Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2

Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2
Käytettävissä olevat rakenteet
ATEOrtologinen haku: PDBe RCSB
Tunnisteet
Symbolit ACE2 , ACEH, angiotensiini I:tä konvertoiva entsyymi 2, ACE 2
Ulkoiset tunnukset OMIM: 300335 MGI: 1917258 Homologi: 41448 GeneCards: 59272
RNA-ekspressioprofiili


Lisää tietoa
ortologit
Erilaisia Ihmisen Hiiri
Entrez

59272

70008

Yhtye

ENSG00000130234

ENSMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

RefSeq (mRNA)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (proteiini)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
PubMed- haku [2] [3]
Muokkaa (ihminen)Muokkaa (hiiri)

Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  on kalvoproteiini , eksopeptidaasi , joka katalysoi angiotensiini I:n muuttumista angiotensiini 1-9: ksi [2] ja angiotensiini II:n muuttumista angiotensiini 1-7: ksi [3 ]. ] [4] .

Ihmisen ACE2 on joidenkin koronavirusten reseptori ja solun sisääntulopiste [1] [5] .

Rakenne

Angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2 on sinkkiä sisältävä metalloentsyymi. Se koostuu 805 aminohaposta ja sen molekyylipaino on 92,5 kDa. Sisältää 7 N - glykosylaatiokohtaa. Erittynyt muoto muodostuu ADAM17 -proteaasin sekä TMPRSS2- , TMPRSS11D- ja HPN/ TMPRSS1- seriiniproteaasien aiheuttaman proteolyyttisen katkaisun vuoksi [6] .

Katalyyttinen aktiivisuus

ACE2 katalysoi seuraavan reaktion:

Kudos ilme

ACE2 ilmentyy useimmissa kudoksissa. Proteiinia löytyy pääasiassa tyypin II pneumosyyttien kalvoista , ohutsuolen enterosyyteistä , valtimoiden ja suonien endoteelisoluista sekä sileistä lihassoluista useimmissa elimissä. Lisäksi ACE2:n mRNA:ta on löydetty aivokuoren , striatumin , hypotalamuksen ja aivorungon soluista [7] . ACE2:n esiintyminen aivojen hermosoluissa ja gliassa tekee näistä soluista alttiita SARS-CoV-2- viruksen aiheuttamalle infektiolle , mikä voi johtaa hajun menettämiseen ja COVID-19- taudissa havaittujen neurologisten puutteiden kehittymiseen [8] . Monilla COVID-19-potilailla havaitaan hajun ja maun menetystä, ja sitä pidetään taudin oireena [9] . US Academy of Otolaryngology pitää näitä häiriöitä tärkeinä COVID-19-oireina [10] .

Toiminnot

ACE2 on karboksipeptidaasi, joka muuttaa angiotensiini I :ksi angiotensiini 1-9:ksi, nonapeptidiksi, jolla on tuntematon tehtävä, ja angiotensiini II:n angiotensiini 1-7:ksi, jolla on verisuonia laajentavaa vaikutusta [2] [11] [12] . Se voi hydrolysoida apeliini-13 :a ja dynorfiini-13 :a suurella tehokkuudella [12] . Angiotensiini II:n konversion ansiosta sillä voi olla tärkeä rooli sydämen toiminnassa [2] [11] . Osallistuu aminohappojen kuljettamiseen, vuorovaikutuksessa SL6A19-kuljettajan kanssa suolistossa ja säätelee sen kuljetusta, ilmentymistä solun pinnalla ja sen katalyyttistä aktiivisuutta [13] [14] .

Patologiassa

On havaittu, että ACE2:lla on affiniteettia joidenkin koronavirusten S - glykoproteiineihin , mukaan lukien SARS-CoV [15] - ja SARS-CoV-2 [16] [17] [18] virukset, ja se on siten tulopiste virus soluun. Lisäksi oletetaan, että SARS-CoV-2-infektio voi ACE2:ta estämällä johtaa angiotensiini II:n ja bradykiniinin toksiseen liialliseen kertymiseen [19] , mikä aiheuttaa akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää , keuhkoödeemaa ja sydänlihastulehdusta [20] [21] .

COVID-19 :n kulun mekanismi

Ryhmä tutkijoita kiinnitti koronavirustaudin etenemismekanismeja tutkiessaan huomiota verenpainetta säätelevän hormonijärjestelmän ( RAAS ) toimintaan. Koska koronavirus kiinnittyy solun pinnalla olevaan angiotensiinireseptoriin ja lisää ACE2:n synteesiä, joutuessaan soluun tämän molekyylin kanssa, tämä aiheuttaa merkittävää bradykiniinipitoisuuden nousua ( bradykiniinimyrsky ) ja kriittisiä komplikaatioita, erityisesti verenpainepotilailla , jotka käyttävät lääkkeitä . bradykiniinin kanssa verenpaineen säätelyyn [22] :

  1. riittämätön vasodilataatio = heikkous, väsymys, sydämen rytmihäiriöt;
  2. lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, mikä johtaa lisääntyneeseen immuunisolujen migraatioon ja lisääntyneeseen tulehdukseen sekä turvotuksen riskiin [23] ;
  3. lisääntynyt hyaluronihapon synteesi (mukaan lukien keuhkoissa), joka yhdessä kudosnesteen kanssa muodostaa hydrogeelin keuhkorakkuloiden ontelossa aiheuttaen hengitysongelmia ja aiheuttaen mekaanisen ilmanvaihdon tehottomuutta ;
  4. kudosplasminogeeniaktivaattorin pitoisuuden mahdollinen nousu , mikä lisää verenvuotoriskiä;
  5. veri-aivoesteen läpäisevyyden mahdollinen lisääntyminen , mikä aiheuttaa neurologisia oireita.

Tutkimuksessa todetaan, että ACE-estäjien sivuvaikutuksia ovat hajun menetys, kuiva yskä ja väsymys, jotka havaitaan koronavirusinfektiossa [22] .

Akateemikko V.V. Zverev ja kollegat (P.O. Shatunova, A.S. Bykov, O.A. Svitich) havaitsivat molekyylien välisten vuorovaikutusten analysoinnin jälkeen , että SARS-CoV-2 on virulenttimpi, koska vapaa energia vähenee sitoutuessaan ACE2:een (ACE2), joka kuljettaa viruksen isäntäsolu. Yksityiskohtainen tutkimus tästä entsyymistä, joka on reseptori ihmiskehon eri kudosten pinnalla ja joka normaalisti vastaa angiotensiini II:n muuntamisesta angiotensiiniksi (1-7), johti tutkijat päättämään, että lupaava terapeuttinen suunta koronavirusinfektio voi vaikuttaa reniini-angiotensiinijärjestelmään. Tosiasia on, että ACE2-reseptori ei ole kudosspesifinen: se on levinnyt laajasti sydämeen, munuaisiin, ohutsuoleen, kiveksiin, kilpirauhaseen ja rasvakudokseen. Se ei ainoastaan ​​säätele verenpainetta, vaan myös tukahduttaa tulehdusta, pääasiassa keuhkokudoksessa , osallistuu aminohappojen kuljetukseen ja tukee suoliston mikrobiomin elintärkeää toimintaa. Tutkijat ovat saaneet alustavia tietoja ACE2-estäjien ja -salpaajien käytön tehokkuudesta koronavirusinfektiopotilaiden hoidossa [24] .

Tutkijat korostavat, että kuolleisuus COVID-19-tautiin lisääntyy iäkkäiden (yli 70-vuotiaiden) ja kroonisia sairauksia (hypertensio, diabetes mellitus, sydän- ja verisuonisairauksia) sairastavien ryhmissä, jotka käyttävät ACE-reseptoreita estäviä lääkkeitä. Koska ACE2, joka sijaitsee keuhkorakkuloiden epiteelisoluissa, toimii SARS-CoV-2:n yhteiskuljettajana ihmisen keuhkosoluihin, tämän reseptorin tutkiminen on avain COVID-19:n kehittymismekanismin ymmärtämiseen [24] .

ACE, rokotteet ja covid-hoito

Akateemikko V.V. Zverev selitti koronavirusrokotteiden vaikutusmekanismia ja totesi, että teoriassa niiden pitäisi auttaa kaikkia kantoja vastaan, ja kiinnitti huomiota ACE2:n estoriskiin, joka johtuu rokotteiden stimuloimien vasta-aineiden muodostumisesta viruksen sille osalle, joka sitoutuu ACE2-reseptoriin, koska nämä samat vasta-aineet voivat olla vuorovaikutuksessa tämän saman ihmisen proteiinin kanssa. "Ja tämä reseptori ei ole ollenkaan virukselle. Se on olemassa erittäin tärkeälle soluentsyymille, joka on mukana paineen normalisoinnissa”, akateemikko painotti. Hän totesi myös, että lapsilla on hyvin vähän ACE2-reseptoreita, joten he eivät käytännössä sairastu eikä heitä tarvitse rokottaa ollenkaan: ”Sellaisia ​​​​kuolevia lapsia ei voida rokottaa millään tai millään. Nämä ovat lapsia, joilla on vakava "kroniikka" ja joiden terveys on heikentynyt. Tällaisia ​​lapsia tulee suojella ja kohdella asianmukaisesti” [25] .

Akateemikko Zverevin johtama tiedemiesryhmä tutki ACE2:n roolia useissa patologisissa ja fysiologisissa olosuhteissa ja havaitsi, että tämän proteiinin puute voi aiheuttaa vakavia hengityselinsairauksia ja akuutteja patologisia hengitystiloja, ei vain koronavirusinfektion yhteydessä. ACE2:n esiintyminen kiveksissä ja kivesten verisuonissa selittää miesten suuremman herkkyyden COVID-19:lle. Kuolleisuusriskin kasvu miehillä naisiin verrattuna ja iäkkäillä suhteellisen nuorilla ihmisillä liittyy ikään ja synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin mekanismien toiminnallisiin ominaisuuksiin sekä SARS-CoV-2:n kykyyn aiheuttaa sytokiinimyrskyä ja immunopatologisia häiriöitä . potilailla, joilla on koronavirusinfektio [24] .

Päinvastoin, laboratoriohiirillä, joilla oli massiivinen keuhkopöhö, hypoksia , hyalinoosi ja tulehdukselliset soluinfiltraatit , yhdistelmä-ACE2:n käyttöönoton myötä keuhkokudos palautui. ACE2:lla on positiivinen vaikutus myös ei-hengityselmiin: se lisää sydämen supistumiskykyä, ehkäisee munuaistulehdusta, osallistuu aminohappojen imeytymiseen ohutsuolen kautta, säätelee suoliston mikrobiomin koostumukseen vaikuttavien antimikrobisten peptidien eritystä . ACE2:n pitoisuus voi nousta iskeemisen aivohalvauksen jälkeen, mikä on kompensoiva vaste ylimääräisen Ang1-7 :n eliminoimiseksi [24] .

Rekombinantti ACE2

Ihmisen rekombinantti liukoinen angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (hrsACE2) on luotu, joka APN01-nimellä on jo toisessa vaiheessa kliinisissä kokeissa kyvystä hoitaa SARS-CoV-2- koronaviruksen aiheuttamaa keuhkokuumetta . Ihmisen ACE2:ta jäljittelevän APN01:n oletetaan voivan torjua tautia kahdella tavalla. Ensinnäkin virus sitoutuu solun pinnalla olevaan liukoiseen ACE2/APN01:een ACE2:n sijaan, mikä tarkoittaa, että virus ei voi enää infektoida soluja. Toiseksi APN01, joka toimii kuten ACE2, vähentää haitallisia tulehdusvasteita keuhkoissa ja muissa elimissä ja suojaa niitä vaurioilta [26] [27]

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Geeni: ACE2, angiotensiini I:tä konvertoiva entsyymi 2 . National Center for Biotechnology Information (NCBI) . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto (28. helmikuuta 2020). Haettu 10. toukokuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 24. joulukuuta 2014.
  2. ↑ 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N et ai. Uusi angiotensiinia konvertoiva entsyymi karboksipeptidaasi (ACE2) muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini 1-9: ksi  //  Circ Res : päiväkirja. - 2000. - Voi. 87 , nro. 5 . -P.E1-9 . _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. ↑ Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovich A. Sydämen ACE2: Angiotensiini I:stä angiotensiiniin (1-7  )  // Cardiovascular Research : päiväkirja. - 2007. - Helmikuu ( osa 73 , nro 3 ). - s. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. ↑ Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotensiinin muuntava entsyymi 2 metaboloituu ja osittain inaktivoituu Pyrapelin-13 ja Apelin-17: Fysiologiset vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään  (englanti)  // Hypertension : Journal. - 2016. - toukokuu ( osa 68 ). - s. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. ↑ Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae: 100 000 Years of Emergence and Reemergence // Emerging and Reemergging Viral Pathogens / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. Osa 1: Ihmis-, eläin- ja kasvipatogeenien virologian perus- ja perusnäkökohdat. - S. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. ↑ Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI et ai. Tuumorinekroositekijä-alfa-konvertaasi (ADAM17) välittää vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus (SARS-CoV) -reseptorin, angiotensiinia konvertoivan entsyymin 2:n (ACE2)  (englanniksi) säädeltyä ektodomeenin irtoamista  // J Biol Chem  : Journal. - 2005. - Voi. 280 , no. 34 . - P. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. ↑ Kabbani, Nadine; Olds, James L. Tartuttaako COVID19 aivoihin? Jos näin on, tupakoitsijoilla saattaa olla suurempi riski  //  Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 2020. - 1. huhtikuuta ( nide 97 , nro 5 ). - s. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. ↑ Baig A.M. SARS-CoV-2 :n aiheuttamat neurologiset ilmenemismuodot COVID-19:ssä . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi: 10.1111/cns.13372
  9. ↑ Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Todisteet keskushermostoon kohdistuvasta COVID-19-viruksesta: kudosten jakautuminen, isäntä-virus-vuorovaikutus ja ehdotetut neurotrooppiset mekanismit. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acchemneuro.0c00122
  10. ↑ Koronavirustauti 2019: Resurssit | American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (linkki ei saatavilla) . Entnet.org. Haettu 4. toukokuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 24. maaliskuuta 2020. 
  11. ↑ 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ Angiotensiinia konvertoivan entsyymin ihmisen homologi. Kloonaus ja toiminnallinen ilmentyminen kaptopriilille epäsensitiivisenä karboksipeptidaasina  (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 2000. - Voi. 275 , nro. 43 . - P. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. ↑ 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J et ai. Biologisten peptidien hydrolyysi ihmisen angiotensiinia konvertoivan entsyymin karboksipeptidaasin vaikutuksesta  (englanniksi)  // J Biol Chem  : aikakauslehti. - 2002. - Voi. 277 , no. 17 . - P. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. ↑ Kowalczuk S., Bröer A., ​​​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. Proteiinikompleksi siveltimen reunakalvossa selittää Hartnup-häiriöalleelin  //  The FASEB Journal : päiväkirja. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - Voi. 22 , ei. 8 . - P. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. ↑ Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et ai. Kudosspesifiset aminohappokuljettajakumppanit ACE2 ja kollektiriini ovat eri vuorovaikutuksessa hartnup-mutaatioiden kanssa  (englanniksi)  // Gastroenterology : Journal. - 2009. - Vol. 136 , nro. 3 . - s. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. ↑ Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM Angiotensiinin konvertoinnin ratkaiseva rooli entsyymi 2 (ACE2) SARS-koronaviruksen aiheuttamassa keuhkovauriossa  (englanniksi)  // Nature Medicine  : Journal. - 2005. - elokuu ( osa 11 , nro 8 ). - s. 875-879 . - doi : 10.1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. ↑ Letko, Michael; Munster, Vincent. Solujen sisäänpääsyn ja reseptorin käytön toiminnallinen arviointi B-linjan β-koronaviruksille, mukaan lukien 2019-nCoV  //  bioRxiv : Journal. - 2020 - 22 tammikuuta. — P. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. ↑ Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. Koronaviruksen paluu: 2019-nCoV  // Virukset. - 2020. - T. 12 , nro 2 . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. ↑ Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. et ai. SARS-CoV-2:n piikkiglykoproteiinin karakterisointi viruksen sisäänpääsyssä ja sen immuuniristireaktiivisuus SARS-CoV :n kanssa  // Nature Communications  : Journal  . - Nature Publishing Group , 2020. - Vol. 11 , ei. 1 . - s. 1620 . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kiniinit ja sytokiinit COVID-19:ssä: Kattava patofysiologinen lähestymistapa. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1). [1] Arkistoitu 8. huhtikuuta 2020 Wayback Machinessa 
  20. ↑ Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB ja Mohareb, AM (2020). Onko COVID-19-kuolleisuuden ja reniini-angiotensiinijärjestelmän välillä yhteys – kutsu epidemiologisiin tutkimuksiin? Kliiniset tartuntataudit. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. ↑ Cheng, H., Wang, Y. ja Wang, GQ (2020). Angiotensiinia konvertoivan entsyymi 2:n elimiä suojaava vaikutus ja sen vaikutus COVID-19:n ennusteeseen. Journal of Medical Virology. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Shakhmatova, O.O. Bradykiniinimyrsky: uusia näkökohtia COVID-19:n patogeneesissä . cardioweb.ru . Venäjän federaation terveysministeriön KANSALLINEN LÄÄKETIETEELLINEN TUTKIMUSKESKUS. Haettu 23. marraskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2020.
  23. ↑ Huamin Henry Li. Angioedeema: käytännön perusteet, tausta, patofysiologia  (englanniksi)  // MedScape. - 04-09-2018 Arkistoitu 19. marraskuuta 2020.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Shatunova, Anatoli Sergeevich Bykov, Oksana Anatoljevna Svitich, Vitali Vasilyevich Zverev. Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2. Lähestymistapoja COVID-19:n patogeneettiseen hoitoon  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. - 2020-09-02. - T. 97 , no. 4 . — S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. joulukuuta 2021.
  25. ↑ Ruslan Davletshin. "He sanovat, että kaikki rokotetut kuolevat": Venäjän tiedeakatemian akateemikko Zverev - rokotuksista, solumuistista ja mutaatioista . Ilta Moskova (9.11.2021). Haettu 22. joulukuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 22. joulukuuta 2021.
  26. ↑ APN01:n vaiheen 2 kliininen tutkimus COVID-19:n hoitamiseksi aloitettu . Haettu 4. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 7. huhtikuuta 2020.
  27. ↑ APN01 COVID-19:n hoito

Kirjallisuus