrelaatio)verkot mahdollistavat taloudellisen parametroinnin käytön (moduulien ja moduulien jäsenyyden suhteen) [3] [11] .

Sovellus

WGCNA:ta käytetään laajalti geeniekspressiotietojen analysointiin, esimerkiksi intermodulaaristen keskusten etsimiseen [12] [13] .

Tätä tekniikkaa käytetään usein dataulottuvuuden vähentämisvaiheena, kun sitä sovelletaan systeemigenetiikassa, jossa moduuleja edustavat omat geenit [14] [15] . Moduulien omien geenien avulla voidaan laskea korrelaatioita kokeellisen tiedon kanssa [1] .

WGCNA:ta käytetään laajalti neurotieteessä [16] [17] ja genomistiedon, mukaan lukien mikrosirut [18] , yhden solun RNA-Seq-tiedot [19] [20] DNA-metylaatiotiedot , [21] miRNA , peptidien laskeminen [ 21], analysointiin . 22] ja mikrobiotatiedot ( 16S rRNA -geenin sekvensointi ) [23] . Muita sovelluksia ovat aivojen kuvantamistiedot , kuten toiminnalliset MRI- tiedot [24] , syöpädata - analyysit, kuten glioomien ja niihin liittyvien biomarkkerien alaluokittelu [25] ja värekarvojen suorituskykytiedot [26] .

WGCNA:ta voidaan käyttää eri lähteistä saatujen tietojen meta-analyysiin [27] [28] .

Algoritmin ohjelmistototeutus

R-ohjelmistopaketti

WGCNA- ohjelmistopaketti R [1] tarjoaa toimintoja kaikkien painotetun verkkoanalyysin elementtien suorittamiseen (moduulien rakentaminen, keskitingeenin valinta, moduulin konservatismitilastot, differentiaalinen verkkoanalyysi, verkkotilastot). WGCNA -paketti on saatavilla CRAN :lta , joka on R:n vakiolisäpakettivarasto, mutta WGCNA vaatii toimiakseen Bioconductor -arkistosta [29] saatavilla olevia paketteja . Paketille on omistettu erillinen sivusto, jossa julkaistaan lyhyitä opetusohjelmia paketin ominaisuuksien havainnollistamisesta [29] , ja siellä on myös menetelmän yhden kirjoittajan blogi, jossa on aihekohtaisia artikkeleita, käsikirjoja ja uutisia. paketti on julkaistu [30] .

Tulosten vienti aliohjelmien analysointia varten

Paketti sisältää toimintoja tuloksena olevien verkkojen visualisoimiseksi VisANTissa ja Cytoscapessa [31] . AnRichment-paketti on myös kehitetty geenien laajennettuun toiminnalliseen annotaatioon WGCNA:n allokoimissa moduuleissa [32] .

iterativeWGCNA

Ydin R-pakettiin on laajennus nimeltä iterativeWGCNA, joka on toteutettu Pythonissa . Laajennuksella voidaan parantaa havaittujen moduulien vakautta ja vähentää tiedon menetystä. Tätä varten geenit, jotka eivät kuulu moduuleihin, sekä geenit, joiden liitettävyys moduuleihinsa on heikko, alistetaan jälleen WGCNA-analyysiin ja moduulit määritellään niille uudelleen [33] .

Genomin laajuisten tietojen analyysi

Koekspressioverkkojen analysointi aineistoille, joissa on suuri määrä näytteitä genominlaajuisessa mittakaavassa, on laskennallisesti vaikea tehtävä, joka vaatii paljon RAM-muistia ja laskenta-aikaa. Koska verkkoa rakennettaessa lasketaan solmujen välinen korrelaatiokerroin, solmuverkon analysointi vaatii RAM-muistia ja laskenta-aikaa [1] . Tämän ongelman ratkaisemiseksi on kaksi strategiaa [34] . $n$ $O(n^{2})$ $O(n^{3})$

Rajoitetun geenijoukon analyysi

Analysoitujen geenien määrä voidaan pienentää 4000-5000:een, joilla on suurin arvo kaikista parametreista: geenin ilmentymisprofiilin varianssin arvo datataulukossa [35] [36] , p-arvo geeniekspressiotason testi eri näyteryhmien välillä [37] , niiden näytteiden osuus, joissa geeniekspressio havaitaan [37] ja muut. Tämän lähestymistavan tärkeimmät haitat ovat tiedon menetys jäljellä olevista geeneistä, harha ja geenien jakautuminen funktioittain 38] .

Heuristiset menetelmät moduulien määrittämiseen

Yksi lähestymistapa on poimia ensin moduulit geenien osanäytteestä ja sitten lisätä loput geenit valittuihin moduuleihin metriikan perusteella: jokaiselle geenille lasketaan, minkä moduulin kanssa se korreloi eniten. Mutta jos tietty geeni ei korreloi minkään moduulin kanssa, joka ylittää tietyn kynnyksen, sitä ei sisällytetä mihinkään moduuliin [34] . $kME$

Toinen lähestymistapa on, että alkuvaiheessa geenit jaetaan ennalta määrätyn kokoisiksi lohkoiksi k-lähimpien naapureiden menetelmää käyttäen ja moduulien jatkoallokointi suoritetaan näiden lohkojen sisällä. Tuloksena olevat moduulit sulautuvat ja korreloivat keskenään omien geeniensä korrelaation mukaan. Tämä lähestymistapa on toteutettu WGCNA-paketissa ja vaatii RAM-muistia ja laskelmia kooltaan [1] . $Huom}$ $O(n_{b}^{2})$ $O(nn_{b}^{2})$

Muistiinpanot

↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Peter Langfelder, Steve Horvath. WGCNA: R-paketti painotettuun korrelaatioverkkoanalyysiin // BMC-bioinformatiikka. – 29.12.2008. - T. 9 . - S. 559 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-9-559 . Arkistoitu 28. huhtikuuta 2020.
↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Zhang B., Horvath S. Yleiset puitteet painotetun geenin yhteisilmentymisverkoston analyysille. (Englanti) // Tilastolliset sovellukset genetiikassa ja molekyylibiologiassa. – 12.8.2005. — Voi. 4 , iss. 1 . - doi : 10.2202/1544-6115.1128 . Arkistoitu alkuperäisestä 28.9.2020.
↑ 1 2 3 Steve Horváth. Painotettu verkkoanalyysi: Genomiikan ja systeemibiologian sovellukset . — New York: Springer-Verlag, 2011. — ISBN 978-1-4419-8818-8 . Arkistoitu 18. syyskuuta 2020 Wayback Machinessa
↑ 1 2 Langfelder P., Zhang B., Horvath S. Klusterien määrittäminen hierarkkisesta klusteripuusta: R:n dynaaminen puuleikkauskirjasto // Bioinformatics . – 16.11.2007. — Voi. 24 , iss. 5 . - s. 719-720 . - doi : 10.1093/bioinformatics/btm563 . Arkistoitu alkuperäisestä 11. helmikuuta 2016.
↑ Peter Langfelder. Miksi WGCNA-moduulit eivät aina ole dendrogrammin mukaisia? (englanniksi) . Näkemyksiä miljardista korrelaatiosta (31. joulukuuta 2018). Haettu 19. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 27. syyskuuta 2020.
↑ Peter Langfelder ja Steve Horvath. Esimerkki moduulin vakausanalyysistä . Nopeat funktiot korrelaatioon ja hierarkkiseen klusterointiin R-koodiesimerkkejä (15.10.2014). (määrätön)
↑ 1 2 3 Horvath S., Dong J. Geometric Interpretation of Gene Coexpression Network Analysis. (englanniksi) // PLoS Comput Biol. – 15.8.2008 — Voi. 4 , iss. 8 . - doi : 10.1371/journal.pcbi.1000117 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. joulukuuta 2014.
↑ Peter Langfelder ja Steve Horvath. [ https://horvath.genetics.ucla.edu/html/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/Tutorials/FemaleLiver-03-relateModsToExt.pdf R:n WGCNA-paketin opetusohjelma: I. Naarashiirten maksan ilmentymistietojen verkkoanalyysi 3 .Moduulien liittäminen ulkoiseen tietoon ja tärkeiden geenien tunnistaminen] . WGCNA-paketin opetusohjelmat (25.11.2014 ). Haettu 19. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 17. tammikuuta 2021. (määrätön)
↑ Peter Langfelder, Steve Horvath. Eigene-verkostot yhteisilmaisumoduulien välisten suhteiden tutkimiseen // BMC Systems Biology. – 21.11.2007. - T. 1 , ei. 1 . — ISSN 1752-0509 . - doi : 10.1186/1752-0509-1-54 .
↑ Peter Langfelder, Rui Luo, Michael C. Oldham, Steve Horvath. Onko verkkomoduulini säilytetty ja toistettavissa? // PLoS Computational Biology. – 20.1.2011. - T. 7 , no. 1 . — S. e1001057 . — ISSN 1553-7358 . - doi : 10.1371/journal.pcbi.1001057 .
↑ 1 2 John Michael Ranola, Peter Langfelder, Kenneth Lange, Steve Horvath. Verkon klusteri- ja taipumuksiin perustuva approksimaatio // BMC Systems Biology. – 14.3.2013. - T. 7 , no. 1 . - S. 21 . — ISSN 1752-0509 . - doi : 10.1186/1752-0509-7-21 .
↑ Peter Langfelder, Paul S. Mischel, Steve Horvath. Milloin Hub-geenin valinta on parempi kuin tavallinen meta-analyysi? (englanniksi) // PLOS ONE. – 17.4.2013. — Voi. 8 , iss. 4 . — P.e61505 . — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0061505 . Arkistoitu alkuperäisestä 23. maaliskuuta 2022.
↑ S. Horvath, B. Zhang, M. Carlson, K. V. Lu, S. Zhu. Onkogeenisten signalointiverkkojen analyysi glioblastoomassa tunnistaa ASPM:n molekyylikohteena // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006-11-07. - T. 103 , no. 46 . — S. 17402–17407 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.0608396103 .
↑ Yanqing Chen, Jun Zhu, Pek Yee Lum, Xia Yang, Shirly Pinto. DNA:n vaihtelut selventävät molekyyliverkostoja, jotka aiheuttavat sairauksia // Luonto . - 2008-03. — Voi. 452 , iss. 7186 . — s. 429–435 . — ISSN 1476-4687 . - doi : 10.1038/luonto06757 . Arkistoitu 25. toukokuuta 2021.
↑ Christopher L. Plaisier, Steve Horvath, Adriana Huertas-Vazquez, Ivette Cruz-Bautista, Miguel F. Herrera. Systems Genetics Approach liittyy USF1-, FADS3- ja muihin kausaalisiin kandidaattigeeneihin familiaaliseen yhdistettyyn hyperlipidemiaan // PLOS Genetics. – 9.11.2009. — Voi. 5 , iss. 9 . — P.e1000642 . — ISSN 1553-7404 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000642 . Arkistoitu alkuperäisestä 23. huhtikuuta 2022.
↑ Irina Voineagu, Xinchen Wang, Patrick Johnston, Jennifer K. Lowe, Yuan Tian. Autististen aivojen transkriptominen analyysi paljastaa konvergentin molekyylipatologian // Luonto . - 2011-06. — Voi. 474 , iss. 7351 . - s. 380-384 . — ISSN 1476-4687 . - doi : 10.1038/luonto10110 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. syyskuuta 2019.
↑ Michael J. Hawrylycz, Ed S. Lein, Angela L. Guillozet-Bongaarts, Elaine H. Shen, Lydia Ng. Anatomisesti kattava atlas aikuisen ihmisen aivojen transkriptistä (englanniksi) // Luonto. - 2012-09. — Voi. 489 , iss. 7416 . — s. 391–399 . — ISSN 1476-4687 . - doi : 10.1038/luonto11405 . Arkistoitu alkuperäisestä 11. joulukuuta 2019.
↑ Haja N. Kadrmideen, Nathan S. Watson-Haigh, Nicholas M. Andronicos. Lampaan suoliston loisten vastustuskyvyn järjestelmäbiologia: sairauden geenimoduulit ja biomarkkerit (englanniksi) // Molecular BioSystems. - 01-01-2011. — Voi. 7 , iss. 1 . — s. 235–246 . — ISSN 1742-2051 . - doi : 10.1039/C0MB00190B . Arkistoitu alkuperäisestä 15. huhtikuuta 2019.
↑ Lisette J.A. Kogelman, Susanna Cirera, Daria V. Zhernakova, Merete Fredholm, Lude Franke. Koekspressiogeeniverkkojen, säätelygeenien ja liikalihavuuden polkujen tunnistaminen rasvakudoksen RNA-sekvensointiin perustuen sian mallissa // BMC Medical Genomics. – 30.9.2014. - T. 7 , no. 1 . - S. 57 . — ISSN 1755-8794 . - doi : 10.1186/1755-8794-7-57 .
↑ Zhigang Xue, Kevin Huang, Chaochao Cai, Lingbo Cai, Chun-yan Jiang. Yksisoluisen RNA-sekvensoinnilla paljastetut geneettiset ohjelmat ihmisen ja hiiren varhaisissa alkioissa // Nature . - 2013-08. — Voi. 500 , iss. 7464 . — s. 593–597 . — ISSN 1476-4687 . - doi : 10.1038/luonto12364 . Arkistoitu alkuperäisestä 2. joulukuuta 2019.
↑ Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks. Ikääntymisen vaikutukset DNA-metylaatiomoduuleihin ihmisen aivoissa ja verikudoksessa // Genomibiologia. – 3.10.2012. - T. 13 , no. 10 . - S. R97 . — ISSN 1474-760X . - doi : 10.1186/gb-2012-13-10-r97 .
↑ Dyna I. Shirasaki, Erin R. Greiner, Ismael Al-Ramahi, Michelle Gray, Pinmanee Boontheung. Huntingtinin proteomisen interaktomin verkkoorganisaatio nisäkkäiden aivoissa // Neuron. – 12.7.2012. - T. 75 , no. 1 . — s. 41–57 . — ISSN 1097-4199 . - doi : 10.1016/j.neuron.2012.05.024 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. joulukuuta 2012.
↑ Maomeng Tong, Xiaoxiao Li, Laura Wegener Parfrey, Bennett Roth, Andrew Ippoliti. Ihmisen suoliston limakalvon mikrobiotan modulaarinen organisaatio ja sen yhteys tulehdukselliseen suolistosairauteen // PLoS ONE. – 19.11.2013. - T. 8 , no. 11 . — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0080702 .
↑ Jeanette A Mumford, Steve Horvath, Michael C. Oldham, Peter Langfelder, Daniel H. Geschwind. Verkkomoduulien havaitseminen fMRI-aikasarjoissa: painotettu verkkoanalyysimenetelmä // NeuroImage. – 10.10.2010. - T. 52 , no. 4 . - S. 1465-1476 . — ISSN 1053-8119 . - doi : 10.1016/j.neuroimage.2010.05.047 .
↑ AE Ivliev, PAC 't Hoen, MG Sergeeva. Yhteisilmentymisverkkoanalyysi tunnistaa proastrosyyttiseen erilaistumiseen ja sprouty-signalointiin liittyvät transkriptiomoduulit gliomassa // Syöpätutkimus. – 15.12.2010. — Voi. 70 , iss. 24 . — s. 10060–10070 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2465 .
↑ Alexander E. Ivliev, Peter AC 't Hoen, Willeke MC van Roon-Mom, Dorien JM Peters, Marina G. Sergeeva. Silikonväristen solujen transkription tutkiminen käyttämällä ihmiskudosten in silico -leikkausta // PLOS ONE. – 25.4.2012. — Voi. 7 , iss. 4 . — P.e35618 . — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0035618 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. huhtikuuta 2022.
↑ Jeremy A. Miller, Steve Horvath, Daniel H. Geschwind. Ihmisen ja hiiren aivojen transkription erot korostavat Alzheimerin taudin polkuja // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 13.7.2010. — Voi. 107 , iss. 28 . — P. 12698–12703 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.0914257107 .
↑ Kahden (tai useamman) microarray-tietojoukon tietojen meta-analyysit. . horvath.genetics.ucla.edu. Haettu 19. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 22. heinäkuuta 2020. (määrätön)
↑ 1 2 WGCNA: R-paketti painotetun geenin koekspressioverkkoanalyysin suorittamiseen . horvath.genetics.ucla.edu. Haettu 21. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 23. lokakuuta 2020. (määrätön)
↑ Näkemyksiä miljardista korrelaatiosta . Näkemyksiä miljardista korrelaatiosta. Haettu 21. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 10. elokuuta 2020.
↑ Peter Langfelder ja Steve Horvath. [ https://horvath.genetics.ucla.edu/html/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/Tutorials/FemaleLiver-06-ExportNetwork.pdf WGCNA-paketin opetusohjelma R: I. Maksan ilmentymistietojen verkkoanalyysi naarashiirillä 6 .Geeniverkon vienti ulkoiseen visualisointiohjelmistoon] . WGCNA-paketin opetusohjelmat (25. marraskuuta 2014). (määrätön)
↑ Peter Langfelder. Funktionaalinen rikastusanalyysi R- paketin anRichmentin kautta . Näkemyksiä miljardista korrelaatiosta (25.11.2018). Haettu 21. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. elokuuta 2020.
↑ Emily Greenfest-Allen, Jean-Philippe Cartailler, Mark A. Magnuson, Christian J. Stoeckert. iteratiivinenWGCNA: iteratiivinen tarkennus parantaa moduulien havaitsemista WGCNA- koexpressioverkoista // bioRxiv . – 14.12.2017. — P. 234062 . - doi : 10.1101/234062 . Arkistoitu alkuperäisestä 9. huhtikuuta 2019.
↑ 1 2 Ivliev, Aleksanteri Jevgenievitš. Koekspressiogeeniverkkojen analyysi aivokasvainten transkription tutkimiseen ja geenitoimintojen ennustamiseen (venäjä) // Suojauspaikka: Inst. A.A. Kharkevich RAS: väitöskirja... biologisten tieteiden kandidaatti: 03.01.09. – 2011.
↑ Angela P. Presson, Eric M. Sobel, Jeanette C. Papp, Charlyn J. Suarez, Toni Whistler. Integroitu painotettu geenien yhteisilmentymisverkkoanalyysi ja sovellus krooniseen väsymysoireyhtymään // BMC Systems Biology. – 6.11.2008. — Voi. 2 , iss. 1 . - s. 95 . — ISSN 1752-0509 . - doi : 10.1186/1752-0509-2-95 .
↑ Anastasia Murat, Eugenia Migliavacca, Thierry Gorlia, Wanyu L. Lambiv, Tal Shay. Kantasoluihin liittyvä "itsestään uudistuva" allekirjoitus ja korkea epidermaalisen kasvutekijän reseptorin ilmentyminen, joka liittyy resistenssiin samanaikaiselle kemoradioterapialle glioblastoomassa // Journal of Clinical Oncology. – 20.6.2008. - T. 26 , no. 18 . — S. 3015–24 . — ISSN 0732-183X . - doi : 10.1200/JCO.2007.15.7164 . Arkistoitu alkuperäisestä 4.8.2020.
↑ 1 2 Xia Yang, Eric E. Schadt, Susanna Wang, Hui Wang, Arthur P. Arnold. Kudosspesifinen ilmentyminen ja seksuaalisesti dimorfisten geenien säätely hiirissä (englanniksi) // Genome Research. - 01.08.2006. — Voi. 16 , iss. 8 . — s. 995–1004 . — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469 . - doi : 10.1101/gr.5217506 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. marraskuuta 2019.
↑ Haiyan Hu, Xiaoman Li. Transkription säätely eukaryoottisten ribosomaalisten proteiinien geeneissä (englanniksi) // Genomiikka. - 10.10.2007. — Voi. 90 , iss. 4 . — s. 421–423 . — ISSN 0888-7543 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2007.07.003 .

Linkit

Steve Horváth. Painotettu verkkoanalyysi: Genomiikan ja systeemibiologian sovellukset. - 1. - 2011. - 414 s. - ISBN 978-1-4419-8818-8 .
WGCNA-paketille omistettu verkkosivusto
WGCNA opetusohjelmat
Peter Langfelderin blogi
VisANT-paketille omistettu verkkosivusto
AnRichmentin verkkosivusto
iteratiivinenWGCNA-pakettivarasto