Dystrofiini on rakenteellinen sauvamainen proteiini , joka löytyy sytoplasmasta . Se on välttämätön komponentti dystrofiiniin liittyvässä glykoproteiinikompleksissa (DAG-kompleksi), joka yhdistää lihassäikeiden sytoskeleton ympäröivään solunulkoiseen matriisiin . DAG-kompleksi tunnetaan myös costamerina. Monet lihasproteiinit, kuten α-dystrobreviini, synkoiliini, sinemiini, sarkoglykaani, dystroglykaani ja sarkospani, kolokalisoituvat kostamerissa dystrofiinin kanssa.
Dystrofiini koostuu 4 domeenista , sen molekyylipaino on 427 kDa [1] . Dystrofiinigeeni on yksi ihmiskehon pisimmistä. Se koostuu noin 2,5 miljoonasta emäsparista [ 1] ja vie 0,07 % ihmisen koko genomista (2 220 223 emästä [2] ).
Dystrofiinimolekyyli koostuu 4 domeenista ja sijaitsee lihassarkolemman sytoplasmisella pinnalla . N-terminaalinen domeeni koskettaa lihasten supistukseen osallistuvia lihassolujen osia. Sitten tulee pääalue, joka tarjoaa molekyylin joustavuuden . Sitä edustavat aminohapposekvenssit, jotka muuttavat suuntaa useita kertoja, ja joilla on kolmikulmainen sauvarakenne. Sen vieressä on kysteiinirikas domeeni, jonka alueelle muodostuu kalsiumkanavia ja suoritetaan lihassäikeen sytoskeleton yhteys solunulkoiseen matriisiin. C-terminaalinen osa liittyy muihin kalvoproteiineihin ja muodostaa dystrofiini-proteiinikompleksin.
Dystrofiinin puutos on osoitettu olevan yksi lihasdystrofiana tunnetun sairauden tärkeimmistä syistä . Lihasdystrofia kuvattiin vuonna 1986, ja itse dystrofiiniproteiinin löysi vuotta myöhemmin Louis M. Kunkel.
Normaali luustolihaskudos sisältää vain pienen määrän dystrofiinia (noin 0,002 % lihasproteiinin massasta), mutta sen puuttuminen tai muuttuminen johtaa vakavan ja lähes parantumattoman lihasdystrofian kehittymiseen, jonka aikana lihassäikeiden nekroosi havaittu sekä progressiivinen lihasheikkous ja väsymys, jotka voivat johtaa vammaisuuteen ja jopa kuolemaan.
Lihasdystrofiaa on kaksi päämuotoa riippuen muutosten vaikutuksesta RNA - lukukehyksen toimintaan . Jos muutokset sieppaavat dystrofiinin alueita, jotka eivät ole kriittisiä, proteiinin toiminta voidaan osittain säilyttää. Tässä tapauksessa lukukehys jatkaa toimintaansa, mutta syntetisoitu dystrofiini voi olla lyhyempi tai pidempi kuin normaali molekyyli, mikä johtaa Beckerin lihasdystrofian kehittymiseen. Jos mutaatio kuitenkin johtaa kehyssiirtymään yhden tai kahden emäsparin vaurioitumisen vuoksi, sen toiminta heikkenee . Tämä johtaa muutokseen proteiinin oikeassa aminohapposekvenssissä. Epätäydellinen dystrofiinimolekyyli ei voi suorittaa tämän proteiinin toimintoja, se tuhoutuu, mikä johtaa Duchennen lihasdystrofian kehittymiseen. Näissä tapauksissa dystrofiinia ei muodostu potilaissa ollenkaan.
Vuodesta 2012 lähtien ei ole olemassa menetelmiä lihasdystrofian täydelliseen parantamiseen. Nykyaikainen lääketieteellinen tutkimus antaa mahdollisuuden puhua vain Duchennen lihasdystrofian etenemisnopeuden hidastamisesta, jossa taudin kulku tulee samanlaiseksi kuin Beckerin lihasdystrofia.
Tieteellinen tutkimus perustuu seuraaviin pääasiallisiin lähestymistapoihin MD:n hoidossa:
Yksi lupaavimmista tekniikoista perustuu eksonien ohitukseen tuomalla AON:ita, jotka yhdistämällä halutut eksonit geeniin "naamioivat" halutut eksonit. Tämän seurauksena tällainen substituutio johtaa siihen, että geeni luetaan ilman "naamioituja" eksoneja ja syntetisoidaan vähemmän viallinen dystrofiinimuoto, joka voi suorittaa mutatoitumattoman dystrofiinin toimintoja [3] .