Apremilast

Apremilast  on suun kautta otettava lääke , joka kuuluu selektiivisten immunosuppressanttien ryhmään, jotka moduloivat tulehdusvälittäjien toimintaa.

Toimintamekanismi

Apremilast on pieni molekyyli . Se on fosfodiesteraasi 4 :n (PDE4) estäjä, joka toimii solunsisäisesti moduloimalla tulehdusta edistäviä ja anti-inflammatorisia välittäjäaineita . PDE4:n esto johtaa tulehdusvasteen vähenemiseen tulehduksellisten sytokiinien - TNF-a, IL-23, IL-17 ja muiden - ilmentymisen moduloinnista. Nämä pro- ja anti-inflammatoriset välittäjät ovat mukana psoriaasin ja nivelpsoriaasin patogeneesissä .

Farmakokineettiset ominaisuudet

• Imeytyminen - apremilasti imeytyy hyvin, sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oraalisen annon jälkeen on noin 73 %. Mediaaniaika plasman huippupitoisuuden (tmax) saavuttamiseen (Cmax) on noin 2,5 tuntia. Apremilastin farmakokinetiikka on lineaarinen, ja altistumisaste lisääntyy suhteessa annokseen (10-100 mg/vrk). Kerran vuorokaudessa annon jälkeen yhdisteen kertyminen on minimaalista, ja kahdesti päivässä annon jälkeen se on noin 53 % terveillä yksilöillä ja 68 % psoriaasipotilailla. Apremilastin biologinen hyötyosuus ei heikkene, kun se otetaan ruoan kanssa, joten lääkettä voidaan käyttää ruoan kanssa tai ilman.

• Jakautuminen Ihmisellä apremilastista noin 68 % sitoutuu plasman proteiineihin. Keskimääräinen jakautumistilavuus (Vd) on 87 l, mikä viittaa ekstravaskulaariseen jakautumiseen.

• Eliminaatio – terveillä ihmisillä apremilastin lopullinen puoliintumisaika on keskimäärin 9 tuntia, noin 58 % erittyy virtsaan ja 39 % ulosteeseen.

Käyttöaiheet

Vuonna 2014 apremilasti hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa [2] [3] ja Euroopan unionissa [4] monoterapiana tai yhdessä reumalääkkeiden kanssa aikuisten hoitoon, joilla on seuraavat sairaudet:

• Psoriaattinen niveltulehdus - aiemman "sairauden kulkua muokkaavien antireumaattisten lääkkeiden" (DMRT) tehottomuuden tai sietämättömyyden vuoksi.
• Psoriaasi on tulehduksellinen ihosairaus, joka voi aiheuttaa punoitusta, hilseilyä, paksuuntumista, kutinaa ja kipua ihoalueilla ja voi myös vaikuttaa päänahkaan ja kynsiin.
• Keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi - jos hoitovastetta ei saada tai jos muita systeemisiä hoitoja, mukaan lukien syklosporiini , metotreksaatti tai psoraleeni ja ultravioletti-A-säteily (PUVA) on vasta-aihe tai intoleranssi.
• Suun haavaumat Behçetin taudissa . Hyväksytty vuonna 2019 [5] [3]

Vuodesta 2018 lähtien se on sisällytetty elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon.

Annostus ja käyttötapa

Apremilast-hoidon saa suorittaa erikoislääkäri, jolla on riittävä kokemus psoriaasin ja nivelpsoriaasin diagnosoinnista ja hoidosta. Suositeltu annos on 30 mg suun kautta kahdesti päivässä, aamulla ja illalla, 12 tunnin välein, ruoan kanssa tai ilman. Alkuannoksen titrausta suositellaan. [6] Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla, potilailla, joilla on (kohtalainen tai kohtalainen) munuaisten vajaatoiminta tai maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan), apremilastin annos tulee pienentää 30 mg:aan kerran vuorokaudessa. Apremilastin tehoa ja turvallisuutta 0–17-vuotiailla lapsilla ei ole tutkittu.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Raskaus .

Vuorovaikutukset muiden lääketuotteiden kanssa ja muut vuorovaikutukset

Yhdessä käyttö aktiivisen sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) rifampisiinin indusoijan kanssa johtaa apremilastin systeemisten vaikutusten heikkenemiseen ja sen tehon heikkenemiseen. Siksi aktiivisten CYP3A4-induktorien (esim. rifampisiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, mäkikuisman) yhteiskäyttöä apremilastin kanssa ei suositella.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Psoriaattinen niveltulehdus

Apremilastin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin kolmessa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimukset), jotka olivat samankaltaisia ​​aikuispotilailla, joilla oli aktiivinen psoriaattinen niveltulehdus (PsA) (≥ 3). nivelten turvotus ja ≥ 3 nivelkipu) aiemmasta lääkehoidosta riippumatta. Yhteensä 1493 potilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä ± PRSMTS, apremilastia 20 mg tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta ± PRSMTS. Suunnitelman mukaan potilaat, joiden nivelkipu- ja turvotuspisteet eivät vähentyneet enempää kuin 20 % viikkoon 16 mennessä, katsottiin reagoimattomiksi. Potilaat lumelääke ± PRSMTS-ryhmässä, jotka eivät myöskään reagoineet, satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1, sokkoutettuna, jotta he saivat apremilastia 20 mg tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa. Viikon 24 jälkeen kaikki muut lumelääkepotilaat vaihdettiin apremilastian 20 mg tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa. Tavoitteena oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden parannus oli 20 % (ACR20) viikolla 16 American College of Rheumatologyn (ACR) mukaan. Potilailla, jotka saivat apremilastia 30 mg kahdesti vuorokaudessa, saavutettiin vähintään ACR20-vaste 53,9 %:lla potilaista. Erot lumeryhmästä ± PRSMTS (26,7 %) olivat tilastollisesti merkitseviä. ACR-vastaukset 20/50/70 säilyivät viikolla 24. Niistä 497 potilaasta, jotka alun perin määrättiin apremilastin 30 mg kahdesti vuorokaudessa -ryhmään, 375 (75 %) jatkoi hoitoa lääkkeellä viikolla 52. Tänä aikana ACR 20/50/70 -vasteet rekisteröitiin 57 %:lla, 25 %:lla ja 11 %:lla potilaista. Fyysinen kunto määritettiin Health Assessment Questionnairen (HAQ-DI) vammaisuusindeksillä. Apremilast verrattuna lumelääkkeeseen ± PMSM paransi terveyttä merkittävästi lähtötasosta viikolla 16 PALACE 1-, PALACE 2- ja PALACE 3 -tutkimuksissa. Tämä parannus säilyi viikolla 24.

Psoriasis

Apremilastin tehoa ja turvallisuutta psoriaasissa tutkittiin kahdessa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (ESTEEM 1- ja ESTEEM 2 -tutkimukset) 1 257 potilaalla, joilla oli kohtalainen tai vaikea läiskäpsoriaasi, joilla oli samanlainen rakenne. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, Physician Global Assessment (PGA) ≥ 3 (kohtalainen tai vaikea). Kaikki potilaat olivat ehdokkaita valohoitoon tai systeemiseen hoitoon. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan apremilastia 30 mg kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkettä 16 viikon ajan (plasebokontrolloitu vaihe). Viikoilla 16–32 kaikki potilaat saivat apremilastia 60 mg/vrk (hoitovaihe). Satunnaistetun vieroitusvaiheen aikana (viikot 32–52) potilaat, joille aloitettiin apremilast-hoito ja saavuttivat PASI-arvon alenemisen vähintään 75 % (PASI-75) (ESTEEM 1) tai 50 % (PASI-50) (ESTEEM 2) satunnaistettiin uudelleen viikolla 32 joko lumelääkettä tai apremilastia 60 mg/vrk. Tutkimusten aikana sallittiin kortikosteroidien paikallinen levitys kasvoille, kainaloihin ja nivusiin tai tervashampoot, salisyylihappoliuosten levitys päänahkaan. Lisäksi viikolla 32 potilaat, jotka eivät saavuttaneet PASI-75:tä ESTEEM 1:ssä tai PASI-50:tä ESTEEM 2:ssa, saivat käyttää paikallisia psoriaasilääkkeitä ja/tai valohoitoa apremilastin lisäksi paikallisten leesioiden hoidossa. mg/päivä. Molemmissa tutkimuksissa pääpäätepiste oli potilaiden lukumäärä, jotka saavuttivat PASI-75-arvon viikolla 16. Apremilast paransi merkittävästi keskivaikeaa ja vaikeaa psoriaasia sairastavien potilaiden tilaa, mistä on osoituksena merkittävästi suurempi PASI-75-potilaiden määrä. arvot viikolla 16 verrattuna lumelääkkeeseen (28,8 vs. 5,8 % ESTEEM 1:ssä ja 33,1 % vs. 5,31 % ESTEEM II:ssa). Lisäksi apremilastin on osoitettu olevan tehokas psoriaasin oireiden kompleksia vastaan, mukaan lukien kutina, kynsi- ja päänahan vauriot ja elämänlaatu.

Ei-toivotut tehosteet

Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittatapahtumat (AE) olivat maha-suolikanavan häiriöt - ripuli (15,7 %) ja pahoinvointi (13,9 %). Yleensä nämä häiriöt olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja vain 0,3 %:ssa ripulin ja pahoinvoinnin tapauksista haittatapahtumia pidettiin vakavina. Nämä haittavaikutukset ilmenivät pääasiassa kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana ja yleensä hävisivät neljän viikon kuluttua. Muita yleisiä haittavaikutuksia olivat ylempien hengitysteiden infektiot (8,4 %), päänsärky (7,9 %) ja jännitystyyppinen päänsärky (7,2 %). Yleensä useimmat haittavaikutukset luokitellaan lieviksi tai kohtalaisiksi. Vakavien haittavaikutusten yleinen ilmaantuvuus oli alhainen. eivätkä ne olleet spesifisiä millekään elinjärjestelmälle. Yleisimmät hoidon lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset ensimmäisten 16 viikon aikana olivat ripuli (1,7 %) ja pahoinvointi (1,5 %).

Linkit

• Apremilast (Apremilast) - Tietosanakirja lääkkeistä ja apteekkituotteista . Tutkan patentti. - Vaikuttava aine.
• Talidomidin analogien kehittäminen

Yksityiskohtaiset tiedot lääkevalmisteesta ovat saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla [7]

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 Otezla (aprelimast) annostus, käyttöaiheet, yhteisvaikutukset, haittavaikutukset ja paljon muuta . Medscape-viite . WebMD. Haettu 28. maaliskuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 17. lokakuuta 2014. (määrätön)
2. ↑ CDER New Molecular Entity (NME) ja biologisten hyväksyntöjen kalenterivuosi  2014 . FDA . Haettu 12. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 29. syyskuuta 2021.
3. ↑ 1 2 OTEZLA- apremilast-pakkaus OTEZLA- apremilasttabletti, kalvopäällysteinen  (englanniksi) . DailyMed . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
4. ↑ Hyväksyntä Euroopan unionissa  (eng.) . Haettu 8. huhtikuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 2. huhtikuuta 2015.
5. ↑ Uudet lääkehoitohyväksynnät  2019 . FDA . Haettu 3. marraskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 16. syyskuuta 2020.
6. ↑ Valmistajan virallinen verkkosivusto . Haettu 16. heinäkuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 20. heinäkuuta 2015. (määrätön)
7. ↑ EMA  . _ Haettu 15. heinäkuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 15. joulukuuta 2020.