| Ivabradiini | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| Bruttokaava | C27H36N2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 155974-00-8 |
| PubChem | 132999 |
| huumepankki | 09083 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | C01EB17 |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Ivabradine (Coraksan) on Servier -yhtiön tieteellinen kehitystyö ja ensimmäinen edustaja uudesta lääkeryhmästä - β-kanavan estäjät . 1980-luvulla löydetty yksi sydämen sykkeen ( HR ) keskeisistä määrittäjistä - ioni-f-kanavat - loi tietä lääkkeen kehittämiselle, jolla voidaan saavuttaa yksittäinen sykkeen lasku. Ivabradiini on ensimmäinen selektiivinen ja spesifinen If-kanavien estäjä. Toisin kuin muut sydämen sykettä alentavat lääkkeet, ivabradiini säilyttää sydänlihaksen supistumiskyvyn ja diastolisen toiminnan , eikä sillä ole samanaikaisesti vaikutusta sähköfysiologisiin parametreihin eikä hiilihydraattien ja rasvojen aineenvaihduntaan . Tärkeää on, että ivabradiini ei alenna verenpainetta ( BP ) eikä muuta perifeeristä verisuonten vastusta. Ivabradiinilla tehdyt kliiniset tutkimukset, joihin osallistui yli 20 000 potilasta, ovat osoittaneet, että lääke on tehokas sydämen vajaatoiminnassa (HF) ja sepelvaltimotaudissa (CHD) ja sille on ominaista hyvä hoidon turvallisuus ja siedettävyys.
Ivabradiini vähentää korkeaa leposykettä, joka on yksi riskitekijöistä ja keskeinen sydänlihaksen perfuusion määrääjä . Kohonnut leposyke liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin sekä väestössä että potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja HF. Sykellä on myös merkittävä rooli sydämen energiatasapainon ylläpitämisessä muuttamalla hapen toimitusta ja tarvetta. On todettu, että yksittäinen sykkeen lasku ivabradiinin avulla ei vaikuta suotuisasti vain sairauden oireisiin ja merkkeihin, vaan myös ennusteeseen.
Ivabradiini parantaa sydämen vajaatoimintapotilaiden ennustetta ja elämänlaatua. SHIFT-tutkimus, johon osallistui 6558 potilasta, joilla oli systolinen HF ja syke ≥ 70 lyöntiä minuutissa (bpm), oli tähän mennessä suurin kliininen tutkimus tässä potilasryhmässä. Seurantajakso oli lähes 2 vuotta, ja tulokset osoittivat, että sydän- ja verisuonitautikuolleisuus ja HF-sairaalahoito (tutkimuksen ensisijainen päätepiste) paranivat merkittävästi 18 % (p<0,0001), ja nämä edut ilmenivät 6 kuukauden hoidon jälkeen. . Potilailla, joilla oli suurempi riski, eli syke ≥ 75 bpm lähtötilanteessa, väheni 17 % sekä sydän- ja verisuonikuolleisuus (p=0,0166) että kokonaiskuolleisuus (p=0,0109). Nämä hyödyt ovat sen lisäksi, mitä on jo saavutettu angiotensiinikonvertaasin ( ACE ) estäjillä ja beetasalpaajilla , sillä tutkimukseen osallistui potilaita, jotka jo saivat optimaalista hoitoa. Kaksi lisätutkimusta suoritettiin arvioimaan ivabradiinin vaikutusta sydämen uudistumiseen ja elämänlaatuun. Ensimmäinen tutkimus osoitti sekä vasemman kammion tilavuuden että toiminnan (ejektiofraktion) parantumista, mikä voisi selittää päätutkimuksessa havaitut hyödylliset vaikutukset. Toinen tutkimus osoitti merkittävän elämänlaadun parantumisen, mikä johtui pääasiassa oireiden ( hengityshäiriö , väsymys) esiintymistiheyden ja vaikeuden vähenemisestä. Nämä tulokset ovat ensimmäinen todiste siitä, että ivabradiinihoito parantaa sekä ennustetta että elämänlaatua potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta.
Ivabradiini parantaa ennustetta ja oireita potilailla, joilla on stabiili angina pectoris. Yli 5 000 potilasta on osallistunut ivabradiinitutkimuksiin angina pectoriksen hoidossa . Ivabradiinin tehoa arvioitiin monoterapialla verrattuna lumelääkkeeseen , beetasalpaajiin ja kalsiuminestäjiin sekä yhdistelmähoitoon amlodipiinin ja beetasalpaajien kanssa . Tulokset osoittivat, että ivabradiini, annettuna sitten monoterapiana tai yhdistelmähoitona, oli tehokas sekä angina pectoris -oireisiin että rasitustestien tuloksiin. ASSOCIATE-tutkimuksen tulokset, jossa ivabradiini lisättiin hoitoon 889 potilaalla, jotka jo saivat beetasalpaajaa, antoivat ensimmäisen ja ainoan todisteen iskeemisestä ja anginaalisesta tehosta beetasalpaajien taustalla suhteessa kaikkiin rasituskoe ilman ekstinktiovaikutusta annosteluvälin lopussa. Ivabradiinin prognostista hyötyä potilailla, joilla oli vakaa CAD, tutkittiin BEAUTIFUL-tutkimuksessa, johon osallistui 10 917 potilasta, joilla oli vasemman kammion toimintahäiriö. Ivabradiinin lisääminen optimaaliseen hoitoon potilailla, joiden lähtösyke on 70 lyöntiä/min tai korkeampi, vähensi merkittävästi 36 %:lla ei-kuolemaan johtavan tai lopulta kuolemaan johtaneen sydäninfarktin aiheuttamaa sairaalahoitoa (p=0,001). . Angina pectoris -potilailla tämä riski pieneni 42 % (p=0,021). Ivabradiinin tutkimus potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti, on meneillään SIGNIFY-sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimuksessa, jossa on yli 18 000 potilasta (tuloksia odotetaan vuonna 2014).
Ivabradiini: terapeuttinen innovaatio kahteen käyttöaiheeseen. Ivabradiini on tarkoitettu käytettäväksi iskeemisen sydänsairauden ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Ensimmäinen ivabradiinin käyttöaihe hyväksyttiin vuonna 2005 stabiilin angina pectoriksen oireenmukaiseen hoitoon potilailla, joilla on normaali sinusrytmi ja jotka eivät siedä beetasalpaajia tai ovat vasta-aiheita niille. Vuonna 2009 ASSOCIATE- ja BEAUTIFUL-tutkimusten tulosten jälkeen tätä käyttöaihetta laajennettiin kattamaan angina pectoriksen oireenmukainen hoito yhdessä beetasalpaajien kanssa.
Vuodesta 2012 lähtien SHIFT-tutkimuksen tulosten perusteella on hyväksytty seuraavat indikaatiot ivabradiinin käytölle: NYHA-luokkien II-IV krooniseen sydämen vajaatoimintaan systolisen toimintahäiriön yhteydessä ; potilailla, joiden sinusrytmi ja syke ≥75 lyöntiä/min; yhdessä tavanomaisen hoidon kanssa, mukaan lukien beetasalpaajat; potilailla, jotka eivät siedä beetasalpaajia tai joilla on vasta-aiheita niiden käyttöön. Eurooppalainen asiakirja-aineisto toimii perustana uuden lääkehakemuksen (NDA) jättämiselle Yhdysvalloissa.
Tähän mennessä ivabradiini on saanut myyntiluvan 99 maassa.
Ivabradiinin kehittämisen perusteet perustuivat kahteen päähavaintoon:
Ensinnäkin sydän- ja verisuonitauti (CVD) on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja sepelvaltimotauti ja HF liittyvät korkeampiin kuolleisuusasteisiin. Samaan aikaan stabiilista sepelvaltimotautia ja erityisesti sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden lääkehoidossa ei ole viimeisen kahden tai kolmen vuosikymmenen aikana tehty varsinaisia innovaatioita. Huolimatta edistymisestä näiden potilaiden hoidossa, erityisesti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) estäjillä ja beetasalpaajilla, HF-potilaiden kuolleisuus vuoden iässä on edelleen korkeampi kuin raportoitu kuolleisuus moniin syöpiin.1 Yli 50 % potilaista HF-potilaat kuolevat viiden vuoden kuluessa diagnoosista.2 Korkean kuolleisuuden lisäksi näille potilaille ovat tyypillisiä toistuvia sairaalahoitoja ja vammauttavia oireita, mikä heikentää vakavasti potilaiden elämänlaatua. Itse asiassa HF-potilaiden elämänlaatu on huonompi kuin masennuspotilaiden ja samanlainen kuin hemodialyysipotilaiden.3 Tilastot osoittavat, että HF-potilaiden esiintyvyys jatkaa nousuaan ja sen ennustetaan lähes kaksinkertaistuvan vuosina 2000–2030.
Toiseksi julkaisujen merkittävä kasvu tieteellisessä kirjallisuudessa heijastaa kasvavaa tunnustamista, että korkea leposyke on suoraan yhteydessä lyhyempään eliniän odotteeseen ja lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin. Tämä suhde on osoitettu useissa eri populaatioissa, mukaan lukien potilaat, joilla on CAD5 ja potilaat, joilla on HF.6
Tämä tilanne sai Servierin tutkijat tutkimaan mahdollisuuksia soveltaa käytännössä yhtä perustavanlaatuisista löydöistä, nimittäin siitä, että yksi sydämen automatismin päätekijöistä on If-virta sydämen sinussolmun soluissa. Erityisesti etsittiin lääkettä, joka pystyy alentamaan selektiivisesti leposykettä, ja perimmäisenä tavoitteena oli tyydyttää sekä fysiologien että kliinikkojen tarpeet, jotka kohtaavat erilaisia ja joskus melko monimutkaisia kliinisiä tilanteita.
Servier Research Group löysi ivabradiinimolekyylin ja sen alkuperäisyyden vahvistaa vuonna 1992 myönnetty kansainvälinen patentti. 25. lokakuuta 2005 myönnettiin myyntilupa (MA) ivabradiinin käytölle kaikissa 25 Euroopan unionin maassa. Sen jälkeen ivabradiini on hyväksytty 74 uudessa maassa, joten maiden kokonaismäärä on noussut 99:ään (marraskuussa 2011).
Sydänkudoksen perfuusio on mahdollista vain, kun sydänlihas on rento, eli diastolen aikana. Toisin kuin systole, diastolen kesto riippuu sykkeestä, ja mitä korkeampi syke, sitä lyhyempi tehokas aika sydämen perfuusiolle. Jokainen systol-diastolen sykli kuluttaa myös energiaa. Yhteenvetona voidaan todeta, että syke määrää suoraan sydämen ja sydänlihaksen perfuusion energiatarpeet.
Energia-aineenvaihdunta ja sydänlihaksen perfuusiohäiriöt ovat useiden sydän- ja verisuonisairauksien taustalla, mukaan lukien CAD ja HF.
1980-luvulla professori Dario Di Francesco tunnisti "Jos-virran" perusvirraksi, joka määrittää tahdin ja johtaa spontaaniin diastoliseen depolarisaatioon, joka on automaattisen sydämen toiminnan taustalla oleva perusmekanismi.7,8 Tämä aloitti farmakologisen tutkimuksen. tämä virta ja siten valikoivasti alentaa sykettä.
Servier Researchin tutkijaryhmä kehitti ohjelman, jolla etsitään molekyyliä, joka voi selektiivisesti tukahduttaa If-virran. Nämä tutkimukset, jotka suoritettiin 1980-luvun lopulta 1990-luvun alkuun, johtivat lääkekandidaatin, ivabradiinin, tunnistamiseen.
Vaiheen I kliiniset tutkimukset alkoivat vuonna 1994. Vapaaehtoisilla on tehty useita tutkimuksia farmakokineettisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien, kliinisen hyväksyttävyyden ja yhteisvaikutusten määrittämiseksi ruoan kanssa yksittäis- ja usean annoksen eri annosteluohjelmilla.
Vaiheen II kliiniset tutkimukset alkoivat vuonna 1995. Päätutkimuksen, joka tehtiin yhdeksässä maassa, tavoitteena oli selvittää annos-vastesuhdetta ja määrittää vuorokausiannos. Ensisijainen päätetapahtuma oli parantuminen rasitustoleranssitestissä (pyöräergometrillä). Tämä tutkimus auttoi osoittamaan ivabradiinin terapeuttisen hyödyn parantamaan rasituksen sietokykyä potilailla, joilla on stabiili angina pectoris, ja määrittämään annokset jatkotutkimuksia varten vaiheen III tutkimuksissa.
Vaiheen III kliiniset tutkimukset alkoivat vuonna 1998. Yhteensä 9 tutkimusta suoritettiin, mukaan lukien tutkimukset ivabradiinin tehosta suhteessa vertailuaineisiin, yhdistettynä antianginaalisiin vertailuaineisiin ja pitkäaikaisturvallisuutta koskevia tutkimuksia. Nämä tutkimukset suoritettiin anginaalisen aineen kehittämistä koskevien eurooppalaisten ohjeiden mukaisesti. Tehoa arvioitiin juoksumatolla tai polkupyöräergometrillä suoritetuissa rasitustesteissä mitattujen indikaattoreiden perusteella. Turvallisuus arvioitiin haitallisten tapahtumien ennakoivan havainnoinnin ja hemodynaamisten parametrien (syke ja verenpaine) rutiinimittausten perusteella.
Yli 5 000 potilasta ja tervettä vapaaehtoista osallistui tähän ennennäkemättömään antianginaalisen lääkkeen kehitysohjelmaan. Se edellytti myös Servierin monitieteisen tiimin osallistumista lääketieteelliseen ja tieteelliseen koordinointiin, logistiikkaan, tutkimukseen ja keskitettyyn valvontaan keskuksissa, jotka tarjoavat EKG- ja rasitustestien tuloksia, yksittäisten potilastietojen hallintaa, tiedonkeruuta, tilastollisia analyyseja, raporttien valmistelua ja lopuksi esittele kaikki asiakirjan tiedot.
Kaikkiaan eurooppalaisen myyntilupahakemuksen kliinisen ja prekliinisen asiakirja-aineiston valmistuminen kesti 13 vuotta. Asiakirjat toimitettiin huhtikuussa 2004, ja Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi ne Lontoossa heinäkuussa 2005 (keskusmenettely). Euroopan komissio myönsi 25. lokakuuta 2005 myyntiluvan ivabradiinin käytölle 25 Euroopan unionin maassa.
Sen lisäksi, että ivabradiinia kehitettiin alun perin angina pectoriksen hoitoon, suunniteltiin ja suoritettiin kaksi tutkimusta, joissa arvioitiin sairastuvuutta ja kuolleisuutta sepelvaltimotautiin, jotta voidaan määrittää ivabradiinin edullinen vaikutus kardiovaskulaariseen ennusteeseen:
• KAUNIS tutkimus , johon osallistui 10 917 potilasta, joilla oli vakaa CAD ja kammioiden toimintahäiriö, ja kesti 2 vuotta;
• SIGNIFY-tutkimus, johon osallistui yli 18 000 potilasta, joilla oli vakaa sepelvaltimotauti ja joilla ei ole kammioiden toimintahäiriötä tai merkkejä sydämen vajaatoiminnasta.
Kliinistä kehitystä jatkettiin suuressa vaiheen III tutkimuksessa sydämen vajaatoimintapotilailla, joista ensimmäinen potilas satunnaistettiin lokakuussa 2006. Tämä tutkimus (SHIFT) sisälsi yhteensä 6558 potilasta, joita seurattiin 2 vuoden ajan, ja se oli kaikkien aikojen suurin tutkimus, jossa arvioitiin HF-potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tämän tutkimuksen tulosten valossa Euroopan komissio hyväksyi helmikuussa 2012 uuden käyttöaiheen ivabradiinin käytölle potilailla, joilla on systolinen HF.
Servierin T&K-tiimi, joka koostui alun perin kemististä, farmakologista ja neljästä kokeneesta tutkijasta, on kasvanut merkittävästi vuoteen 2011 mennessä ja siihen kuuluu 300 henkilöä maailmanlaajuisesti, enimmäkseen lääkäreitä, proviisoreja ja tiedemiehiä.
Ivabradiini on uusi, alkuperäinen ja innovatiivinen lääke. Helmikuussa 2012 Euroopan komissio hyväksyi ivabradiinin käyttöaiheen kroonisen NYHA-luokkien II–IV HF:n ja systolisen toimintahäiriön hoidossa potilailla, joilla on sinusrytmi ja syke ≥75 lyöntiä/min, yhdessä tavanomaisen hoidon kanssa, mukaan lukien β- salpaajahoitoa tai kun beetasalpaajahoito on vasta-aiheista tai jos potilas ei siedä sitä. Tämä uusi käyttöaihe on lokakuussa 2005 hyväksytyn käyttöaiheen lisäksi ivabradiinin käyttöä stabiilin angina pectoriksen oireenmukaisessa hoidossa potilailla, joilla on normaali sinusrytmi ja intoleranssi beetasalpaajille tai vasta-aiheet beetasalpaajille, ja sitä laajennettiin syyskuussa 2009 sisältämään stabiilin angina pectoriksen oireenmukainen hoito yhdessä beetasalpaajien kanssa.
Ivabradiini edustaa merkittävää edistystä sydänsairauksien hoidossa:
— Todistetut edut HF- ja CAD-ennusteen parantamisessa
Systolista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden SHIFT-tutkimuksen tulokset osoittivat, että kun ivabradiinia annettiin optimaalisen β-salpaajien, ACE:n estäjien ja diureettien kanssa tehdyn hoidon lisäksi, se vähensi HF:n aiheuttamaa kuolleisuutta ja sairaalahoitoa.9 Sen osoitettiin myös vähentävän yleistä. kuolleisuus ja kardiovaskulaarinen kuolleisuus, jotka saavuttivat tilastollisen merkitsevyyden tason potilailla, joiden syke oli ≥75 lyöntiä/min.
BEAUTIFUL-tutkimuksen tulokset potilailla, joilla oli vakaa CAD ja kammioiden toimintahäiriö, osoittivat, että potilailla, joilla on kohonnut leposyke (≥70 bpm), ivabradiini vähentää merkittävästi sepelvaltimotapahtumien, erityisesti sydäninfarktin, riskiä.10
Nämä hyödylliset vaikutukset voivat johtua seuraavista tekijöistä:
— Uusi farmakologinen tavoite
Depolarisaatiovirta If sinussolmukkeessa on farmakologinen kohde, johon ivabradiinin alkuperäinen vaikutusmekanismi kohdistuu. Kalsiumvirtojen ohella tällä natrium-kalium-ionivirralla on poikkeuksellinen rooli automaattisen spontaanin diastolisen depolarisaation muodostumisessa sinussolmukkeessa, jonka kaltevuus määrää sydämen sykkeen.11,12
- Uusi toimintamekanismi
Ivabradiini on ainoa lääke, joka vaikuttaa selektiivisesti ja spesifisesti If-ionivirran suppressioon. Koska se ei vaikuta muihin sydämen ionivirtoihin, se johtaa "puhtaan" sydämen sykkeen laskuun ilman vaikutusta muihin sydän- ja verisuonitoimintoihin.13-15
Koska ivabradiini on ensimmäinen lääke 25 vuoteen, jolla on uusi vaikutusmekanismi ja joka on tarkoitettu HF:n ja stabiilin angina pectoriksen hoitoon, se eroaa beetasalpaajista ja kalsiumantagonisteista.
Ivabradiini on ensimmäinen lääke, joka vaikuttaa alentamalla leposykettä ja sykettä harjoituksen aikana ilman, että se vaikuttaa kardiovaskulaarisiin toimintoihin, jotka edistävät harjoitukseen sopeutumista (supistuvuus; johtuminen ja repolarisaatio; sepelvaltimon ja perifeerinen vasomotorinen vaste; valtimopaine), toisin kuin muut bradykardiaaliset lääkkeet. aiemmin kliinikon ja heidän potilaiden saatavilla.16-18
Sykkeen alentaminen parantaa sydämen energiatasapainoa vähentämällä sydämen hapen tarvetta (vähentämällä sydämen työtaakkaa) ja parantamalla hapen toimitusta. Diastolin keston pidentäminen ja sepelvaltimon verisuonten laajenemisen säilyminen johtaa sydämen kudosten perfuusion lisääntymiseen.
Siten ivabradiini parantaa sydämen rakennetta ja toimintaa potilailla, joilla on HF, ja siihen liittyy voimakas anti-iskeeminen ja anginaalinen teho, kun sitä annetaan sekä monoterapiana että yhdistelmänä muiden tavanomaisten suositeltujen lääkkeiden, mukaan lukien beetasalpaajien, kanssa, ja sillä on myös erinomainen siedettävyys. .9,19-23 Lisäksi ivabradiini on ainoa lääke, jonka yksittäisen leposykkeen alenemisen on osoitettu parantavan kardiovaskulaarista ennustetta. Nämä tiedot vahvistavat kohonneen leposykkeen tärkeän roolin yhtenä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä, kuten hyperkolesterolemia tai valtimoverenpaine.
Ivabradiinin elektrofysiologisen karakterisoinnin ja ensimmäiset farmakologiset kokeelliset tutkimukset suoritti Servier Research Center Ranskassa tiiviissä yhteistyössä useiden paikallisten tutkimusryhmien kanssa yliopistolaitoksista, kuten INSERM ja CNRS, joita johtivat seuraavat asiantuntijat: Prof. Bois, Prof. Thuillez, prof. Berdeaux, prof. Mercadier, prof. Nargeot, prof. Delcayre, prof. Giudicelli, prof. Benetos, prof. Timour, prof. Escande (escande), professori Hittinger (Hittinger).
Prekliiniseen ja kliiniseen kehitykseen osallistuivat seuraavien asiantuntijoiden johtamat kansainväliset ryhmät: Prof. Tomanek, Prof. Camm, Prof. Ruzyllo, Prof. Borer, Prof. Sabbah, Prof. Tardif, Prof. Steg, Prof. Fox, Prof. Ovize , prof. Ferrari, prof. Ponikowski, prof. Tendera, prof. Swedberg, prof. Tavazzi, prof. Boym (Böhm), professori Heusch, professori Komajda ja muut). Tutkimuksia on tehty yli 35 maassa kaikilla viidellä mantereella ja yli 1000 kliinisessä tutkimuskeskuksessa. Useat asiantuntijat ympäri maailmaa ovat osallistuneet lääkkeen kehittämiseen osallistumalla tieteellisiin komiteoihin, seurantakomiteoihin, keskusvalvontakeskuksiin tai tutkijoina.
Ivabradiini on uusi Servierin löytämä molekyyli, ja se on ainutlaatuinen lääke, joka vaikuttaa erityisesti sydämen sinussolmukkeeseen.
Ivabradiini vaikuttaa vain alentamalla sykettä, vaimentamalla valikoivasti ja spesifisesti sydämen tahdistinta, If-ionivirtaa, joka säätelee spontaania diastolista depolarisaatiota sinussolmukkeessa ja siten säätelee sykettä.13,24,25 Ivabradiini vaikuttaa erityisesti sinussolmukkeeseen. eikä se vaikuta muihin sydämen toiminnan mittauksiin.15,16
2.1.1 Vaikutusmekanismi: vaikutus sydämentahdistimen toimintaanSpontaani automaattinen toiminta on peräisin sinussolmukkeen soluista, jotka tunnetaan tahdistimen soluina. Sille on ominaista hitaan spontaanin diastolisen depolarisaation vaihe (aktiivisuuspotentiaalin vaihe 4), joka saattaa vähitellen kalvopotentiaalin äkilliseen siirtymään seuraavaan, nousevaan vaiheeseen (kuva 1, vasemmalla) toimintapotentiaalin lopussa ( AP).
Kuva 1 - Vasen: Esimerkki spontaanin toimintapotentiaalin tallentamisesta sydämen sinussolmukkeessa kanien, joita on käsitelty ja joita ei ole käsitelty ivabradiinilla 3 µmol (korostettu punaisella). Oikealla: Ionivirran If vaimennus ivabradiinipitoisuuden funktiona.
Spontaaniin depolarisaatiovaiheeseen liittyy useita suuria virtoja: virta If, kalsiumvirrat ICaL ja ICaT, perusvirta ICaNa ja virta IKr. If-virralla on keskeinen rooli diastolisen depolarisaation laukaisemisessa ja säätelyssä, ja se aktivoituu, kun kalvo hyperpolarisoituu toimintapotentiaalin lopussa (kuva 1, vasemmalla).
Servier Cardiology Research -ryhmä on kehittänyt ohjelman tunnistaakseen molekyylin, jolla on mahdollisesti selektiivinen vaikutus If-virtaan. Kattavan ja perusteellisen seulonnan jälkeen ivabradiini valittiin, koska se täytti nämä kriteerit (Kuva 1, oikealla). Pitoisuuksilla, jotka ovat enintään 3 µmol, eli 45 enemmän kuin suositeltu terapeuttinen pitoisuus, ivabradiini ei ole vuorovaikutuksessa muiden tahdistimen solujen virtojen kanssa.11 Lääke ei vaikuta toimintapotentiaalin kynnykseen, amplitudiin tai kestoon (kuva 1, vasen). ) . Toinen If-virran vaimentamisen etu ivabradiinilla on, että sen vakavuus riippuu lääkkeen pitoisuudesta sekä lopputuloksesta, eli mitä korkeampi syke, sitä suurempi on sen lasku ja päinvastoin.11
2.1.2 Vaikutus sykeenEnsimmäiset eläintutkimukset, jotka osoittivat If-virran selektiivistä suppressiota, osoittivat leposykkeen ja harjoitussykkeen laskua, ja nämä varmistettiin terveillä vapaaehtoisilla ja CAD-potilailla (kuva 2). Sykkeen lasku on annoksesta riippuvaista levossa ja rasituksen aikana ja annosalueella 2,5–20 mg otettuna 2 kertaa vuorokaudessa. Tutkimukset eivät paljastaneet merkkejä "lääkeainetoleranssista" pitkällä aikavälillä eikä mitään rebound-ilmiötä lääkkeen äkillisen lopettamisen jälkeen.
Kuva 2. Annoksesta riippuvainen sydämen sykkeen lasku ivabradiinilla verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joilla on stabiili angina pectoris.
If-virran vaimentamisesta johtuvaan sykkeen laskuun liittyi sydämen kuormituksen ja sydänlihaksen hapenkulutuksen väheneminen sekä sydänlihaksen perfuusion paraneminen.19
2.1.3 Erityistoiminto sinussolmussaLääkkeen vaikutus sydämeen johtuu yksinomaan sen vaikutuksesta sinussolmukkeeseen. Rotta-, koira- ja sikamalleissa ivabradiini alensi sykettä vaikuttamatta verenpaineeseen, sydämen supistumiskykyyn, eteiskammioiden johtumiseen tai kammioiden repolarisaatioon. Harjoittelukoirilla ja sioilla ivabradiini rajoittaa rasituksen aiheuttamaa takykardiaa, mutta ei muuta fysiologisia mukautuksia sydänlihaksen supistumiskyvyn ja rentoutumisen, sydämen minuuttimäärän, sepelvaltimon perfuusion, verisuonten halkaisijan ja perifeerisen verisuonten kokonaisresistanssin muutoksilla. Tämä ivabradiinin erityinen vaikutus sydämen sinussolmukkeeseen on vahvistettu ihmisillä. Invasiiviset sähköfysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ivabradiini ei vaikuta suonensisäisen tai atrioventrikulaarisen toimintapotentiaalin johtumisen kestoon. Lääkkeellä ei myöskään ollut suoria vaikutuksia kammioiden repolarisaatioon, koska QT-aika pysyi sykkeen laskusta johtuvan mekaanisen pidentymisen lisäksi ennallaan sykkeen laskun korjauksen jälkeen. Lääke ei vaikuttanut verenpaineeseen. Erityistutkimukset, jotka on suoritettu potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö tai HF, ovat osoittaneet, että sydänlihakseen ei kohdistu negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia.15-17
Alustavat tutkimukset potilailla, joilla oli systolinen HF, olivat hyvin yhdenmukaisia prekliinisten tutkimusten kanssa ja osoittivat, että ivabradiini paransi LV:n systolista toimintaa ja HF:n oireita. Systolinen ja diastolinen LV-tilavuus pieneni ja ejektiofraktio kasvoi 4-5 %.16,28-33
Nämä tulokset antoivat perusteen laajalle sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimukselle9, jolla arvioitiin ivabradiinin tehoa sydän- ja verisuonitapahtumien riskin vähentämisessä (syövän sydän- ja verisuonitautikuolema ja sydämen vajaatoimintaan liittyvä sairaalahoito) potilailla, joilla on systolinen HF (ejektiofraktio ≤35 %) ja NYHA-luokka II. IV ja syke ≥70 lyöntiä/min.
Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus suoritettiin 6558 potilaalla, joita seurattiin 12–42 kuukauden ajan (keskiarvo 22,9 kuukautta). Potilaat saivat ivabradiinia (enintään 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkettä optimaalisen hoidon lisäksi nykyisten HF-ohjeiden mukaan.
Potilaat saivat lähtötilanteessa hoitoa, jota tutkijat pitivät optimaalisena: 90 % sai beetasalpaajaa, 91 % RAAS-estäjää, 61 % aldosteronireseptorin salpaajaa ja 84 % diureettia. Käytetyt β-salpaajaannokset olivat samat kuin rekistereissä raportoitu: 26 % sai annoksen ≥ 50 % tavoiteannoksesta ja 26 % sai tavoiteannoksen.
Verrattuna lumelääkkeeseen ivabradiini ja suositellut lääkkeet vähensivät merkitsevästi sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta ja HF-sairaalahoitoja 18 % (ensisijainen päätetapahtuma; p < 0,0001) vain muutaman kuukauden hoidon jälkeen. Yhden ensisijaiseen päätetapahtumaan sisältyvän tapahtuman estämiseksi riittää, että 26 potilasta hoidetaan ivabradiinilla vuoden ajan. Nämä hyödyt johtuvat pääasiassa siitä, että HF-sairaalahoitoon joutumisriski pienenee 26 % (p<0,0001) ja 26 % pieneni HF-kuoleman riskissä (p=0,014) (Kuva 3). Potilaiden, joiden syke oli ≥ 75 lyöntiä/min, kokonaiskuolleisuus väheni myös merkitsevästi 17 % (p=0,0109) ja kardiovaskulaarinen kuolleisuus 17 % (p=0,0166). Nämä tulokset selittyvät sillä, että sydän- ja verisuoniriski kasvaa sykkeen noustessa: mitä korkeampi lähtösyke, sitä merkittävämpiä hyötyjä, jotka liittyvät sykkeen laskuun ivabradiinia käytettäessä, voidaan saavuttaa. Noin puolella HF-potilaista kliinisessä käytännössä leposyke on ≥75 bpm.
Kuva 3: Systolista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuus sydämen vajaatoiminnasta ivabradiinihoidolla.
Nämä hyödylliset vaikutukset havaittiin riippumatta potilaan ominaisuuksista (ikä, sukupuoli, beetasalpaaja tai ei käyttöä, sydämen vajaatoiminnan etiologia tai NYHA-luokka), ja ne olivat vielä selvempiä potilailla, joiden syke oli korkeampi lähtötilanteessa.
Sykkeen roolin kardiovaskulaarisena riskitekijänä ymmärtämiseksi paremmin suoritettiin SHIFT-tutkimuksen tietojen analyysi.27 Tämä analyysi osoitti, että:
• Perussykkeen ja CV-tapahtumien välillä on vahva korrelaatio (kuva 4).
• Potilailla, joiden syke oli lähtötilanteessa ≥ 87 lyöntiä/min, oli kaksi kertaa suurempi tapahtumien riski (syövän sydän- ja verisuonitautikuolema tai sairaalahoito HF:n vuoksi) kuin niillä, joiden syke oli alhaisempi (70-<72 lyöntiä/min).
• 28 päivän ivabradiinihoidon jälkeen tapahtumien riski oli pienin potilailla, joiden syke oli < 60 bpm.
Ivabradiinilla tapahtuvan sykkeen pienenemisen roolin ja päätutkimusanalyysin tulosten ymmärtämiseksi paremmin suoritettiin echokardiografisten (EchoCG) parametrien protokollaan perustuva analyysi. Ivabradiinihoitoon liittyi erittäin merkittävä systolisen ja diastolisen sydämen tilavuuden lasku. Näihin sydänlihaksen rakenteen parannuksiin liittyi merkittävä lisäys ejektiofraktiossa 2,7 % (p < 0,001), ja ne saavutettiin ivabradiinilla optimaalisen β-salpaajan ja ACE-estäjän hoidon taustalla. Suotuisat muutokset sydämen rakenteessa ja toiminnassa auttavat selittämään yleisessä tutkimuspopulaatiossa havaitut prognostiset hyödyt.
3.1.2 Ivabradiini parantaa sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden elämänlaatua34Elämänlaadun parantaminen sinänsä on yksi hoidon tavoitteista, ja tämä koskee erityisesti kroonisia sairauksia. HF:ssä elämänlaatu on huonompi kuin monissa muissa sairauksissa, kuten masennuksessa tai hepatiitissa.3 Ivabradiinin vaikutusta elämänlaatuun arvioitiin Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ( KCCQ ) -kyselyllä 1944 potilaalla, jotka osallistuivat SHIFT-tutkimukseen. . Tämä analyysi osoitti, että:
• potilailla, joilla on korkea syke, elämänlaatu on huonompi;
• huono elämänlaatu, johon liittyy huono ennuste;
• ivabradiini parantaa merkittävästi elämänlaatua (kuva 5);
• Mitä enemmän syke hidastuu, sitä enemmän saavutetaan elämänlaadun paraneminen (Kuva 6).
Kuva 5: Elämänlaadun paraneminen ivabradiinilla potilailla, joilla on HF.
Globaali pistemäärä = Kliininen kokonaispiste (OSS) (CSS)Fyysiset ja sosiaaliset rajoitukset, elämänlaatu Fyysiset rajoitukset ja oireet
Kuva 6: Mitä selvempi sydämen sykkeen lasku, sitä enemmän elämänlaatu paranee. Muutos sykkeessä 12 kuukauden jälkeen
3.1.3 Ivabradiini on osoittautunut anti-iskeemiseksi ja anginaaliseksi tehoksi yksin käytettynäIvabradiinin iskeemistä ja anginaalista tehoa verrattiin lumelääkkeeseen,19 beetasalpaajaan20 ja kalsiuminestäjiin.22 360 potilaan ryhmässä, joilla oli stabiili angina pectoris, ivabradiinihoidon havaittiin liittyvän annoksesta riippuvaiseen harjoituksen parantumiseen. toleranssitesti (pyöräergometrillä) 2 viikon hoidon jälkeen
Annoksesta riippuvaiseen sydämen sykkeen laskuun levossa ja sykkeen huipulla harjoituksen aikana liittyi rasituksen sietokyvyn paraneminen ja iskemian kynnyksen saavuttamiseen kuluvan ajan piteneminen, kun lääkettä oli otettu annoksella 5 mg 2 kertaa päivä.
Vastaavasti 1 195 potilaan ryhmässä, jota hoidettiin 3 kuukauden ajan, ivabradiinin annoksilla 7,5–10 mg kahdesti vuorokaudessa osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas kuin amlodipiinin maksimiannoksella 10 mg 1 kerran vuorokaudessa (kuva 7).
Kuva 7. Ergometristen testiparametrien vertailu ivabradiinin ja amlodipiinin minimaalisella aktiivisuudella 3 kuukauden hoidon jälkeen (ensisijainen kriteeri).
Ivabradiinin tehoa verrattiin myös stabiilissa angina pectoriassa käytettävään (referenssi) β-salpaaja-atenololiin. Satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 939 potilasta, joilla oli stabiili angina pectoris, satunnaistettiin kolmeen vertailuryhmään: kahdessa ryhmässä potilaat saivat ivabradiinia 5 mg 2 kertaa päivässä ja kolmannessa ryhmässä potilaat saivat atenololia 50 mg 1 kerran päivässä kuukauden ajan. Potilaille annettiin sitten suurempia annoksia ivabradiinia 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa, ivabradiinia 10 mg kahdesti vuorokaudessa ja atenololia 100 mg päivässä 3 kuukauden ajan kolmessa ryhmässä. Teho määritettiin juoksumaton harjoitustestin suorituskyvyssä tapahtuneiden muutosten perusteella. Testi tehtiin sisällyttämisen yhteydessä sekä 1 ja 4 kuukauden hoidon jälkeen.
Tutkimuksessa havaittiin annoksesta riippuvainen pidentyminen harjoituksen kokonaiskestossa minimaalisella ivabradiini- ja atenololiaktiivisuudella (ensisijainen päätetapahtuma). Kriteerin "ei huonompi" mukainen tilastollinen analyysi osoitti, että ivabradiinin iskeeminen ja anginaalinen teho on vähintään sama kuin atenololin (p<0,001)
3.1.4 Ivabradiini on osoittanut anti-iskeemisen ja anginaalisen tehon yhdistettynä anginaalisten vertailuaineiden kanssaIvabradiinin iskeeminen ja anginaalinen teho on myös vahvistettu yhdessä amlodipiinin ja vertailuaineena käytetyn beetasalpaajan atenololin kanssa. kuukautta, sitten 7,5 mg 2 kertaa päivässä seuraavien 2 kuukauden ajan) johti 4 kuukauden jälkeen merkittävään parantumiseen kaikissa rasitustestin parametrit vähintään lääkeaktiivisuudella (kuva 8). Kahden kuukauden ivabradiinihoidon 5 mg kahdesti vuorokaudessa jälkeen hoidon tehokkuus suhteessa kaikkiin ergometrisiin parametreihin oli suurempi kuin kontrolliryhmässä. Tämä tehokkuus oli vieläkin korkeampi 4 kuukauden hoidon jälkeen, kun ivabradiiniannosta nostettiin 7,5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa: harjoituksen kokonaiskesto piteni 24,3 sekuntia verrattuna lumeryhmässä 7,7 sekuntiin (p<0,01).
Kuva 8 - Ivabradiinin ja atenololin yhdistelmän tehokkuus verrattuna atenololin ja lumelääkkeen yhdistelmään ergometristen parametrien parantamisessa minimaalisella lääkeaktiivisuudella.
Harjoituksen sietotestit, jotka suoritettiin 3 kuukauden ivabradiinihoidon jälkeen (annoksilla 5 mg ja 7,5 mg 2 kertaa päivässä 3 kuukauden ajan) 728 angina pectoris-potilaalla, jotka jo saivat suurimman amlodipiiniannoksen (10 mg päivässä), osoittivat myös ergometristen parametrien merkittävä parannus lääkkeen aktiivisuuden huipulla.
3.1.5 Ivabradiinilla on pitkäaikainen anginaalinen teho23Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 386 potilasta, joilla oli sepelvaltimotauti ja stabiili angina pectoris, jaettiin kahteen ryhmään, jotka saivat ivabradiinia annoksena 5 mg (n=198) tai 7,5 mg (n=188) 2 kertaa päivässä 12:n ajan. kuukaudet. Mukaan otettaessa yli kahdella kolmasosalla potilaista oli angina pectoris-oireita huolimatta anginaalisten lääkkeiden ottamisesta.
Kolmen kuukauden hoidon jälkeen, sekä monoterapiana että yhdessä muiden anginaalisten aineiden kanssa, angina pectoriskohtausten määrä väheni merkittävästi viikossa, kuten aikaisempien tutkimusten tulokset, ja tämä vaikutus säilyi 12 kuukauden hoidon jälkeen.
3.1.6 Ivabradiini parantaa kardiovaskulaarista ennustetta potilailla, joilla on vakaa CAD: KAUNIS tutkimus10,35BEAUTIFUL-tutkimus osoitti, että potilailla, joilla on vakaa CAD, leposyke ≥70 lyöntiä/min on yksi merkittävistä kardiovaskulaaristen tapahtumien riskitekijöistä riippumatta muista liittyvistä riskitekijöistä ja samanaikaisesta hoidosta. Verrattuna potilaisiin, joiden leposyke oli < 70 lyöntiä/min, näillä potilailla oli merkittävästi suurempi sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riski 34 %, sydäninfarktin riski 46 % ja sydämen vajaatoiminnan riski 53 %. Havaittiin, että riskit alkoivat kasvaa 70 bpm:n sykekynnyksen ylittämisen jälkeen.
Nämä tiedot vahvistivat havainnot useissa muissa epidemiologisissa tutkimuksissa, joten BEAUTIFUL-tutkimuksesta tuli ensimmäinen prospektiivinen tutkimus, joka osoitti, että matala leposyke liittyy parempaan ennusteeseen.
Ivabradiini ei muuttanut merkitsevästi ensisijaisen päätetapahtuman riskiä yleisessä populaatiossa eikä potilaissa, joiden syke oli ≥ 70 bpm. Kuitenkin potilailla, joilla oli kohonnut leposyke (≥70 lyöntiä/min), ivabradiini vähensi merkittävästi sairaalahoitoon joutumisen riskiä ei-fataalin tai kuolemaan johtaneen (myöhemmin) sydäninfarktin takia 36 % (p=0,001) ja revaskularisoinnin tarvetta 30 prosentilla. % (p = 0,016) (kuvio 9).
Kuva 9: Vähentynyt sepelvaltimotapahtumien riski ivabradiinihoidolla potilailla, joilla on vakaa CAD, LV-toimintahäiriö ja syke >70 lyöntiä/min.
Nämä suotuisat vaikutukset saavutettiin potilailla, jotka jo saivat optimaalista hoitoa, ja hoidon siedettävyys ja turvallisuus oli molemmissa ryhmissä samanlainen.
LANCET-lehdessä julkaistun BEAUTIFUL-tutkimuksen tulokset ovat erittäin tärkeitä tiedeyhteisölle. Kuten tiedetään, tämä tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa, että kohonnut leposyke ≥ 70 lyöntiä minuutissa on yksi huonon sydän- ja verisuoniennusteen tekijöistä potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti ja kammioiden toimintahäiriö, ja että selektiivinen sykkeen alentaminen ivabradiinilla vähentää sepelvaltimotapahtumien ilmaantuvuus (sydänkohtaussydänlihas ja sydänlihaksen revaskularisaatio).
Uusi analyysi BEAUTIFUL-tutkimuksessa tehtiin 1507 potilaalle (13,8 % tutkimuspopulaatiosta), joilla oli edelleen rajoittava angina pectoris lähtötasolla. Ivabradiini vähensi merkitsevästi riskiä saavuttaa ensisijainen päätetapahtuma (syövän sydän- ja verisuonitautikuolema, sairaalahoito sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi) 24 % (p=0,05) (Kuva 10). Ivabradiinin hyödylliset vaikutukset ilmenivät erityisesti kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin aiheuttaman sairaalahoidon riskin pienentymisenä 42 %:lla väestössä (p=0,021) ja 73 %:lla potilailla, joilla on syke ≥70 bpm (p=0,002). Kaikki nämä tulokset ovat vieläkin merkittävämpiä, koska potilailla, joilla on angina pectoris, on suurempi sepelvaltimotapahtumien riski verrattuna potilaisiin, joilla on stabiili CAD, mutta joilla ei ole merkkejä angina pectorista. Lisäksi ivabradiini on ainoa angina pectoris -potilaiden sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä hyödyllinen angina pectoris -lääke.
Kuva 10: Pienempi riski saavuttaa ensisijainen päätepiste ivabradiinihoidolla potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, LV-toimintahäiriö ja rajoittava angina pectoris.
BEAUTIFUL-tutkimuksen tulosten jälkeen aloitettiin toinen tutkimus (SIGNIFY) syyskuussa 2009 arvioimaan sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla on vakaa CAD, syke ≥ 70 bpm ja ei LV-toimintahäiriötä. Yli 18 000 potilasta otetaan mukaan tähän tutkimukseen, ja tuloksia odotetaan vuonna 2014.
Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ivabradiini parantaa kardiovaskulaarista ennustetta (sydämen vajaatoiminnasta johtuva kuolleisuus ja sairaalahoito, kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonikuolleisuus potilailla, joilla on kohonnut syke) lisättynä optimaaliseen hoitoon ohjeiden mukaisesti. Näihin ennusteisiin liittyy merkittäviä parannuksia elämänlaadussa, ja ne voidaan katsoa johtuvan sydämen rakenteen ja toiminnan parantumisesta. Nämä tulokset tekevät ivabradiinista ensimmäisen laatuaan lääkkeen, joka parantaa sekä ennustetta että elämänlaatua sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Angina pectorista sairastavilla potilailla ivabradiinilla on vähintään sama anti-iskeeminen ja angina pectoris -teho kuin beetasalpaajilla, joita suositellaan ensilinjan lääkkeiksi sepelvaltimotautia ja stabiilia angina pectorista sairastavien potilaiden hoidossa. Ivabradiinin anginaalinen teho on vähintään yhtä korkea kuin amlodipiinilla, kalsiumantagonistilla, jolla on puhtaasti oireenmukainen vaikutus.
Lisäksi ivabradiinin iskeeminen ja anginaalinen teho säilyi, vaikka lääkettä annettiin yhdessä muiden anginaalisten aineiden, erityisesti beetasalpaajien, kanssa. Siten ivabradiini parantaa oireita, jotka ovat huonosti hallinnassa aiemmin määrätyn antianginaalisen hoidon taustalla. Tämä ivabradiinin teho on ainutlaatuinen, koska mikään muu antianginaalinen lääke ei ole osoittanut näin merkittäviä etuja käytettäessä yhdessä muiden anginaalisten aineiden kanssa. Ivabradiinin teho säilyy 1 vuoden hoidon jälkeen ilman takyfylaksiaa.
Ivabradiini vähentää sepelvaltimotapahtumien riskiä potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti, vasemman kammion toimintahäiriö ja kohonnut syke (≥70 bpm).
Kardiovaskulaarisen ehkäisyn hyödylliset vaikutukset ovat vielä selvempiä angina pectorista sairastavilla potilailla: ivabradiini vähentää vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä (CVD-kuolema, sydämen vajaatoiminnan tai sydäninfarktin aiheuttama sairaalahoito). Siten ivabradiini on ainoa angina pectoris -potilaiden sydän- ja verisuonisairauksien ennustetta parantava angina pectoris -lääke. Vuonna 2014 tehdyn SIGNIFY-tutkimuksen tuloksista odotetaan vahvistusta ivabradiinin prognostisesta hyödystä sepelvaltimotautipotilailla (vakaat potilaat, joiden syke ≥70 lyöntiä/min).
Ivabradiinia on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa lähes 20 000 potilaalla. Ivabradiini oli erittäin hyvin siedetty. Raportoitujen haittavaikutusten esiintymistiheys oli alhainen ja sama kuin lumeryhmissä.
Ivabradiini ei vaikuttanut β-adrenergisiin reseptoreihin eikä kalsiumkanaviin. Toisin kuin muut anginaaliset lääkkeet (beetasalpaajat, kalsiumantagonistit tai nitraattijohdannaiset), ivabradiini ei aiheuta keuhkoputkien tai verisuonten supistumista, säilyttää kammioiden toiminnan, ei aiheuta väsymystä, painajaisia tai valtimoiden hypotensiota, säilyttää rasva- ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan eikä aiheuta takyfylaksia. Ivabradiinia voidaan käyttää useimmilla potilailla, joilla on angina pectoris tai HF, mukaan lukien astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), alaraajojen ääreisvaltimotauti, munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 15 ml/min), lievä maksan vajaatoiminta tai diabetes mellitus. diabetes.
Tärkeimmät ivabradiinin aiheuttamat haittavaikutukset ovat ohimenevät muutokset valon havaitsemisessa (fosfeenit tai fotopsia) ja bradykardia. Nämä vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja liittyvät lääkkeen farmakologiseen vaikutukseen.
Potilailla, joilla on systolinen HF ja syke >70 lyöntiä/min, ivabradiini lisättynä optimaaliseen, ohjeisiin perustuvaan hoitoon (beetasalpaajat, RAAS-estäjät, aldosteronireseptorin salpaajat ja diureetit) vähensi merkittävästi kuoleman ja sairaalahoidon riskiä. HF:n aiheuttama kuolema mistä tahansa syystä, kuolema sydän- ja verisuonitautiin, kun potilaiden syke oli ≥75 lyöntiä/min. Lisäksi ivabradiinin on osoitettu olevan tehokas HF-potilaiden oireiden ja elämänlaadun parantamisessa.
CH.41-potilaiden hoidossa on kolme päätavoitetta
• Ennusteen parantaminen.
• Vähentynyt sairastuvuus (oireiden ja sairaalahoitojen poistaminen tai vähentäminen, elämänlaadun paraneminen).
• Sairauden etenemisen ehkäisy (sydämen uudelleenmuotoilun hidastuminen tai käänteinen kehitys, sairaalahoitojen tiheyden vähentäminen).
Tällä hetkellä HF:n hoitoon suositeltuja lääkkeitä ovat beetasalpaajat, ACE:n estäjät (tai sartaanit, jos oireet jatkuvat tai ACE-estäjien intoleranssi), aldosteronireseptorin salpaajat ja diureetit, sydämen glykosidit oireiden parantamiseksi. Ennen ivabradiinin tuloa mikään näistä lääkkeistä ei ollut osoittautunut tehokkaaksi parantamaan sekä potilaiden ennustetta että elämänlaatua. Ivabradiinin kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet sen olevan tehokas kaikissa näissä tavoitteissa (yleisen kuolleisuuden, sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden ja sairaalahoitoasteen vähentäminen, oireiden ja elämänlaadun sekä sydämen rakenteen ja toiminnan parantaminen). Ivabradiinin suotuisat vaikutukset on saavutettu potilailla, jotka jo saavat optimaalista HF-hoitoa, erityisesti β-salpaajilla, RAAS-estäjillä ja aldosteronireseptorin antagonisteilla.
Angina pectorista sairastavilla potilailla ivabradiinilla on iskeeminen ja anginaalinen teho, joka on verrattavissa beetasalpaajien ja kalsiumantagonistien tehoon, ja se on tehokkaampi potilailla, jotka jo saavat hoitoa muilla angina pectoris-aineilla.
Potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti, kammioiden toimintahäiriö ja kohonnut leposyke (≥70 lyöntiä/min), ivabradiini vähentää sydäninfarktin tai sydänlihaksen revaskularisaatioriskiä. Nämä hyödyt voivat olla muiden sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisylääkkeiden osoitettujen hyötyjen lisäksi, koska potilaat ovat jo saaneet optimaalista hoitoa lähtötilanteessa. Lisäksi tehokkuus sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä on vielä selvempi potilailla, joilla on stabiili angina pectoris lähtötilanteessa.
Eurooppalaisten ja amerikkalaisten ohjeiden mukaan stabiilista sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoidossa on kaksi tavoitetta:
• Parempi kardiovaskulaarinen ennuste vähentämällä sydäninfarktin ja sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiä.
• Angina pectoris -oireiden vähentäminen tai poistaminen.
Sydän- ja verisuonisairauksien ennusteen paraneminen perustuu osittain terveellisten elämäntapojen ja ravitsemussuositusten noudattamiseen sekä BASIC-hoitoon (alkukirjaimien lyhenne - β-salpaaja (B) (sydänkohtauksen jälkeen), aspiriini (A), statiini (S) RAAS-estäjä (I) ja kontrolli (C) kardiovaskulaariset riskitekijät). Revaskularisaatiolla ei ole todettu olevan myönteistä vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksien ennusteeseen potilailla, joilla on angina pectoris, ja sen teho angina pectoris -hoidossa heikkenee ajan myötä.44,45 Ivabradiini on ainoa angina pectoris-lääke, jolla on todistetusti hyödyllisiä vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn potilailla, joilla on jo stabiili angina pectoris. β-salpaajien saaminen.
Angina pectoris -oireiden väheneminen saavutetaan käyttämällä anginaalisia aineita, ja β-salpaajat ovat tässä hallitsevassa roolissa johtuen niiden iskeemisestä ja antianginaalisesta tehokkuudesta ja todistetusti suotuisalta vaikutuksesta sydän- ja verisuonisairauksien ennusteeseen sydäninfarktin jälkeen. Sen lisäksi, että beetasalpaajien annoksen lisäämisessä on vaikeuksia (johtuen lisääntyneestä haittatapahtumien esiintyvyydestä), nämä lääkkeet aiheuttavat myös sepelvaltimon vasokonstriktiota harjoituksen aikana ja siten rajoittavat sydänlihaksen perfuusiota.46,47
Toisin kuin beetasalpaajat, sykkeen alentaminen ivabradiinilla vähentää hapen tarvetta ja maksimoi hapen kuljetuksen.
Ivabradiini on ainoa anginaalinen lääke, jonka on osoitettu olevan anti-iskeeminen ja anginaalinen teho kaikissa rasitustoleranssitesteissä yhdessä beetasalpaajien kanssa ja ilman tehon menetystä annostelujakson lopussa.
Tieteellisen kirjallisuuden katsaus ja BEAUTIFUL-tutkimuksen tulokset osoittavat selvästi, että leposykkeen alentaminen on kohtuullinen tavoite angina pectoris -potilaiden hoidossa sekä oireiden vähentämisen että kardiovaskulaarisen ennusteen parantamisen kannalta.48,49 Ivabradiini on Ainoa lääke, joka voi alentaa sydämen sykettä levossa niin, että se saavuttaa suositellun tavoitealueen 55–60 lyöntiä minuutissa,42 jolla on samanlainen anginaalinen teho kuin beetasalpaajilla ja joka on hyväksyttävän helppokäyttöinen ja turvallinen.
Jos β-salpaajat eivät siedä niitä tai niille on vasta-aiheita, terapeuttiset vaihtoehdot rajoittuvat käytännössä vain yhteen leposykeen vaikuttavaan anginaalisten aineiden luokkaan - kalsiumantagonistiin, jotka kuitenkin liittyvät bradykardian kehittymisriskiin. . Lisäksi tämän vaikutuksen suuruus on vain puolet ivabradiinin tai beetasalpaajien vaikutuksesta, ja niiden käyttöä rajoittavat useat käyttöön liittyvät varotoimet ja vasta-aiheet, jotka tekevät niistä vähemmän hallittavissa ja turvallisempia kuin ivabradiini, erityisesti vasemman kammion toimintahäiriön tapauksessa. , johtuminen tai valtimon toimintahäiriö hypotensio.50,51
Dihydropyridiinisarjan kalsiumantagonistit eivät vaikuta sydämen sykkeeseen (amlodipiini) tai yleensä nostavat sitä (nifedipiini).
Ivabradiinin löytämisen ja Servierin tutkimuskeskuksessa suoritettujen kokeellisten farmakologisten tutkimusten jälkeen tiivistä yhteistyötä on tehty useiden ranskalaisten ja kansainvälisten tutkimusryhmien kanssa.
Farmakologista tutkimusta on tehty yhteistyössä kansainvälisten yliopistolaitosten kanssa kaikilla mantereilla seuraavien asiantuntijoiden ohjauksessa: Prof. Mugelli, Prof. Di Francesco, Prof. Van Gilst, Prof. Tomanek, Prof. Sabbah (Sabbah), Professori Hu (Hu), professori Heusch (Heusch), professori Gopinats (Gopinath), professori Dart (dart), professori Burell (Burell) ja muut sekä Ranskan tieteelliset laitokset, kuten INSERM tai CNRS (Prof. Bois, Prof. Thuillez, prof. Berdeaux, prof. Mercadier, prof. Nargeot, prof. Delcayre, prof. Guidicelli, prof. Benetos, prof. Timur (Timour), prof. Escande, prof. Hittinger.
Kliinistä kehitystä tehtiin yhteistyössä kansainvälisten asiantuntijoiden ja tutkijoiden kanssa 35 maassa viidellä mantereella.
Ivabradiini on tarkoitettu iskeemisen sydänsairauden ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Tähän mennessä ivabradiini on rekisteröity käytettäväksi 99 maassa kaikilla mantereilla. Sen käyttöaiheet on lueteltu alla kronologisessa järjestyksessä:
• 2005: Kroonisen stabiilin angina pectoriksen oireenmukainen hoito normaalissa sinusrytmissä tai β-salpaajien intoleranssissa tai vasta-aiheessa.
• 2009: Käyttöaiheiden laajentaminen kattamaan angina pectoriksen oireenmukainen hoito ivabradiinilla yhdessä beetasalpaajan kanssa.
• 2012: Kroonisen NYHA-luokkien II–IV HF:n hoito systolisen toimintahäiriön yhteydessä potilailla, joilla on sinusrytmi ja syke ≥75 lyöntiä/min, antamalla yhdessä tavanomaisen hoidon kanssa, mukaan lukien beetasalpaaja, tai kun β-salpaajahoitoa on vasta-aiheinen tai sitä ei siirretä.
Eurooppalainen asiakirja-aineisto toimii perustana uuden lääkehakemuksen (NDA) jättämiselle Yhdysvalloissa.
Lokakuussa 2005 myönnetyn myyntiluvan jälkeen ivabradiini on jo voittanut useita palkintoja edustamastaan terapeuttisesta innovaatiosta.
Galen-palkintoIvabradin on palkittu toistuvasti Galen Prize for Therapeutic Innovation -palkinnolla: vuonna 2008 Espanjassa, Italiassa ja Ranskassa, vuonna 2009 Saksassa ja vuonna 2011 Sveitsissä.
Ensimmäistä kertaa meillä on lääke, joka voi säädellä sykettä pitäen muut sydämen toiminnan indikaattorit ennallaan, erityisesti supistumiskyvyn ja verenpaineen.
Lefulon-Delalande-palkintoTämä palkinto myönnettiin professori DiFrancescolle vuonna 2008 If-virran löytämisestä, joka johti ivabradiinin, uuden lääkkeen, kehittämiseen.
Nykyinen If, jolla on poikkeuksellinen rooli sydämen automaattisuuden muodostumisessa, on tuore löytö.
Servierin kehittämä ja kehittämä ivabradiini on uusi, ainutlaatuinen lääke, joka vaikuttaa selektiivisesti ja spesifisesti vaimentamalla If-virtaa.
Ivabradiini edustaa terapeuttista innovaatiota useiden näkökohtien suhteen:
• biologinen kohde
• alkuperäinen molekyyli
• ainutlaatuinen farmakologia (toisin kuin kaikki muut saatavilla olevat lääkkeet, mukaan lukien ne, jotka voivat hidastaa sykettä)
• osallistuminen potilaiden hoitoon
Viime vuosikymmeninä ei ole löydetty uutta farmakologista luokkaa angina pectoriksen tai sydämen vajaatoiminnan hoitoon.
Sen lisäksi, että ivabradiini on tehokas angina pectoris -hoidossa, sillä on selvä myönteinen vaikutus sydämen vajaatoimintaan, se estää tehokkaasti sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja vasemman kammion toimintahäiriö, ja se voi myös parantaa tilaa potilailla, joilla on vakaa CAD ja joilla ei ole kammion toimintahäiriötä.
Ivabradiini merkitsee uuden terapeuttisen luokan syntymää ja tarjoaa merkittäviä etuja:
• HF-potilaiden ennusteen, oireiden ja elämänlaadun parantaminen;
• angina pectoris -oireiden ja rasituksen sietokyvyn parantaminen potilailla, joilla on sepelvaltimotauti;
• ei vaikutusta sydän- ja verisuonitoimintoihin: ivabradiinilla ei ole negatiivista inotrooppista tai suppressoivaa vaikutusta eteiskammioiden johtumiseen, mikä on havaittu käytettäessä bradykardiaa aiheuttavia beetasalpaajia ja kalsiumantagonisteja, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta verenpaineeseen . Harjoituksen aikana sydänlihaksen supistumisen ja rentoutumisen, sydämen minuuttitilavuuden, sepelvaltimon perfuusion ja verisuonitoiminnan fysiologiset mukautukset pysyvät muuttumattomina;
• takykardian rajoittaminen levossa ja rasituksen aikana.
Ivabradiini on ainoa HF-hoito, joka parantaa sekä potilaiden ennustetta että elämänlaatua. Nämä hyödyt lisätään muihin lääkkeisiin jo saavutettuihin hyötyihin, koska ne havaitaan potilailla, jotka jo saavat optimaalista hoitoa.
Ivabradiini on osoittanut anti-iskeemisen ja anginaalisen tehon käytettäessä sekä monoterapiana että yhdistelmänä beetasalpaajien kanssa, mikä yhdistyy myös erinomaiseen kliiniseen ja biologiseen turvallisuuteen.
Lisäksi ivabradiini on ainoa anginaalinen lääke, joka vähentää sepelvaltimotapahtumien (erityisesti sydäninfarktin) riskiä potilailla, joilla on vakaa CAD. Potilailla, joilla on angina pectoris, nämä hyödyt sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ovat vieläkin selvempiä.
1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et ai. Sydämen vajaatoiminnan ennuste säilyneen ejektiofraktion kanssa: 5 vuoden prospektiivinen väestöpohjainen tutkimus. Eur Heart J. 2008;29:339-347.
2. McMurray JJ, Stewart S. Sydämen vajaatoiminnan taakka Eur Heart J Suppl. 2002;4(suppl D):D50-D58.
3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et ai. Terveyteen liittyvä elämänlaatu kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: vertailu muihin kroonisiin sairauksiin ja suhde toiminnallisiin muuttujiin. 2002;87:235-241.
4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC, et ai.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council on High Blood Pressure Research; Hoidon laatu ja tulostutkimus Monitieteinen työryhmä; Funktionaalisen genomiikan ja translaatiobiologian tieteidenvälinen työryhmä. Sydämen vajaatoiminnan ehkäisy: American Heart Associationin epidemiologian ja ehkäisyn, kliinisen kardiologian, kardiovaskulaarisen hoitotyön ja korkean verenpaineen tutkimuksen tieteellinen lausunto; Hoidon laatu ja tulostutkimus Monitieteinen työryhmä; ja Functional Genomics and Translational Biology monitieteinen työryhmä. liikkeeseen. 2008;117(19):2544-2565.
5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Leposykkeen pitkän aikavälin ennustearvo potilailla, joilla on epäilty tai todistettu sepelvaltimotauti. Eur Heart J. 2005:26;967-974.
6 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et ai. Syke- ja sydämen rytmisuhteet bisoprololin kanssa hyödyttävät kroonista sydämen vajaatoimintaa CIBIS II -tutkimuksessa. liikkeeseen. 2001; 103:1428-1433.
7. DiFrancesco D. Sydämen hyperpolarisoimalla aktivoitu virta If. alkuperää ja kehitystä. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183.
8. DiFrancesco D. Tahdistimen virta If on tärkeä rooli SA-solmun sydämentahdistimen toiminnan säätelyssä. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308.
9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et ai. Ivabradiini ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan tulokset (SHIFT): satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. 2010; 376:875-885.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KAUNAISIA tutkijoita. Ivabradiini potilaille, joilla on stabiili sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (kaunis): satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. 2008; 372:807-816.
11. DiFrancesco D. Hauskan virran vakava toiminta. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25.
12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Bradycardic agentin, S 16257, toimintatapa kanin sinoatriaalisten solmukkeiden ionivirroille. Br J Pharmacol. 1996; 118:1051-1057.
13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, uusi selektiivinen Ifin nykyinen estäjä. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35.
14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. S 16257:n, uuden bradykardialääkkeen, sepelvaltimo- ja hemodynaamiset vaikutukset tajuissaan oleville koirille lepääville ja harjoitteleville koirille. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275:659-666.
15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. Yksi suonensisäinen annos ivabradiinia, uusi Ifin estäjä, alentaa sykettä, mutta ei heikennä vasemman kammion toimintaa potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö. Kardiologia. 2003; 100:149-155.
16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Ivabradiinin vaikutus potilailla, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja sepelvaltimotauti (Abstract 2637). Eur Heart J. 2004;25 (liite):451.
17. Camm AJ, Lau CP. Ivabradiinin (S16257) kerta-annoksen suonensisäisen annon sähköfysiologiset vaikutukset aikuispotilailla, joilla on normaali elektrofysiologia. Huumeiden tutkimus ja kehitys. 2003;4:83-89.
18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et ai. Sydämen sykkeen ja supistumisen vaikutus sydänlihaksen happitasapainoon harjoituksen aikana. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 284:H676-H682.
19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Ivabradiinin, If-inhibiittorin, anginaaliset ja iskeemiset vaikutukset stabiilissa angina pectoriassa. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskus, lumekontrolloitu tutkimus. liikkeeseen. 2003; 107:817-823.
20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Ivabradiinin, uuden selektiivisen If-estäjän, tehokkuus verrattuna atenololiin potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Ifin nykyisen estäjän ivabradiinin tehokkuus potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris ja jotka saavat -salpaajahoitoa: 4 kuukauden, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et ai. Ivabradiinin anginaalinen teho ja turvallisuus verrattuna amlodipiiniin potilailla, joilla on stabiili rasitusangina pectoris. huumeita. 2007;67:393-405.
23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Ivabradiinin pitkän aikavälin turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Kardiologia. 2007; 108:387-396.
24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Virrasta riippuvainen kanin sino-etesolmukkeen If-kanavat ivabradiinilla. J Gen Physiol. 2002; 120:1-13.
25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. S 16257:n, uuden eteissolmukkeen modulaattorin, sähköfysiologiset vaikutukset kanin ja marsun sydänvalmisteisiin: vertailu UL-FS 49:ään. Br J Pharmacol. 1994; 112:37-42.
26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KAUNAISIA tutkijoita. Ivabradiinihoidon ja kardiovaskulaaristen tulosten välinen suhde potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja rajoittava angina pectoris: satunnaistetun, kontrolloidun KAUNIS-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345.
27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et ai. Syke kroonisen sydämen vajaatoiminnan riskitekijänä (SHIFT): sykkeen ja tulosten välinen yhteys satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Lansetti. 2010; 376:886-894.
28. Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et ai.; SHIFT-tutkijat. Ivabradiinin selektiivisen sykkeen alenemisen vaikutukset vasemman kammion uudelleenmuodostukseen ja toimintaan: tulokset SHIFT-kaikukardiografia-alatutkimuksesta. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515.
29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et ai. Selektiivisen If-inhibiittorin ivabradiinin aiheuttama pitkäaikainen sydämen sykkeen hidastuminen parantaa vasemman kammion toimintaa ja sydänlihaksen sisäistä rakennetta kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. liikkeeseen. 2004; 109:1674-1679.
30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Sepelvaltimovarannon säilyttäminen ivabradiinin aiheuttaman sydämen sykkeen hidastumisella vaurioituneilla rotilla liittyy perivaskulaarisen kollageenin vähenemiseen. Olen JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H590-H598.
31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Sydämen sykkeen hidastuminen kroonisella beeta1-adenoseptorisalpauksella edistää valtimoiden kasvua ja säilyttää sepelvaltimon perfuusioreservin infarktin jälkeisessä sydämessä. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 288:H2684-H2693.
32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradiini paransi sydämen toimintaa, fibroosia ja yliherkkyyttä rotan MI:n jälkeisissä VAKARAN sydämen vajaatoiminnassa. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 liite 1):S13.
33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et ai. Ivabradiini-infuusio potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta, on turvallista, hidastaa sykettä ja lisää vasemman kammion aivohalvaustilavuutta ja systolista työtä (Abstract). Eur Heart J Suppl. 2006; 27:330.
34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et ai. Sykkeen lasku ivabradiinilla ja terveyteen liittyvä elämänlaatu potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta: tulokset SHIFT-tutkimuksesta. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404.
35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KAUNAISIA tutkijoita. Syke pronostisena riskitekijänä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (kaunis): satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Lansetti. 2008; 372:817-822.
36 Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et ai. Kliiniset ominaisuudet ja suunnitellut tutkimukset potilaille, joilla on stabiili angina pectoris ja jotka esiintyvät kardiologeille Euroopassa: Euro Heart Survey of Stable Angina -tutkimuksesta. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010.
37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Sykeen vaikutus kuolleisuuteen ranskalaisessa väestössä: iän sukupuolen ja verenpaineen rooli. verenpainetauti. 1999;33:44-52.
38. Hjalmarson A. Sydämen sykkeen laskun merkitys sydän- ja verisuonisairauksissa. Klinikka Cardiol. 1998; 21 (liite II): II3-II7.
39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. terapiaa. 2006;61:115-119.
40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Sykeprofiili harjoituksen aikana äkillisen kuoleman ennustajana. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958.
41. Dickstein K; Cohen Solal A; Filippatos G. ESC Akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosointia ja hoitoa koskevat ohjeet 2008: European Society of Cardiology Societyn akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnin ja hoidon työryhmä 2008. Kehitetty yhteistyössä Heart Failure Association of ESC:n (HFA) kanssa ja Euroopan tehohoitolääketieteen yhdistyksen (ESICM) hyväksymä. Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.
42. ACC/AHA 2002 -ohjepäivitys potilaiden hoidossa, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. American College of Cardiology/American Heart Associationin työryhmän raportti käytännön ohjeista (Committee to Update the 1999 Guidelines for the potilaiden, joilla on krooninen stabiili angina pectoris). 2002:1-126. www.cardiosource.org.
43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et ai.; European Society of Cardiology Societyn stabiilin anginan hoidon työryhmä, ESC:n käytännön ohjeiden komitea (CPG). Ohjeet stabiilin angina pectoriksen hoitoon. European Cardiology Societyn stabiilin angina pectoris -työryhmä. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
44 Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et ai. Angina 1 vuosi prekutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen: NHLBI Dynamic Registry -raportti. Am Heart J. 2002;144:826-833.
45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et ai. Seitsemän vuoden tulos RITA-2-tutkimuksessa: sepelvaltimon angioplastia vs. lääkehoito. J Am Call Cardiol. 2003;42:1161-1170.
46 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Beeta-adrenergisen salpauksen suotuisan vaikutuksen mekanismi harjoituksen aiheuttamaan sydänlihasiskemiaan tajuissaan olevilla koirilla. Circ Res. 1987; 60:738-746.
47 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Harjoituksen aiheuttaman alueellisen sydänlihaksen toimintahäiriön eliminointi bradykardiaalisella aineella koirilla, joilla on krooninen sepelvaltimoahtauma. liikkeeseen. 1987;75:661-669.
48. Kjeshus J.K. Sydämen merkitys beetasalpaajien tehokkuuden määrittämisessä akuutin ja pitkäaikaisen akuutin sydäninfarktin interventiotutkimuksissa. Olen J Cardiol. 1986;57:43F-9F.
49. Cucherat M. 363. Suhde sydämen sykkeen laskun ja sydämen ja äkillisen kuoleman hyötyjen välillä havaittu beetasalpaajilla MI-potilailla. Satunnaistettujen kliinisten tutkimusten meta-regressio. Eur Heart J Suppl. 2006; 27 (liite 1): 590.
50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF, et ai.; Tanskalainen verapamiilitutkimusryhmä sydäninfarktissa. Verapamiilin vaikutus rytmihäiriöihin ja sykkeeseen 16 kuukauden aikana akuutin sydäninfarktin jälkeen. Cardiovasc Drugs Ther. 1994;8:147-151.
51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Kerran päivässä annosteltavan diltiatseemin sykettä alentavat ja säätelevät vaikutukset. Klinikka Cardiol. 2001;24:73-79.
1988-1994:
• DiFrancesco D, Tromba C. Asetyylikoliinin indusoiman hyperpolarisaation aktivoiman virran (jos) esto kaniinin sino-etesolmukkeen myosyyteissä. J Physiol. (Lond) 1988; 405:477-491.
• Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Zatebradiinin (UL-FS 49) aiheuttama sydämentahdistimen virran käytöstä riippuvainen salpaus kanin sinoatriumsolmukkeen soluissa. Sinussolmukkeen estäjien vaikutustavasta. liikkeeseen. 1993;88:2389-2401.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Uuden bradykardialääkkeen enantiomeerien vaikutukset HKV 1.5 -kanaviin. Biophysical Societyn vuosikokous, 6.-10. maaliskuuta 1994, New Orleans, Louisiana.
• Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. S 16257:n, uuden eteissolmukkeen modulaattorin, sähköfysiologiset vaikutukset kanin ja marsun sydänvalmisteisiin: vertailu UL-FS 49:ään. Br J Pharmacol. 17994; 112:37-42.
• Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, uusi kiinalaisen eteissolmukkeen modulaattori: Tehokas bradykardiaaktiivisuus parannetulla spesifisyydellä. Can J Physiol., 1994, 72 (liite 11): P 1.4.4. (abstrakti).
1995:
• Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Uuden bradykardialääkkeen S 16257 akuutit ja krooniset sydämen ja alueelliset hemodynaamiset vaikutukset tajuissaan olevilla rotilla. Br J Pharmacol. 1995; 115:579-586.
• Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Kahden enantiomeerin, S 16257-2 ja S 16260-2, vaikutukset uuden bradykardiaaineen vaikutuksille marsuista eristettyihin sydänvalmisteisiin. Br J Pharmacol. 1995; 115:787-794.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Sepelvaltimo- ja systeemiset hemodynaamiset vaikutukset uudella sino-eteisestäjän S 16257:llä lepäävillä ja harjoituksissa tajuissaan olevilla koirilla. Ensimmäinen Euroopan farmakologian kongressi, 16.-19. kesäkuuta 1995, Milano.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. S 16257:n, uuden bradykardialääkkeen, koronaariset ja hemodynaamiset vaikutukset tajuissaan oleville koirille. J Pharmacol Exp Therap. 1995; 275:659-666.
• Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Sinussolmukkeen estäjän S 16257 vaikutukset aerobisten harjoitusten maksimaalisiin parametreihin. Eur J Physiol. 1995; 430 (n°4): R114.
• Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Suhteellisen tärkeän sydämen taajuuden ja sydänlihaksen inotrooppisen muunnelman sekä V02:n harjoittelun mukauttamisen merkitys. 63ème Congrès de Physiologie, 20.-22. joulukuuta 1995, Strasbourg.
• Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. Ensimmäinen suonensisäinen vaihe I S 16257:stä, uusi bradykardiaaine: vaikutukset maksimaalisiin harjoitusparametreihin. EACPT (European Clinical Pharmacology and Therapeutics Associationin ensimmäinen kongressi), 27.-30. syyskuuta 1995, Pariisi.
1996-1997:
• Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Bradycardic agentin, S 16257, toimintatapa kanin sinoatriumsolmukkeen solujen ionivirroille. British J of Pharmacol. 1996; 118:1051-1057.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mekanismit ihmisen kloonatun kaliumkanavan estämiseksi uuden bradykardiaalisen aineen enantiomeerien toimesta: S 16257-2 ja S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301.
• Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Uuden sinussolmukkeen estäjän stereospesifiset in vitro ja in vivo -vaikutukset (+) - S 16257. Eur J Pharmacol. 1997; 339:43-51.
• Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. Sinuatriaalisen modulaattorin S16257 bradykardiavaikutus. Eur Heart J. 1997; 18 (suppl): P1047.
1998:
• Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Ivabradiinin ja sen N-demetyloidun metaboliitin määritys ihmisen plasmasta ja virtsasta sekä rotan ja koiran plasmasta validoidulla korkean suorituskyvyn nestekromatografisella menetelmällä fluoresenssitunnistuksella. J Chromatogr Biomed. 1998; 719:125-133.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Farmakokineettis-farmakodynaaminen mallinnus ivabradiinin, suoran sinussolmukkeen modulaattorin, vaikutuksista sydämen sykkeeseen terveillä vapaaehtoisilla. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Farmakokineettis-farmakodynaaminen mallinnus S16257:n, suoran sinussolmukkeen modulaattorin vaikutuksista sydämeen terveillä vapaaehtoisilla. Clin Pharmacol Therap. 1998; 12:358.
• Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Sydämen lyöntitiheyden vaihtelun analyysi S 16257-2:n (ivabradiini), sinoatriaalisen modulaattorin, kerta-annoksen jälkeen terveillä koehenkilöillä. Fundam Clinic Pharmacol. 1998;12:353A.
• Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. S 16257-2:n sähköfysiologiset vaikutukset; sinoatrial modulaattori aine terveillä henkilöillä: pinta-EKG-tutkimus. Fundam Clin Pharmacol., 1998;12:353.
• Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. S 16257:n elektrofysiologiset vaikutukset in vivo, spesifinen bradykardiaa aiheuttava aine koirassa J Mol Cell Cardiol. 1998; 30(6), s. 4.
• Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Sydämentahdistimen virran esto: bradykardiahoito pumpun ulkopuolisille sepelvaltimoleikkauksille. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152.
• Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Sykkeen ja sykkeen vaihtelun väliset suhteet: tutkimus tajuissaan olevilla rotilla. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607.
• Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Puhtaan bradykardialääkkeen S16257 vaikutukset levossa ja harjoituksen aikana terveillä vapaaehtoisilla: vertailu propranololiin. Br J Clin Pharmacol. 1998; 45188P-189P.
1999:
• Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Farmakokineettisen/farmakodymaanisen mallinnuksen ja populaatiolähestymistapojen soveltaminen lääkekehitykseen. Harjoittelija J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.
2000:
• Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. Farmakokineettinen simulaatiomalli ivabradiinille terveillä vapaaehtoisilla. Eur J Pharm. 2000;10(4):285-294.
• Duffull SB, Aarons L. Kehitetään peräkkäin sidottu farmakokineettinen ja farmakodynaaminen simulaatiomalli ivabradiinille terveillä vapaaehtoisilla. Eur J Pharm. 2000;10(4):275-284.
• Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Ivabradiinin ja sen metaboliittien samanaikainen määritys ihmisen plasmassa nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla. J Chromatogr Biomed. 2000;745(2):261-269.
2001:
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg Gaudin F; Thuillez C. Selektiivisen If-virran estäjän ivabradiinin aiheuttama pitkäaikainen sydämen sykkeen aleneminen parantaa sydämen toimintaa ja rakennetta kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla rotilla. Circ. 2001; 104 (17 Suppl): 798
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Ivabradiinin, selektiivisen bradykardiaalisen aineen, ja beetasalpaajan, atenololin, eroavat vaikutukset vasemman kammion rentoutumiseen koirien harjoittelussa. Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl): 2749.
• Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli JF; Berdeaux A. Selektiivisen bradykardiaalisen aineen, ivabradiinin ja atenololin, erilaiset vaikutukset vasemman kammion rentoutumiseen harjoittelevilla koirilla. Circ. 2001; 104 (17 Suppl): 2700
• Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimaalinen ivabradiinin populaatiofarmakodynaamisen kokeen suunnittelu. Pharm Res. 2001;18(1):83-89.
• Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. Ivabradiinin emo-metaboliitin farmakokineettisen mallin tunnistettavuusanalyysi. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28(1):93-105.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Ivabradiinin sykkeen laskun vaikutukset rasituksen aiheuttamaan sydänlihasiskemiaan ja tainnutukseen. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 299(3):1133-1139.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Ivabradiinin sykkeen alentamisella on sekä ennaltaehkäiseviä että parantavia vaikutuksia harjoituksen aiheuttamaan sydänlihaksen tainnutukseen koirilla. Eur Heart J. 2001;22 (Abstract S): P3697.
2002:
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Sykkeen laskun ja beetasalpauksen erovaikutukset vasemman kammion rentoutumiseen harjoituksen aikana. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282:H672-H679.
• Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Virrasta riippuvainen kanin sino-etesolmukkeen If-kanavat ivabradine.J Gen Physiol. 2002; 120:1-13.
• Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Sydämen sydämentahdistinkanavien HCN2 ja HCN4 esto ivabradiinilla (S16257-2). Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002; 365 (täydennys): 374.
• Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli JF; Berdeaux A. Sykeen laskun ja negatiivisen inotropian vaikutus sepelvaltimon diastoliseen perfuusioaikaan ja sydänlihaksen hapenkulutukseen harjoittavilla koirilla. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.): 478.
• MonnetX; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli JF; Berdeaux A. Sydämen hidastuminen ja negatiivinen inotropismi aiheuttavat vastakkaisia sydäntä suojaavia vaikutuksia rasituksen aiheuttaman iskemian ja koirien tainnutuksen aikana. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp): P1186.
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Nykyisen inhibiittorin ivabradiinin aiheuttama pitkäaikainen sydämen sykkeen lasku parantaa sydämen toimintaa ja rakennetta rotilla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp): 1969.
• Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Kliinisen kokeen simulointi terapeuttisten vaikutusten mallintamista käyttäen: Sovellus ivabradiinin tehoon potilailla, joilla on angina pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29(4):339-363.
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Ivabradiinin, uuden If-estäjän, antianginaaliset ja iskeemiset vaikutukset stabiilissa angina pectoriassa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Circ. 2002; 106(19 Suppl.):3132.
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Sykkeen laskun ja negatiivisen inotropismin erilaiset vaikutukset sydänlihaksen iskemiaan ja tainnutukseen juoksukoirilla. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6.-10. huhtikuuta 2002, sivu 4.
• Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Sydämen selektiivisen laskun hyödylliset vaikutukset sydämen tainnutusmallissa. Yhteisvaikutukset dobutamiinin kanssa. Fundam Clinic Pharmacol. 2002; 16:426.
• Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Selektiivisen If-virran estäjän ivabradiinin indusoima pitkäaikainen sykkeen lasku parantaa sydämen toimintaa ja rakennetta rotilla, joilla on syke. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6.-10. huhtikuuta 2002, sivu 9.
2003:
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Ivabradiinin, If-inhibiittorin, antianginaaliset ja iskeemiset vaikutukset stabiilissa angina pectoriassa. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskus, lumekontrolloitu tutkimus. liikkeeseen. 2003; 107:817-823.
• Camm AJ, Lau CP. Ivabradiinin (S16257) kerta-annoksen suonensisäisen annon sähköfysiologiset vaikutukset aikuispotilailla, joilla on normaali elektrofysiologia. Huumeiden tutkimus ja kehitys. 2003;4(2):83-89.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Sykkeen ja supistumiskyvyn vaikutus sydänlihaksen happitasapainoon harjoituksen aikana. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 284:H676-H682.
• Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Krooninen sykkeen lasku ivabradiinilla ja ateroskleroosin etenemisen ehkäisy arvioituna intravaskulaarisella ultraäänellä. Eur Heart J. 2003;5 (liite G):G46-G51.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Nykyisen ivabradiinin anginaaliset ja iskemian vastaiset vaikutukset verrattuna atenololiin stabiilissa angina pectoriassa. Eur Heart J. 2003; 24 (tiivistelmä):20.
• Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Kroonisen sydämen sykkeen alenemisen vaikutus ivabradiinilla kaulavaltimon ja aortan rakenteeseen ja toimintaan normotensiivisillä ja hypertensiivisillä rotilla. J Vasc Res. 2003; 40(4):320-328.
• Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Ivabradiinin, selektiivisen sykettä alentavan aineen, anti-iskeemiset vaikutukset rasituksen aiheuttamassa sydänlihasiskemiassa sioilla J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696.
• Singh B.N. Lisääntynyt syke sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9.
• Ferrari R, Censi S, Mastrrilli F, Boraso A. Prognostiset hyödyt sydämen sykkeen laskusta sydän- ja verisuonisairauksissa. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14.
• Tavazzi L. Syke terapeuttisena kohteena sydämen vajaatoiminnassa Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18.
• DiFrancesco D. Jos esto: uusi vaikutusmekanismi. Eur Heart J. 2003;5 (liite G):G19-G25.
• Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, uusi selektiivinen Ifin nykyinen estäjä. Eur Heart J. 2003;5 (liite G):G26-G35.
• Fox K. Ivabradiini — selektiivinen ja spesifinen Ifin estäjä: teho ja turvallisuus stabiilissa angina pectoriassa. Eur Heart J. 2003;5 (liite G):G36-G45.
• Danchin N. Jos virran esto ivabradiinilla: lisänäkemyksiä. Eur Heart J.2003;5 (liite G):G52-G56.
• Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. Yksi suonensisäinen ivabradiiniannos, uusi jos-inhibiittori, alentaa sykettä, mutta ei heikennä vasemman kammion toimintaa potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö. Kardiologia. 2003; 100:149-155.
• Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. If-virran estäjän ivabradiinin sähköfysiologiset vaikutukset. liikkeeseen. 2003;108(17 suppl):1962.
• Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. If-virran estäjän ivabradiinin anginaaliset ja iskeemiset vaikutukset verrattuna atenololiin stabiilissa angina pectoriassa. Circ. 2003; 108; 17:2687.
2004:
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Sykkeen lasku rasituksen aiheuttaman sydänlihasiskemian ja tainnutuksen aikana. Eur Heart J.2004;25:579-586.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Ivabradiinin asteittaisen sykkeen laskun vaikutus sydänlihaksen hapenkulutukseen ja diastoliseen aikaan harjoittavilla koirilla. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(1):236-240.
• Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Selektiivisen If-virran estäjän ivabradiinin aiheuttama pitkäaikainen sykkeen lasku sydänlihaksen toiminta ja sisäinen rakenne kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa. liikkeeseen. 2004; 109:1674-1679.
• Sorbera LA, Castaner J. Ivabradine hydrochloride. Antianginaalinen HCN-salpaaja (jos käytössä). huumeiden tulevaisuus. 2003; 28(7):652-658.
• Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Alustavat tiedot rasituksen sietokyvyn ja vasemman kammion supistumistoiminnan yhteisarvioinnista iskeemisillä sydänsairauksilla potilailla, jotka käyttävät bradykardialääkkeitä. TerArkh.2003; 75(4):29-33.
• Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. Jos kanavan estäjä ivabradiini alentaa sykettä hiirillä, joilla on lisääntynyt sympatoadrenerginen aktiivisuus. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112.
• DiFrancesco D; Camm J.A. Sydämen lyöntitiheyden lasku spesifisellä ja selektiivisellä I(f)-virran estohoidolla ivabradiinilla: Uusi terapeuttinen näkökulma sydän- ja verisuonisairauksiin. huumeita. 2004; 64(16):1757-1765.
• Laveille C; Jochemsen R. Farmakokinetiikka-farmakodynamiikka lääkekehityksen aikana - Esimerkki palvelusta: Ivabradine.Therapie. 2004; 59(2):173-177.
• Borer J. Huumeiden näkemys: Jos estäjät ovat erityisiä sykettä hidastavia aineita. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 2004; 1(2):103-109.
• Lopez-Bescos L; Filipova S; Martos R. If-inhibiittorin ivabradiinin pitkäaikaisturvallisuus ja antianginaalinen teho potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Yhden vuoden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus. Eur Heart J. 2004; 25 (lisäosa): 876.
• Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox K.F. If-inhibiittorin ivabradiinin anginaaliset ja antiiskeemiset vaikutukset verrattuna amlodipiiniin monoterapiana potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu koe. Eur Heart J. 2004; 25 (Supppl.): 878.
• Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Ivabradiinin vaikutus potilailla, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja sepelvaltimotauti. Eur Heart J. 2004; 25 (lisäosa): 2637.
• Borer JS. Sydän- ja verisuonilääkkeiden kehitys: Yhdysvaltain sääntely-miljöö osallistuvan ei-sääntelijän näkökulmasta. J Am Call Cardiol. 2004; 44(12):2285-2292.
• Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. If-virran eston kliininen farmakologia. Sydänlääke. 2005:21-24.
• Lechat P. De l'ischémie à l'insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque - acteur ou marqueur ? Iskemiasta sydämen vajaatoimintaan: syke - näyttelijä vai stamper? terapiaa. 2004; 59(5):485-489.
• Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibitoreur sélectif du courant sydämentahdistin If. Procoralanin, tahdistimen If-virran selektiivisen estäjän, valinta ja farmakologinen karakterisointi. terapiaa. 2004; 59(5):495-505.
• Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique experimentale. Syke ja kokeellinen sydänlihasiskemia. terapiaa. 2004; 59(5):507-510.
• Danchin N, Aly S. Sykkeen lasku: mahdollinen kohde sydänlihasiskemian hoidossa. terapiaa. 2004; 59(5):511-515.
• Sack M. Kliiniset vaikutukset: tietojen tarkastelu. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518).
• Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et ai. Ivabradiini vähentää selektiivistä sykettä: vaikutus valtimoiden viskoelastisiin ominaisuuksiin rotilla. J Hypertensistä. 2004; 22(9): 1739-1745.
2005:
• Serruys PW, Aoki J. Terapeuttiset vaihtoehdot potilaille, joilla on krooninen sydänlihasiskemia. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl.E): E2-E11 (PE34410).
• Borer JS. Ifionin esto terapeuttisena lähestymistapana stabiilissa angina pectoriassa: kokeelliset ja kliiniset tutkimukset. Lääketieteellinen tutkimus. 2005; 27(1):44-50.
• Tendera M. Uusi hoitotapa potilaille, joilla on stabiili angina pectoris: selektiivinen ja spesifinen Ifin esto / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l'angor stable: l'inhibition selective et spécifique du courant If. Lääketieteellinen tutkimus. 2005; 27(1):3-7.
• Purcell H, Fox K. Selektiivinen ja spesifinen Ifin esto: uusia näkökulmia. Lääketieteellinen tutkimus. 2005; 27(1):51-55.
• Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernard C, Lerebours G. F-virran eston farmakologiset perusteet. Sydänlääke. 2005; 5:14-20.
• Tardif JC. Ivabradiinin kliininen teho. Sydänlääke. 2005; 5:25-28.
• Savelieva I, Camm J. If-virtasalpaajan ivabradiinin suorien vaikutusten puuttuminen kammioiden repolarisaatioon: populaatiosykekorjauskaavaan perustuva analyysi. ACC Scientific -istunto 2005, 6.-9. maaliskuuta 2005, Orlando, Florida, Yhdysvallat.
• Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Sydämentahdistimen ("hauska") virran fysiologia ja farmakologia. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79.
• DiFrancesco D. Sydämentahdistin Jos virta ja sen esto sykettä hidastavilla aineilla. Curr Med Res. 2005; 21(7):1115-1122.
• Yusuf S, Camm AJ. Sinustakykardioiden purkaminen. Klinikka Cardiol. 2005; 28(6):267-276.
• Tendera M. Jos esto: puhtaasta sydämen alenemisesta stabiilin angina pectoris hoitoon. Eur Heart J Suppl. 2005; 7 (Suppl.H): H3-H6.
• Steg PG, Himbert D. tyydyttämättömät lääketieteelliset tarpeet ja terapeuttiset mahdollisuudet stabiilissa angina pectoriassa. Eur Heart J. Suppl 2005; 7 (Suppl.H): H7-H15.
• Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Spesifinen ja selektiivinen Ifin esto: odotetut kliiniset hyödyt puhtaasta sydämen sykkeen alenemisesta sepelvaltimopotilailla. Eur Heart J. Suppl 2005; 7 (Suppl.H): H16-H21.
• Borer JS. Sykkeen hidastuminen Ifin estämisellä: terapeuttinen hyöty kliinisistä kokeista. Eur Heart J. Suppl 2005; 7 (Suppl.H): H22-H28.
• Tardif JC. Ivabradiini kliinisessä käytännössä: Ifin eston edut. Eur Heart J. Suppl 2005; 7 (Suppl.H): H29-H32.
• Fox K. Ifin eston tulevaisuuden näkymät erilaisissa sydänsairauksissa. Eur Heart J. Suppl 2005; 7 (Suppl.H): H33-H36.
• Er F, Hoppe UC. [Ivabradiini – uusi lähestymistapa sykkeen alentamiseen]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501-1502.
• Vilaine JP, Peglion JL. Ifin nykyisen estäjän Procoralanin löytö. Lääketieteellinen tutkimus. 2005; 27(1):67-75.
• Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [Kliinisen farmakologian paras vuonna 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec No 1: 51-5 (PE35689).
• Diaz A, Tardif JC. Ainutlaatuisen sykkeen alennuksen kliiniset sovellukset hätäkardiologiassa. Lääketieteellinen tutkimus. 2005; 27(1):82-86.
• Leoni AL, Marionneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Krooninen sykkeen aleneminen muokkaa ionikanavan transkriptit hiiren sinoatriaalisolmukkeessa, mutta ei kammiossa. Physiol Genomics. 2005; 24(1):4-12.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Uuden selektiivisen If-estäjän ivabradiinin tehokkuus verrattuna atenololiin potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Eur Heart J. 2005(26):2529-2536.
• Saha M, Marber MS. Jos et aluksi onnistu, kokeile… uutta kohdetta angina pectoriksen hoidossa. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483.
• Vilaine JP. [Selektiivisen If-inhibiittorin ivabradiinin (Procoralan®) löytäminen: uusi terapeuttinen lähestymistapa iskeemiseen sydänsairauteen.]. Med Sci. (Pariisi) 2005; 22(1):87-94.
• DiFrancesco D. Hauskan virran vakava toiminta. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25.
• Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Rebound-ilmiön puuttuminen uuden selektiivisen ja spesifisen If-estäjän ivabradiinin käytön äkillisen lopettamisen jälkeen potilailla, joilla on sepelvaltimotauti. Eur Heart J. 26, 580. 2005.
2006:
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Lääkkeiden vaikutukset sydämen repolarisaatioon: ivabradiinin ei-invasiivinen elektrofysiologinen tutkimus. Sydän. 2006; 92.
• Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Ivabradiinin iskeeminen vaikutus. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439.
• Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Nopeutta säätelevien aineiden vaikutusmekanismin arviointi mittaamalla spesifisiä toimintapotentiaaliparametreja. Biophys J. 90, esitys nro 480-Pos. 2006.
• Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Ivabradiinin aiheuttaman HCN1- ja HCN4-tahdistinkanavien salpauksen ominaisuudet. J Physiol. 2006; 572(Pt 2):335-346.
• Martin G, Tardif JC. Voiko Ifin esto auttaa sydäninfarktin jälkeen? Dialogit sydän- ja verisuonitautien lääketieteessä. 2006; 11(1):36-41.
• Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C et al. Farmakokineettisen yhteisvaikutuksen puute omepratsolin tai lansopratsolin ja ivabradiinin välillä terveillä vapaaehtoisilla: avoin, satunnaistettu, ristikkäinen, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia koskeva kliininen tutkimus. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203.
• Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Hypericum perforatumin vaikutukset ivabradiinin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla: avoin, farmakokineettisen vuorovaikutuksen kliininen tutkimus. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194.
• Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selektiivinen, jos esto ivabradiinilla on uusi ja tehokas tapa vähentää sydämen sykettä diabeetikoilla, joilla on stabiili angina pectoris. Sydän. 2006; 92.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun ivabradiinitutkimuksen perusteet ja suunnittelu potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö: sairastuvuus-kuolleisuus I(f)-estäjän ivabradiinin ARVIOINTI potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja vasemman kammion toimintahäiriö (kaunis). Am Heart J. 2006; 152(5):860-866.
• Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et ai. Ivabradiinin, selektiivisen sykettä alentavan aineen, ja propranololin vertailevat vaikutukset systeemiseen ja sydämen hemodynamiikkaan levossa ja rasituksen aikana. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137.
• Vilaine JP. Selektiivisen I(f)-virran estäjän ivabradiinin löytäminen Uusi terapeuttinen lähestymistapa iskeemiseen sydänsairauteen. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434.
• Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et ai. B-salpaajan ja jos nykyisen estäjän vertailu kaneissa, joilla on sydäninfarkti. J Cardiovasc Surg. (Torino) 2006; 47(6):719-725.
• Fox K. Selektiivinen ja spesifinen I(f)-inhibiitio: uusia näkökulmia stabiilin angina pectoriksen hoitoon. Asiantuntija Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220.
• Diaz A, Tardif JC. Sykkeen hidastuminen verrattuna muihin farmakologisiin anginaalisiin strategioihin. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78.
• Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Ivabradiinin, selektiivisen ja spesifisen 4-virta-inhibiittorin, iskeeminen ja antianginaalinen teho iäkkäillä potilailla, joilla on stabiili angina pectoris. Abstracts from Scientific Sessions 2006. Chicago Yhdysvallat: 2006: II-715.
• Borer JS. "Puhtaan" sykkeen hidastumisen kliininen vaikutus prototyypin I(f) virran estäjän kanssa: lumekontrolloitu kokemus ivabradiinista. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64.
• Danchin N, Kadri Z. Kliiniset näkökulmat sydämen sykkeen hidastumiseen sepelvaltimotapahtumien vähentämiseen ja sydämen vajaatoimintaan. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53.
• Sulfi S, Timmis AD. Ivabradiini on ensimmäinen selektiivinen sinussolmukkeen I(f)-kanavan estäjä stabiilin angina pectoriksen hoidossa. Int J Clin Pract. 2006; 60(2):222-228
• Thuillez C. Sydämen alenemisen aiheuttamat sydäntä suojaavat vaikutukset. Acta Pharmacol Sin. 27, 44. 2006.
• Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Tahdistimen kanavat sydämessä: fysiologia, patologia ja farmakologia. Acta Pharmacol Sin. 27, 43, 2006.
• Vilaine JP. Sydämen tahdistinkanavan estäjän ivabradiinin iskeeminen teho. Acta Pharmacol Sin. 27:43-44. 2006.
• Borer JS. If-estäjän kliininen teho ja biologinen siedettävyys diabeetikoilla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris. Eur Heart J. 27, 329. 2006.
• De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M et al. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006.
• Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradiini lisää merkittävästi sykkeen vaihtelua amlodipiiniin verrattuna potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris: 3 kuukauden satunnaistettu kaksoissokkoutettu kontrolloitu tutkimus. Eur Heart J. 27, 675. 2006.
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Tietyn bradykardiaalisen aineen ivabradiinin sähköfysiologiset vaikutukset potilailla, joilla on implantoitu pysyvä sydämentahdistin: ivabradiinin ei-invasiivinen elektrofysiologinen tutkimus (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006.
• Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: Selektiivinen jos kanavan antagonisti ivabradiini vakailla potilailla sydämensiirron (HTX) jälkeen. liikkeeseen. 2006; 114(18 Suppl. S): 533.
• Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Sykkeen alentuminen I(f):n estämisellä tai beetasalpauksella vaikuttaa eri tavoin postsystoliseen seinämän paksuuntumiseen. Br J Pharmacol. 2006.
• Cucherat M. 3633: Suhde sydämen sykkeen laskun ja sydämen ja äkillisen kuoleman hyötyjen välillä havaittu beetasalpaajilla MI-potilailla. Satunnaistettujen kliinisten tutkimusten meta-regressio. Eur Heart J. 2006; 27 (lisäosa 1): 590.
2007:
• Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Sykkeen alennus valikoivilla "hauskailla" kanavasalpaajilla. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213.
• Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Ivabradiinin anginaalinen teho ja turvallisuus verrattuna amlodipiiniin potilailla, joilla on stabiili rasitusangina pectoris: 3 kuukauden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, noninferiority-tutkimus. huumeita. 2007; 67(3):393-405.
• Camm J, Savelieva I, Borer JS. Merkittävän bradykardian alhainen ilmaantuvuus käytössä olevan ivabradiini-inhibiittorin käytön aikana: Sykkeen hidastuminen riippuu lähtösykkeestä (1007–195). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1): 206A.
• Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradiini lisää merkittävästi sykkeen vaihtelua amlodipiiniin verrattuna potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris: Prospektiivinen satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu tutkimus (908–242). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1): 23A.
• Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. PRE-PRINT: Systolisen seinämän paksuuntumisen muuntaminen ejektiopaksuukseksi valikoivalla sykevähennyksellä sydänlihaksen tainnutuksen aikana. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879.
• Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Tahdistinkanavan I(f) selektiivinen esto parantaa oireita vakavassa laajentuneessa kardiomyopatiassa. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246.
• Ben Dor I, Battler A. Stabiili angina pectoris. Sydän 2007; 93(7):868-874.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Ivabradiinin vaikutus rakenteelliseen ja sähköfysiologiseen uudelleenmuodostukseen sydämen vajaatoiminnan rottamallissa. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13
• Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradiini paransi sydämen toimintaa, fibroosia ja yliherkkyyttä rotan MI:n jälkeisessä VAKAVAssa sydämen vajaatoiminnassa. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13.
• Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Sydämen sykkeen lasku ivabradiinilla suojaa kammiovärinältä sikojen akuutin iskemian aikana. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S14.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Ivabradiinilla indusoitu sydämen sykkeen hidastuminen keski-ikäisillä infarktin saaneilla rotilla parantaa sydänlihaksen perfuusiota. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S206.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Sepelvaltimovarannon säilyttäminen ivabradiinin aiheuttaman sydämen sykkeen hidastumisella vaurioituneilla rotilla liittyy perivaskulaarisen kollageenin vähenemiseen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598.
• Purcell H, Mach F. Syke kardiovaskulaarisena riskitekijänä: ivabradiinin mahdollinen kliininen hyöty Frequence cardiaque comme facteur de risque cardiovasculaire: potentiel de l'ivabradine : Cardiologie. Rev Med. Suise 2007; 3(113):1375-1378.
• Menown IB. Ivabradiini: uusi strategia stabiilin angina pectoriksen hoitoon. Br J Hosp Med. (Lontoo) 2007; 68(6):321-325.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Keski-ikäisten post-MI-rottien sydämen sykkeen lasku heikentää reniini-angiotensiinijärjestelmää, estää periarteriolaarista fibroosia ja parantaa sydänlihaksen perfuusiota. FASEB J. 2007; 21(6):A973.
• Sakya SM, Li J, Liu KK. Synteettiset lähestymistavat vuoden 2005 uusiin huumeisiin. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450.
• Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Endoteelitoiminnon suojaaminen ivabradiinin indusoimalla pitkäaikaisella sydämen lyöntitiheyden laskulla kroonisen sydämen vajaatoiminnan rottamallissa. Eur Heart J. 28, liite. 1, 48: P 468. 2007.
• Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanian SI. Ivabradin vs. bisopolol vaikutus toiminnalliseen mitraalisen regurgitaatioon potilailla, joilla on infarktin jälkeinen sydämen vajaatoiminta. Eur Heart J. 28, liite 1, 41: P 442. 2007.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Ivabradiinin rakenteelliset ja sähköfysiologiset vaikutukset sydämen uudelleenmuodostukseen. Eur Heart J. 28, liite 1, 42: P 444. 2007.
• Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Ivabradiinin aiheuttaman Ifinhibitin fysiologiset vaikutukset hiirillä, joista puuttuu L-tyypin Cav1.3-kalsiumkanavia: HCN- ja Cav1.3-kanavien erilainen rooli sydämen sykkeen synnyssä ja säätelyssä. Eur Heart J. 28, liite 1, 224: P 1412. 2007.
• Tardif JC, Camm AJ. If-inhibiittorilla ivabradiinilla tapahtuvan sykkeen laskun riippuvuus hoitoa edeltävästä leposykkeestä. Eur Heart J. 28, liite 1, 321: P 1991. 2007.
• Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et ai. Ivabradiinin aiheuttama lyhytaikainen sydämen sykkeen hidastuminen parantaa systolista ja diastolista sydämen toimintaa infarktin saaneilla rotilla, joilla on todettu krooninen sydämen vajaatoiminta. Eur Heart J. 28, liite 1, 388: P 2441. 2007.
• Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Ivabradiinin aiheuttama krooninen sykkeen hidastuminen estää endoteelin toimintahäiriön dyslipideemisilla hiirillä. Eur Heart J. 28, liite 1, 482: P 2864. 2007.
• Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Ivabradiinin suojaava vaikutus kammiovärinää vastaan sioilla akuutin sydänlihasiskemian aikana. Eur Heart J. 28, liite 1, 439:P 2687. 2007.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. If-estäjän ivabradiinin kliininen tehokkuus eri alapopulaatioissa, joilla on stabiili angina pectoris. Eur Heart J. 28, liite 1, 770: P 4426. 2007.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Ivabradiinin sykkeen hidastuminen infarktin saaneilla keski-ikäisillä rotilla heikentää reniini-angiotensiinijärjestelmää, vähentää periarteriolaarista fibroosia ja parantaa sydänlihaksen perfuusiota. Eur Heart J. 28, liite 1, 670: P 4023. 2007.
• Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et ai. Jos nykyinen ivabradiinin esto parantaa yleistä ja alueellista systolista toimintaa infarktin jälkeisessä sydänlihaksessa. Eur Heart J. 28, liite 1, 833: P 4702. 2007.
• Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Vakavan bradykardian vähäinen ilmaantuvuus ivabradiinihoidon aikana: sydämen sykettä alentavaa vaikutusta rajoittaa lähtösyke. Eur Heart J. 28, liite 1, 219: P 1390. 2007.
• Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Sydämen lyöntitiheyden hidastuminen if-virran estämisellä vähentää ateroskleroosia ja parantaa endoteeli- ja erektiotoimintaa ApoE-/- hiirillä. Eur Heart J. 28, liite 1, 109: P 722. 2007.
• Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Ivabradiinin pitkäaikaisturvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on krooninen stabiili angina. Kardiologia. 2007; 108(4):387-396.
• Hjalmarson A. Syke: itsenäinen sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. European Heart Journal. Täydennykset 2007; 9 (suppl F):F3-F7.
• Heusch G, Schulz R. Sydämen rooli ja sykkeen laskun edut akuutissa sydänlihasiskemiassa. European Heart Journal. Täydennykset 2007; 9 (suppl F):F8-F14.
• Steg PG. Yleiskatsaus suuriin sairastuvuus/kuolleisuustutkimuksiin ivabradiinilla: keskity Beautiful-tutkimukseen. European Heart Journal. Täydennykset 2007; 9 (suppl F):F15-F19.
• Swedberg K. Puhdas sykkeen lasku: lisää näkökulmia sydämen vajaatoimintaan. European Heart Journal. Täydennykset 2007; 9 (suppl F):F20-F24.
• Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Solumekanismit fosfeenien farmakologisen induktion taustalla. Br J Pharmacol., 2007; 150(4):383-390.
2008:
• Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Hengitysvaikutusten puuttuminen ivabradiinista astmapotilailla.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101.
• Borer JS, Le Heuzey JY. Ivabradiinin, selektiivisen jos nykyisen inhibiittorin, sykettä alentavan vaikutuksen karakterisointi Am J of Ther. 2008, 15, 461-473.
• Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, ym. Sydämen lyöntitiheyden hidastuminen ivabradiinilla vähentää oksidatiivista stressiä, parantaa endoteelin toimintaa ja ehkäisee ateroskleroosia apolipoproteiini E -puutteellisilla hiirillä. liikkeeseen. 2008;117:2377-2387.
• De Ferrari GM, Tavazzi L, Agnesina L, et al. Sydämen sykkeen laskun suotuisat vaikutukset laskimonsisäisellä ivabradiinilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta. Eur J Sydämen vajaatoiminta. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005.
• Drouin A, Gendron ME, Thorin E, ym. Krooninen sykkeen hidastuminen ivabradiinilla estää endoteelin toimintahäiriön dyslipideemisilla hiirillä. Br J Pharmacol. 2008; 154:749-757.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M jne. KAUNIS opintoryhmä. KAUNIS tutkimus: Ivabradiinin satunnaistutkimus potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö – Tutkimuspopulaation perusominaisuudet. Kardiologia. 2008; 110:271-282.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KAUNAISIA tutkijoita. Ivabradiini potilaille, joilla on stabiili sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (kaunis): satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. 2008; 372:807-816.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KAUNIS Tutkijat. Syke pronostisena riskitekijänä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (kaunis): satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Lansetti. 2008; 372:817-822.
• Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008; 29, 2265-2275.
• Savelieva I, Camm AJ. Jos esto ivabradiinilla: sähköfysiologiset vaikutukset ja turvallisuus. Drug Safety.2008;31(2):95-107.
2009:
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KAUNIS Tutkijat Ivabradiinin vaikutus sydän- ja verisuonituloksiin potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja rajoittava angina pectoris: alaryhmäanalyysi satunnaistetusta, kontrolloidusta BEAUTIFUL-tutkimuksesta. Eur Heart J. (2009). 30, 2337-2345.
• Macher JP, Lévy S. Ivabradiinin, uuden antianginaalisen aineen, vaikutus ajokykyyn. Klinikka Drug Invest. 2009; 29(5): 339-334.
• Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE tutkimustutkijat. Ifin nykyisen estäjän ivabradiinin tehokkuus potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris ja jotka saavat -salpaajahoitoa: 4 kuukauden, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
• Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P. Ivabradiinin ja metoprololin vertailu reperfusoidun sydänlihaksen etuosan varhaisissa vaiheissa infarkti, jossa vasemman kammion toiminta on heikentynyt: alustavat löydökset. J-kortti epäonnistui. 2009;15(10):856-863.
• Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Ivabradiinin ja metoprololin vaikutukset sydämen angiogeneesiin ja endoteelin toimintahäiriöön rotilla, joilla on sydämen vajaatoiminta. J Cardiovasc Pharmacol. 2009
• Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUCTION-tutkimusryhmä. Stabiilin angina pectoriksen hoito ivabradiinilla päivittäisessä käytössä: REDUCTION-tutkimus. Am Heart J. 2009;158:e51-e57.
• Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Sydämen lyöntitiheys ivabradiinilla parantaa energian aineenvaihduntaa ja eristetyn iskeemisen kanin sydämen mekaanista toimintaa. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82.
• Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tomanek RJ. Sydäninfarktin jälkeinen uudelleenmuotoilu ja sepelvaltimoreservi: ivabradiini- ja beetasalpaamishoidon vaikutukset. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 297(1):H322-330.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. I(f)-eston tehokkuus ivabradiinilla eri alapopulaatioissa, joilla on stabiili angina pectoris. Kardiologia. 2009;114(2):116-125.
• Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Viivästyneen ivabradiinihoidon hyödylliset vaikutukset sydämen anatomiseen ja sähköiseen uudelleenmuodostukseen rotan vakavassa kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296(2):H435-441.
2010:
• Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et ai. Syke kroonisen sydämen vajaatoiminnan riskitekijänä (SHIFT): sykkeen ja tulosten välinen yhteys satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa.Lancet. 2010; 376:886-894.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et ai. Ivabradiini ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan tulokset (SHIFT): satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. 2010; 376:875-885.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Suun kautta otettavan ivabradiinin lisäarvo ja turvallisuus sykkeen alentamiseen tietokonetomografiassa sepelvaltimon angiografiassa. Int J Cardiol. 22. marraskuuta 2010
• Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P. Ivabradiinin poikkeavan käytön vaikutus harjoituskykyyn, kaasunvaihtoon, toimintaluokkaan, elämänlaatuun ja neurohormonaaliseen modulaatioon potilailla iskeemisen kroonisen sydämen vajaatoiminnan kanssa. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355.
• Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradiini yhdessä beetasalpaajahoidon kanssa stabiilin angina pectoriksen hoitoon päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672.
• Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Sydämen lyöntitiheyden lasku ivabradiinilla parantaa erektiohäiriöitä samanaikaisesti vähentäen ateroskleroottisen plakin kuormitusta ApoE-knockout-hiirillä. ateroskleroosi. 2010; 212(1):55-62.
• Borer JS, Tardif JC. Ivabradiinin, selektiivisen I(f)-estäjän, teho potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris ja diabetes mellitus. Olen J Cardiol. 2010;105(1):29-35.
• Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Krooninen sykkeen alentaminen ivabradiinilla parantaa reperfusoidun sydämen systolista toimintaa kaksoismekanismin kautta, johon liittyy suora mekaaninen vaikutus ja FKBP12/12.6:n ilmentymisen pitkäaikainen lisääntyminen. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun ivabradiinin kroonisen sydämen vajaatoiminnan tulostutkimuksen perustelut ja suunnittelu: Systolic Heart Failure Treatment with the I (f) Inhibiittori-ivabradiinikoe (SHIFT). Eur J Sydämen vajaatoiminta. 2010;12(1):75-81.
2011:
• Tendera M, Talajic M, Robertson M, et ai. Ivabradiinin turvallisuus potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (BEAUTIFUL Holter -alatutkimuksesta). Olen J Cardiol. 2011;107(6):805-811.
• Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Sykkeen lasku ivabradiinilla ja terveyteen liittyvä elämänlaatu potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta: tulokset SHIFT-tutkimuksesta. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404.
• Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; SHIFT Investigatorsin puolesta. Ivabradiinilla tapahtuvan selektiivisen sykkeen laskun vaikutukset vasemman kammion uusiutumiseen ja toimintaan: tulokset SHIFT-kaikukardiografia-alatutkimuksesta.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515.
• Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; KAUNIS Echo-BNP-tutkijat. Ivabradiinin sydämen sykkeen alenemisen vaikutus vasemman kammion uusiutumiseen BEAUTIFULin kaikukardiografisessa alatutkimuksessa. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Sykkeen alennus ivabradiinilla estää globaalin vasemman kammion uudelleenmuodostumisen fenotyypin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011; 300(1):H366-373.
• Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradiini parantaa sepelvaltimoiden virtausreserviä potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti. ateroskleroosi. 2011; 215(1):160-165.
• Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine stabiilin angina pectoriksen hoitoon oktogenarians. Clin Res Cardiol. 2011; 100(2):121-128
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. If Current -inhibiittorin aiheuttama sykkeen lasku ivabradiini parantaa diastolista toimintaa ja vaimentaa sydämen kudosten hypoksiaa. J Cardiovasc Pharmacol. 2011
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradine Versus Metoprolol sydämen lyöntitiheyden vähentämiseen ennen sepelvaltimon tietokonetomografia-angiografiaa. Olen J Cardiol. 2011 17. lokakuuta
• Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Sykeen liittyvä mekaaninen rasitus heikentää kaulavaltimoiden, mutta ei aivovaltimoiden mukautumista dyslipideemisessä ateroskleroosissa . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
• Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Ivabradiinin tehokkuus yhdistelmänä beetasalpaajan kanssa versus beetasalpaajan titraus potilailla, joilla on stabiili angina. Cardiovasc Drugs Ther. 2011 10. elokuuta.
• Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Sykkeen alennus If-kanavan estämisellä ivabradiinilla palauttaa vakuuden valtimon kasvu hyperkolesteroleemisessa ateroskleroosissa. Eur Heart J. 2011, 6. elokuuta.
• Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D'Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Karvedilolin, ivabradiinin tai niiden yhdistelmän vaikutus harjoituskykyyn potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta (CARVIVA HF -tutkimus). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224.
• Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradiini alentaa sykettä säilyttäen samalla aineenvaihduntavirrat ja terveen, normaalisti toimivan sydämen energiatilan. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
2012:
• Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Sykkeen laskun rooli kokeellisen sydämen vajaatoiminnan ehkäisyssä: If-kanavan vertailu Salpaus ja β-reseptorin esto. verenpainetauti. 2012 toukokuu;59(5):949-57.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Suun kautta otettavan ivabradiinin lisäarvo ja turvallisuus sykkeen alentamiseen tietokonetomografiassa sepelvaltimon angiografiassa. Int J Cardiol. 2012 huhtikuu 5;156(1):28-33.
• Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Sydämensiirtotakykardian pysyvä vähentäminen ivabradiinilla on tehokasta ja hyvin siedetty: tulokset 48 kuukautta kestäneestä tutkimuksesta. Clin Res Cardiol. 4 maaliskuuta 2012.
• Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Pitkäaikainen ivabradiinihoito sydäninfarktin jälkeisillä rotilla estää f-kanavan yli-ilmentymistä. Br J Pharmacol. 2012 maaliskuu;165(5):1457-66.
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Jos nykyisen estäjän ivabradiinin aiheuttama sykkeen lasku parantaa diastolista toimintaa ja heikentää sydänkudoksen hypoksiaa. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 maaliskuu;59(3):260-7.
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradiini vs. metoprololi sykkeen alentamiseksi ennen sepelvaltimon tietokonetomografia-angiografiaa. Olen J Cardiol. 2012, 15. tammikuuta; 109(2):169-73.
• Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradiini yhdessä beetasalpaajan kanssa parantaa oireita ja elämänlaatua potilailla, joilla on stabiili angina pectoris: tulokset ADDITIONS-tutkimuksesta. Clin Res Cardiol. 2012 10. tammikuuta.
• Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Ivabradiinin annoksesta riippuva suojaava vaikutus iskemian reperfuusion aiheuttamaa munuaisvauriota vastaan rotilla. Kidney Blood Press Res. 2012;35(2):114-9.