Glutamaattikarboksipeptidaasi II

Folaattihydrolaasi 1 , joka tunnetaan paremmin nimellä glutamaattikarboksipeptidaasi II ( Glutamaattikarboksipeptidaasi  II, GCPII tai eturauhasspesifinen kalvoantigeeni, PSMA ) , on sinkkiä sisältävä metalloentsyymi , joka kuuluu luokan 2 kalvoglykoproteiineihin. GCPII katalysoi N-asetyyliaspartyyliglutamaatin hydrolyysiä glutamaatiksi ja N-asetyyliaspartaatiksi ja osallistuu myös folaattiaineenvaihduntaan .

Yhteys eturauhassyöpään

Eturauhassyöpä on länsimaisten miesten kuudenneksi yleisin ja toiseksi tappavin syöpätyyppi [1] . Lisääntynyt kuolleisuus liittyy ensisijaisesti etäpesäkkeisiin, jotka lisääntyvät vaiheesta toiseen. Metastaasi tapahtuu imusolmukkeiden ja verenkierron kautta, ja lähes mikä tahansa elin on mahdollinen kohde. Luut, maksa ja keuhkot kärsivät yleisimmin [2] .

PSMA on eturauhassyövän merkkiaine, koska sen ilmentyminen eturauhassyöpäsoluissa ja muuntyyppisten kasvainten sisällä olevien uusien verisuonten epiteelisoluissa [3] on monta kertaa suurempi kuin tämän antigeenin ilmentyminen muissa kudoksissa. Se on erityisen korkea pitkälle edenneissä syövissä [4] [5] ja hormoneille epäherkissä syöpäsoluissa [6] , joita voidaan käyttää perustana menetelmälle, jolla seurataan kasvaimen etenemistä [7] [8] ja myös joissakin gliasoluissa. [9] . Ja vaikka syövän kehittymisen ja PSMA:n ilmentymisen välisen suhteen molekyylibiologinen perusta ei ole vielä tiedossa, syövän staging-järjestelmien, syöpälääkkeiden ja niiden kuljetusvälineiden kehitys on täydessä vauhdissa [3] [7] [10] [11] [12 ] .

Entsymaattinen aktiivisuus

Proteiinilla on solussa spesifisiä toimintoja: se on Zn-riippuvainen metalloentsyymi glutamaattikarboksipeptidaasi II (GCPII, tätä lyhennettä käytetään puhuttaessa syöpään liittymättömän entsyymin toiminnasta), joka katalysoi peptidien välittäjäaineen N- hydrolyysiä. asetyyliaspatyyliglutamaatista (NAAG) glutamaatiksi (myös välittäjäaine) ja N-asetyyliaspartaatiksi (NAA) [13] (kuva 1).

Rakenne

Ihmisen GCPII koostuu 750 aminohappotähteestä; modifikaatioprosessissa se käy läpi N-glykosylaatiota ja sen kokonaispaino on noin 100 kDa [13] . Se koostuu useista domeeneista: N-terminaalinen (solun sisällä), transmembraaninen, sitovia aminohappoja (kalvon ulkopuolella), katalyyttinen domeeni (kalvon ulkopuolella) ja tuntemattoman tarkoituksen omaava domeeni (kalvon ulkopuolella) (Kuva 2) [13] ] . PSMA:n entsymaattinen aktiivisuus ilmenee vasta homodimerisaation jälkeen proteiinin solunulkoisen alueen kohdissa [14] . Siksi tämän entsyymin määrän lisääntyminen johtaa glutamaatin pitoisuuden kasvuun solujen välisessä tilassa [15] , mikä tarkoittaa, että GCPII osallistuu neurologisten sairauksien ja häiriöiden kehittymiseen, jotka liittyvät hermosolujen vaurioitumiseen tai kuolemaan korkealla. glutamaattipitoisuudet [8] [15] .

Endosytoosi ligandin sitoutuessa

Tärkeä PSMA:n ominaisuus on sen kyky sisäistää klatriinista riippuvaisen endosytoosin kautta, kun se sitoo ligandin kaltaista substraattia [16] . Vasta-aineet [16] , DNA/RNA-aptameerit [17] , erilaiset pienimolekyyliset yhdisteet [18] [19] voivat toimia substraattina . On osoitettu, että PSMA:n sytoplasmisen domeenin MXXXL-motiivi on välttämätön tämän kohdan internalisoitumiselle ja mutaatiolle (asemissa 1 ja 5), ​​ja lisäaminohappojen (Ala) lisääminen johtaa prosessin estoon eturauhasessa. syöpäsolut [20] . Lisäksi tiedetään, että PSMA:n N-terminaalisen domeenin viimeisten aminohappojen vuorovaikutus filamiini A:n kanssa (filamiini A -dimeerit toimivat erilaisten signaalinsiirtoon osallistuvien kalvoreseptoreiden telakointikohdina) vähentää PSMA:n katalyyttistä aktiivisuutta 64 %. (vuorovaikutusta säätelevät intrasellulaariset mekanismit) filamiinia sisältävissä soluissa [19] [21] .

Kaikki tämä sekä se tosiasia, että toiminnallinen PSMA on homodimeeri, voi viitata siihen, että PSMA on tuntemattoman ligandin membraanireseptori: ligandiin sitoutumisen jälkeen PSMA-ligandikompleksi internalisoituu. Tämän voi epäsuorasti vahvistaa se tosiasia, että verisuonten endoteelisoluissa oleva PSMA sijaitsee pääasiassa caveoleissa (selkärankaisten solujen plasmakalvon invaginaatiot, jotka muodostuvat kalveoliinien liittymisen seurauksena) monien muiden reseptorien ja signaalimolekyylien ohella [22] .

Jos tuntematon ligandi on kasvutekijä, niin sisäistämisen tason lisääminen, kuten epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tapauksessa [23] , voi olla tärkeää terveiden solujen muuntumisprosessin estämiseksi syöpäsoluiksi [21] . Sitä vastoin lisääntynyt internalisaatiokapasiteetti, kuten MT1-MMP:n (membraanin metalloproteinaasin) [24] tapauksessa, voi stimuloida metastaasien muodostumista.

Vasta-aineet PSMA:lle

Mahdollisuus käyttää PSMA:ta eturauhassyövän havaitsemiseen osoitettiin ensimmäistä kertaa käyttämällä radioaktiivisesti leimattua (111In) mAb 7E11:tä (hiiren monoklonaalisia vasta-aineita) [25] [26] . Havaittiin, että epitooppi on PSMA:n solunsisäinen domeeni [27] . Siksi vain mekaanisesti tai apoptoottisesti hajotetut solut voidaan havaita tai konjugaatilla on jokin muu tapa tunkeutua kalvon läpi. Menetelmän rajoituksista huolimatta 111In mAb 7E11 on tällä hetkellä ainoa FDA:n (Food and Drug Administration, USA) hyväksymä lääke, ja sitä käytetään seulonnassa [25] [26] [28] .

Sytoplasmisen domeenin käyttö kohteena kuitenkin monimutkaistaa seulontaa, eikä siitä todennäköisesti ole hyötyä molekyylibiologisissa tutkimuksissa. Ensimmäiset kokeet hiiren vasta-aineiden (J591, J533, J415, E99, konjugoituneena fluoresoivalla leimalla) PSMA:n solunulkoisen alueen epitooppeihin osoittivat merkittävän edun mAb 7E11:een verrattuna – kyky värjätä eläviä ei-läpäiseviä soluja [ 29] . Näistä J591-vasta-aineita on käytetty intensiivisesti säteilyn antamiseen radioimmuunihoidossa (säteilyhoidon ohjaaminen suoraan kasvaimeen) [30] [31] . J591 viittaa luokan G immunoglobuliineihin; sen sitominen PSMA:han aiheuttaa internalisoinnin, jolloin internalisaatiotapahtumien määrä on verrannollinen J591:n pitoisuuteen [16] .

Fluoresoivasti leimattujen vasta-aineiden käyttöä testataan myös. Esimerkiksi J591-konjugaatti indosyaniinivihreän kanssa, jonka ominaisuus on fluoresoivan leiman aktivoituminen sen jälkeen, kun se on irrotettu vasta-aineesta PSMA:n sitoutumisen jälkeen (konjugaatti ei fluoresoi), konjugaatin internalisoituminen ja hajoaminen lysosomeissa [32] . Lisäksi pienet konjugaatin pitoisuudet, jotka ovat yhtä suuria kuin radioleimauksen aikana, ovat riittäviä seulomiseen.

Radioaktiivisen ja fluoresoivan lastin lisäksi vasta-aineita voidaan konjugoida erilaisiin lääkkeisiin ja toksiineihin [33] . Tällä hetkellä suuri määrä konjugaatteja on prekliinisissä kokeissa: mAb E6 + deglykosyloitu risiini A (kasviperäinen proteiinitoksiini, erittäin myrkyllinen) [34] ; mAb J591 + melittiinin kaltainen peptidi (melittiini on mehiläismyrkyn pääkomponentti) [35] ; mAb + MMAE (monometyyliauristatiini E, synteettinen toksiini) [36] jne.

Siitä lähtien, kun FDA hyväksyi menetelmän, joka perustuu soluun autogeenisenä aineena immuunihoitoon (sipuleucel-T) [37] , on yritetty kohdistaa muita proteiineja, kuten PSMA:ta. HLA-järjestelmän (human leukocyte antigen) käyttö mahdollistaa itse organismin immuunivasteen avulla eroon soluista, joiden pinnalla on antigeeni, jonka sekvenssiosia edustaa Ex vivo modifioidun antigeeniä esittelevän solun HLA-järjestelmä.

On myös mahdollista käyttää vasta-aineita, jotka pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa ihmisen efektorisolujen kanssa ja aiheuttamaan vasta-aineriippuvaista sytotoksisuutta, mikä on osoitettu joillekin kohteille.

RNA-aptameerit PSMA:lle

Ensimmäistä kertaa SELEX-menetelmän (ligandien systemaattinen evoluutio eksponentiaalisella rikastuksella) [38] kehittämisen jälkeen Shawn et al valitsivat nukleaasiresistentit aptameerit PSMA:lle (A9 (71 nukleotidia) ja A10 (~60 nukleotidia)). . [39] . Siitä lähtien näitä aptameereja ja niiden erilaisia ​​muunnelmia on käytetty kuljettamaan aineita syöpäsoluihin. Lisäksi ne optimoitiin vähentämällä esimerkiksi A10:n pituutta 71 nukleotidista 39 nukleotidiin säilyttäen samalla PSMA:han sitoutumisen spesifisyys, mikä helpotti niiden synteesiä [40] .

Tähän mennessä on syntetisoitu useita A9:n ja A10:n konjugaatteja eri aineiden kanssa: A9:rGel (rekombinantti geloniini, proteiinitoksiini, joka pilkkoo adeniinin 28S rRNA:n asemasta 4324) [41] , ANp:A9:(CGA)7:Dox (doksorubisiini, aptameeriin lisättiin muita toistoja sitomaan useita doksorubisiinimolekyylejä, ANp - kultananohiukkasia) [42] jne. Kaikki ne sitoutuvat tehokkaasti antigeeniin ja ne sisältyvät myöhemmin.

Osoitettiin myös, että A10:Plk1-siRNA-kimeeran käyttö (Plk1 on polokinaasi 1, ekspressoituu tehokkaasti LNCaP:ssä; Plk1:n inhibition osoitettiin indusoivan apoptoosia tämän solulinjan soluissa [43] ) eliminoi aktiivisesti Plk1 RNA:n. RNA-interferenssin kautta [43] . Yksi tämän lähestymistavan tärkeimmistä eduista on, että se on yksikomponenttinen järjestelmä, joka on suhteellisen helpompi syntetisoida.

Pian ehdotettiin monimutkaisempaa suunnittelua, joka lisäsi merkittävästi eturauhassyövän eliminoinnin tehokkuutta. Nämä ovat dendrimeeriin kovalenttisesti liittyneitä aptameerejä, joista jokainen voi joko sisältää kemoterapiatoksiinia (esimerkiksi Dox) tai olla immunostimuloiva aine [44] . Tämä mahdollistaa suuren määrän lääkkeitä samanaikaisesti. Lisäksi sitoutuminen dendrimeeriin edistää aptameerien stabiloitumista: yli puolet konjugaatista säilyy 24 tunnin ajan veren seerumissa (aptameeri:toksiinikonjugaatti hajoaa täysin 3 tunnin kuluttua) [44] .

Monoklonaalisiin vasta-aineisiin verrattuna aptameerit voidaan mallintaa ja syntetisoida helposti, koska ne ovat pienempiä ja vähemmän immunogeenisiä säilyttäen samalla korkean spesifisyyden kohdesyöpäsoluille.

Muistiinpanot

1. ↑ Theresa Y. Chan. Maailman terveysjärjestön kasvainten luokittelu: Virtsatiejärjestelmän ja miehen sukupuolielinten kasvainten patologia ja genetiikka  (englanniksi)  // Urologia. - 1.1.2005. - T. 65 , no. 1 . — S. 214–215 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/j.urology.2004.09.048 . Arkistoitu alkuperäisestä 15. kesäkuuta 2018.
2. ↑ Lukas Bubendorf, Alain Schöpfer, Urs Wagner, Guido Sauter, Holger Moch. Eturauhassyövän metastaattiset mallit: 1 589 potilaan ruumiinavaustutkimus  //  Human Pathology. - 2000-05-01. - T. 31 , no. 5 . — S. 578–583 . — ISSN 1532-8392 0046-8177, 1532-8392 . - doi : 10.1053/hp.2000.6698 . Arkistoitu 20. toukokuuta 2020.
3. ↑ 1 2 Chang SS, Reuter VE, Heston WDW, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Viisi erilaista eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) vasta-ainetta vahvistaa PSMA:n ilmentymisen kasvaimeen liittyvissä uudissuonituksissa. // Cancer Res. - 1999.
4. ↑ D. A. Silver, I. Pellicer, W. R. Fair, W. D. Heston, C. Cordon-Cardo. Eturauhasspesifinen kalvoantigeenin ilmentyminen normaaleissa ja pahanlaatuisissa ihmisen kudoksissa.  (englanniksi)  // Kliininen syöpätutkimus. - 1997-01-01. — Voi. 3 , iss. 1 . - s. 81-85 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2016.
5. ↑ P Mhawech-Fauceglia, S Zhang, L Terracciano, G Sauter, A Chadhuri. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) proteiinin ilmentyminen normaaleissa ja neoplastisissa kudoksissa ja sen herkkyys ja spesifisyys eturauhasen adenokarsinoomassa: immunohistokemiallinen tutkimus, jossa käytetään monisoluisen kasvainkudoksen mikrosirutekniikkaa   // Histopatology . - 01.03.2007. — Voi. 50 , iss. 4 . — s. 472–483 . — ISSN 1365-2559 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2007.02635.x . Arkistoitu alkuperäisestä 8. toukokuuta 2016.
6. ↑ George L. Wright, B. Mayer Grob, Cara Haley, Katie Grossman, Kathy Newhall. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin säätely androgeenideprivaatio-hoidon jälkeen  (englanniksi)  // Urologia. - 1.8.1996. - T. 48 , no. 2 . — S. 326–334 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/s0090-4295(96)00184-7 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. marraskuuta 2017.
7. ↑ 1 2 Sumith A. Kularatne, Chelvam Venkatesh, Hari-Krishna R. Santhapuram, Kevin Wang, Balasubramanian Vaitilingam. Eturauhasspesifisten kalvoantigeenikohdennettujen syövän aihiolääkkeiden synteesi ja biologinen analyysi  // Journal of Medicinal Chemistry. – 11.11.2010. - T. 53 , no. 21 . — S. 7767–7777 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm100729b .
8. ↑ 1 2 Thomas AG, Wozniak KM, Tsukamoto T, et ai. GLUTAMAATTIKARBOKSYPEPTIDAASI II (NAALADaasi) ESTO UUDENA TEROPETTISENÄ STRATEGIANA. – 1996.
9. ↑ P. Šácha, J. Zamečník, C. Bařinka, K. Hlouchová, A. Vícha. Glutamaattikarboksipeptidaasi II:n ilmentyminen ihmisen aivoissa  // Neurotiede. - T. 144 , no. 4 . - S. 1361-1372 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.10.022 .
10. ↑ Sangeeta R. Banerjee, Catherine A. Foss, Mark Castanares, Ronnie C. Mease, Youngjoo Byun. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) teknetium-99m- ja renium-leimattujen estäjien synteesi ja arviointi  // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008-08-01. - T. 51 , no. 15 . — S. 4504–4517 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm800111u .
11. ↑ KP Maresca, SM Hillier, FJ Femia, D. Keith, C. Barone. Sarja halogenoituja heterodimeerisiä eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) estäjiä radioleimattuina koettimina eturauhassyövän kohdistamiseen  // Journal of Medicinal Chemistry. - 22-01-2009 - T. 52 , no. 2 . — S. 347–357 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm800994j .
12. ↑ Xinning Wang, Dangshe Ma, William C. Olson, Warren DW Heston. Edistyneiden eturauhaskasvainten in vitro ja in vivo -vasteet PSMA ADC:lle, auristatiinilla konjugoidulle vasta-aineelle eturauhasspesifiselle kalvoantigeenille  //  Molecular Cancer Therapeutics. – 01.09.2011. — Voi. 10 , iss. 9 . - P. 1728-1739 . — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0191 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. elokuuta 2016.
13. ↑ 1 2 3 Cyril Barinka, Pavel Šácha, Jan Sklenář, Petr Man, Karel Bezouška. Proteolyyttiselle aktiivisuudelle välttämättömien N-glykosylaatiokohtien tunnistaminen glutamaattikarboksipeptidaasi II:ssa  //  Protein Science. - 2004-06-01. — Voi. 13 , iss. 6 . — P. 1627–1635 . — ISSN 1469-896X . - doi : 10.1110/ps.04622104 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. elokuuta 2016.
14. ↑ Norbert Schülke, Olga A. Varlamova, Gerald P. Donovan, Dangshe Ma, Jason P. Gardner. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin homodimeeri on toiminnallinen kohde syövän hoidossa  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 28.10.2003. — Voi. 100 , iss. 22 . — s. 12590–12595 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1735443100 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. helmikuuta 2018.
15. ↑ 1 2 Jia Zhou, Joseph H. Neale, Martin G. Pomper, Alan P. Kozikowski. NAAG-peptidaasi-inhibiittorit ja niiden mahdollisuudet diagnoosiin ja hoitoon  // Nature Reviews Drug Discovery. - T. 4 , no. 12 . — S. 1015–1026 . - doi : 10.1038/nrd1903 .
16. ↑ 1 2 3 He Liu, Ayyoppan K. Rajasekaran, Peggy Moy, Yan Xia, Sae Kim. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin konstitutiivinen ja vasta-aineiden aiheuttama internalisaatio  (englanniksi)  // Cancer Research. – 15.9.1998. — Voi. 58 , iss. 18 . — s. 4055–4060 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2016.
17. ↑ Xiaohua Ni, Yonggang Zhang, Judit Ribas, Wasim H. Chowdhury, Mark Castanares. Eturauhaseen kohdistettu radioherkistys aptameeri-shRNA-kimeerojen kautta ihmisen kasvainksenografteissa  (englanniksi)  // The Journal of Clinical Investigation. - 01-06-2011. — Voi. 121 , iss. 6 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / jci45109ds1 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. elokuuta 2016.
18. ↑ Pienimolekyylipainoisten fluoresoivien kuvantamisaineiden synteesi ja biologinen arviointi eturauhasspesifiselle kalvoantigeenille // Muutokset. – 2012.
19. ↑ 1 2 Steve Y. Cho, Kenneth L. Gage, Ronnie C. Mease, Srinivasan Senthamizhchelvan, Daniel P. Holt. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin pienimolekyylipainoisen 18F-DCFBC:n biojakauma, kasvainten havaitseminen ja säteilyannosmetria potilailla, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä  //  Journal of Nuclear Medicine. – 12.12.2012. — Voi. 53 , iss. 12 . - P. 1883-1891 . - ISSN 2159-662X 0161-5505, 2159-662X . - doi : 10.2967/jnumed.112.104661 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. joulukuuta 2017.
20. ↑ Kimata Y, Kimata YI, Shimizu Y, et ai. Uusi sytoplasminen häntä MXXXL-motiivi välittää eturauhasspesifisen kalvoantigeenin internalisaatiota // Mol Biol Cell. – 2003.
21. ↑ 1 2 Anilkumar G, Rajasekaran S a., Wang S, Hankinson O, Bander NH, Rajasekaran AK. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin yhdistyminen filamiini A:n kanssa moduloi sen internalisaatiota ja NAALADaasiaktiivisuutta. // Cancer Res. - 2003.
22. ↑ Gopalakrishnapillai Anilkumar, Sonali P. Barwe, Jason J. Christiansen, Sigrid A. Rajasekaran, Donald B. Kohn. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin assosiaatio caveolin-1:n kanssa ja sen caveolae-riippuvainen internalisaatio mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa: vaikutukset tuumorin verisuonistoon kohdistumiseen  // Mikrovaskulaarinen tutkimus. - 01.07.2006. - T. 72 , no. 1-2 . — S. 54–61 . - doi : 10.1016/j.mvr.2006.03.004 .
23. ↑ H.-J. Su Huang, Motoo Nagane, Candice K. Klingbeil, Hong Lin, Ryo Nishikawa. Ihmisen syövissä yleisen mutantti-epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tehostunutta kasvaimia aiheuttavaa aktiivisuutta välittävät konstitutiivisen tyrosiinifosforylaation ja vaimentamattoman signaalin kynnystasot  //  Journal of Biological Chemistry. – 31.1.1997. — Voi. 272 , iss. 5 . — s. 2927–2935 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2927 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. kesäkuuta 2018.
24. ↑ Takamasa Uekita, Yoshifumi Itoh, Ikuo Yana, Hiroshi Ohno, Motoharu Seiki. Membraanityypin 1 matriisin metalloproteinaasin sytoplasmisesta hännän riippuvainen internalisaatio on tärkeä sen invaasiota edistävän aktiivisuuden kannalta  //  The Journal of Cell Biology. - 24.12.2001. — Voi. 155 , iss. 7 . — s. 1345–1356 . - ISSN 1540-8140 0021-9525, 1540-8140 . - doi : 10.1083/jcb.200108112 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
25. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Haseman MK, Reed NL, Miller SJ, Gerstbrein J. Radioimmunoskintigrafia In-111-leimatulla kapromabipendetidillä ennustaa eturauhassyövän vasteen pelastavalle sädehoidolle epäonnistuneen radikaalin prostatektomian jälkeen. // J Clin Oncol. – 1998.
26. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, et ai. lINDIUM-CAPROMAB PENDETIDE RADIKAALIN ETUrauhassyövän JÄLKEEN RADIKAALIN ETUrauhassyövän JÄLKEEN TOISTUVIEN POTILAIEN ARVIOINTIIN .. - 1998.
27. ↑ Troyer JK, Feng Q, Beckett M Lou, Wright GL. Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin 7E I 1X5.3 -epitoopin biokemiallinen karakterisointi ja kartoitus.
28. ↑ Michael J. Manyak. Indium-111 kapromabipendetidi toistuvan eturauhassyövän hoidossa  // Syövänvastaisen hoidon asiantuntijakatsaus. - 2008-02-01. - T. 8 , no. 2 . — S. 175–181 . — ISSN 1473-7140 . - doi : 10.1586/14737140.8.2.175 .
29. ↑ Liu H, Moy P, Kim S, et ai. Monoklonaaliset vasta-aineet eturauhasspesifisen kalvoantigeenin ekstrasellulaariselle domeenille reagoivat myös kasvaimen verisuonten endoteelin kanssa. // Cancer Res. - 1997.
30. ↑ Kirsten Bouchelouche, Scott T. Tagawa, Stanley J. Goldsmith, Baris Turkbey, Jacek Capala. Eturauhassyövän PET/CT-kuvantaminen ja radioimmunoterapia  (englanniksi)  // Seminaarit ydinlääketieteessä. - 01-01-2011. - T. 41 , no. 1 . - S. 29-44 . — ISSN 1558-4623 0001-2998, 1558-4623 . - doi : 10.1053/j.semnuclmed.2010.08.005 . Arkistoitu alkuperäisestä 2. kesäkuuta 2018.
31. ↑ NEIL H. BANDER, EDOUARD J. TRABULSI, LALE KOSTAKOGLU, DANIEL YAO, SHANKAR VALLABHAJOSULA. Metastaattisen eturauhassyövän kohdistaminen radioleimatulla monoklonaalisella vasta-aineella J591 eturauhasspesifisen kalvoantigeenin ekstrasellulaariseen domeeniin  //  The Journal of Urology. – 11.11.2003. - T. 170 , no. 5 . - S. 1717-1721 . — ISSN 1527-3792 0022-5347, 1527-3792 . - doi : 10.1097/01.ju.0000091655.77601.0c . Arkistoitu alkuperäisestä 2. kesäkuuta 2018.
32. ↑ Bakhos A. Tannous, Jian Teng. Erittyneen veren toimittajat: Näkemyksiä ja sovelluksia  // Bioteknologian edistysaskel. – 11.11.2011. - T. 29 , no. 6 . — S. 997–1003 . - doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.08.021 .
33. ↑ Stephen C Alley, Nicole M Okeley, Peter D Senter. Vasta-aine-lääkekonjugaatit: kohdennettu lääkkeiden annostelu syöpään  // Current Opinion in Chemical Biology. - 01-08-2010. - T. 14 , no. 4 . — S. 529–537 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2010.06.170 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. kesäkuuta 2012.
34. ↑ Xianming Huang, Mary Bennett, Philip E. Thorpe. Ihmisen ja hiiren eturauhasspesifistä kalvoantigeeniä vastaan ​​suunnatun immunotoksiinin kasvaimia estävät vaikutukset ja sivuvaikutusten puute hiirillä  //  The Prostate. – 15.9.2004. — Voi. 61 , iss. 1 . – s. 1–11 . — ISSN 1097-0045 . - doi : 10.1002/pros.20074 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. elokuuta 2016.
35. ↑ Pamela J. Russell, Dean Hewish, Teresa Carter, Katy Sterling-Levis, Kim Ow. Melittiinin kaltaista peptidiä 101 sisältävien immunokonjugaattien sytotoksiset ominaisuudet eturauhassyöpää vastaan: in vitro ja in vivo -tutkimukset  //  Cancer Immunology, Immunotherapy. - 13.1.2004. — Voi. 53 , iss. 5 . - s. 411-421 . — ISSN 1432-0851 0340-7004, 1432-0851 . - doi : 10.1007/s00262-003-0457-9 . Arkistoitu alkuperäisestä 8. kesäkuuta 2018.
36. ↑ Dangshe Ma, Christine E. Hopf, Andrew D. Malewicz, Gerald P. Donovan, Peter D. Senter. Auristatiinilla konjugoidun, täysin ihmisen monoklonaalisen vasta-aineen voimakas antitumoraalinen aktiivisuus eturauhasspesifiselle kalvoantigeenille  //  Kliininen syöpätutkimus. - 15.4.2006. — Voi. 12 , iss. 8 . - P. 2591-2596 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2107 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2016.
37. ↑ Natalie Walker, Colin Howe, Marrewa Glover, Hayden McRobbie, Joanne Barnes. Sytisiini vs. nikotiini tupakoinnin lopettamiseksi (EN) // New England Journal of Medicine. – 17.12.2014. - T. 371 , no. 25 . — S. 2353–2362 . - doi : 10.1056/nejmoa1407764 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. syyskuuta 2017.
38. ↑ Connell GJ, Illangesekare M, Yarus M. Kolme pientä ribooligonukleotidia, joissa on erityisiä arginiinikohtia. Biokemia.. - 1993.
39. ↑ Korjaus: Nukleaasistabiloitujen RNA-molekyylien tunnistaminen ja karakterisointi, jotka sitovat ihmisen eturauhassyöpäsoluja eturauhasspesifisen kalvoantigeenin kautta  //  Cancer Research. – 01.08.2012. — Voi. 72 , iss. 15 . - P. 3887-3887 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2152 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. elokuuta 2016.
40. ↑ Justin P Dassie, Xiu-ying Liu, Gregory S Thomas, Ryan M Whitaker, Kristina W Thiel. Optimoitujen aptameeri-siRNA-kimeerojen systeeminen anto edistää PSMA:ta ilmentävien kasvainten regressiota  // Nature Biotechnology. - T. 27 , no. 9 . — S. 839–846 . - doi : 10.1038/nbt.1560 .
41. ↑ Ted C. Chu, John W. Marks, Laura A. Lavery, Sarah Faulkner, Michael G. Rosenblum. Aptamer: Toksiinikonjugaatit, jotka kohdistuvat erityisesti eturauhasen kasvainsoluihin  //  Syöpätutkimus. – 15.6.2006. — Voi. 66 , iss. 12 . — s. 5989–5992 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4583 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. elokuuta 2016.
42. ↑ Dongkyu Kim, Yong Yeon Jeong, Sangyong Jon. Lääkkeellä täytettävä Aptamer-Gold nanohiukkasbiokonjugaatti yhdistettyyn CT-kuvaukseen ja eturauhassyövän hoitoon  // ACS Nano. - 27-07-2010. - T. 4 , no. 7 . — S. 3689–3696 . — ISSN 1936-0851 . doi : 10.1021 / nn901877h .
43. ↑ 1 2 Shannon Reagan-Shaw, Nihal Ahmad. Polon kaltaisen kinaasin (Plk) 1:n vaimentaminen siRNA:n kautta aiheuttaa apoptoosin induktion ja mitoosikoneiston heikkenemisen ihmisen eturauhassyöpäsoluissa: vaikutukset eturauhassyövän hoitoon  //  The FASEB Journal. - 2005-01-20. - ISSN 1530-6860 0892-6638, 1530-6860 . - doi : 10.1096/fj.04-2910fje . Arkistoitu alkuperäisestä 2. toukokuuta 2017.
44. ↑ 1 2 In-Hyun Lee, Sukyung An, Mi Kyung Yu, Ho-Keun Kwon, Sin-Hyeog Im. Kohdennettu kemoimmunoterapia lääkkeillä ladattujen aptameeri-dendrimeeri-biokonjugaattien avulla  // Journal of Controlled Release. – 7.11.2011. - T. 155 , no. 3 . — S. 435–441 . - doi : 10.1016/j.jconrel.2011.05.025 .