Robinson-Schepf-reaktio on menetelmä tropinonien ja niiden homologien synteesiin kondensoimalla dikarbonyyliyhdisteitä asetonidikarboksyylihapon ja primääristen amiinien kanssa.
Robinsonin vuonna 1917 kehittämä menetelmä tropinonin synteesiin kondensoimalla meripihkahappodialdehydi asetonidikarboksyylihapon ja metyyliamiinin kanssa [1] osana työtään tropaanialkaloidien synteesimekanismeista [2] :
Shepf muutti menetelmää vuonna 1937 [3] .
Robinson-Schepf-reaktio on muunnos Mannich-reaktiosta , jossa meripihkahapon dialdehydistä muodostuva syklinen iminiumisuola alkyloi asetonidikarboksyylihapon enolimuodon:
Ensimmäisessä vaiheessa aldehydin kondensaatio amiinin kanssa tapahtuu, jolloin muodostuu Schiff-emäs (1), joka sitten syklokondensoituu iminiumisuolaksi (2).
Iminiumsuola puolestaan hyökkää asetonidikarboksyylihappoenolin C-nukleofiilistä keskustaa vastaan muodostaen Mannich-emäksen (3).
Sitten Mannich-emäksen 2-hydroksipyrrolifragmentti dehydratoituu muodostaen iminiumsuolan (4), minkä jälkeen tapahtuu molekyylinsisäinen Mannich-kondensaatio, jossa C-elektrofiilinen iminiumfragmentti hyökkää enolin (5) C-nukleofiilistä keskustaa vastaan. tropaanin piperidiinifragmentin sulkeminen.
Robinsonin kuvaamassa alkuperäisessä variantissa reaktio suoritettiin emäksen läsnä ollessa, saannot olivat alhaiset, ~20 %, mutta Schepf muutti reaktio-olosuhteita suorittamalla synteesin lähellä fysiologisia olosuhteita - huoneenlämpötilassa ja puskurin läsnäollessa (pH:ssa ~ 5,5).
Nykyaikaisessa versiossa reaktio suoritetaan yleensä vesiliuoksessa, kun taas dialdehydin tai muun dikarbonyyliyhdisteen liuos lisätään liuokseen, jossa on asetonidikarboksyylihapon ja amiinin seosta, joka on puskuroitu divetyfosfaatilla tai natriumsitraatilla , minkä jälkeen reaktioseosta pidetään huoneenlämpötilassa [4] . Jos on tarpeen dekarboksyloida alkuperäinen kondensaatiotuote, reaktioseos tehdään happamaksi kloorivetyhapolla ja dekarboksylointi suoritetaan kuumentamalla höyryhauteessa. Näissä olosuhteissa saannot saavuttavat 50-90 % [5] , [4] .
Reaktio etenee myös, kun käytetään meripihkahapon dialdehydin homologeja, jolloin muodostuu tropinonihomologeja, joten käyttämällä glutaraldehydiä meripihkahapon sijaan Menzies ja Robinson syntetisoivat granaattiomena-alkaloidin pseudopeltieriinin [6] .
Dikarbonyyliyhdisteiden synteettisinä analogeina voidaan käyttää niiden syklisiä asetaaleja , 2,5-dialkoksitetrahydro- ja 2,5-alkoksidihydrofuraaneja meripihkadialdehydin ja sen hydroksijohdannaisen [7] , [8] 2-etoksi-3,4- sijasta. dihydro-2H-pyraani [5] jne.
Toteutettaessa reaktiota asetonidikarboksyylihapon kanssa tapahtuu pääsääntöisesti syklin sulkemisen aikana muodostuneiden dikarboksyylijohdannaisten dekarboksylaatiota; karboksyylifragmenttien säilyttämiseksi käytetään karboksyyliryhmien suojausta lisäämällä asetonidikarboksyylihapon estereitä reaktioon. Joten esimerkiksi kokaiinin täydellisessä synteesissä käytettävän ekgoniinin metyyliesterin esiasteen, 2 -karbometoksitropinonin synteesissä asetonidikarboksyylihapon monoesteri viedään reaktioon [4] .
Robinson-Schepf-reaktio on ensimmäinen esimerkki retrosynteettisen analyysin ja biomimeettisen lähestymistavan yhdistelmästä orgaanisen synteesin suunnittelussa. Tutkiessaan mahdollisia tropaanialkaloidien biosynteesin polkuja, Robinson tuli tropinonin rakenteen analysoinnin jälkeen siihen tulokseen, että sen "kuvitteellinen hydrolyysi" voi tapahtua meripihkahappodialdehydin, metyyliamiinin ja asetonin muodostumisen kanssa - ja ehdotti, että synteesistrategia voisi olla "kuvitellun hydrolyysin" vastakohta - nimittäin näiden fragmenttien kondensaatio [1] .
Tämä hypoteesi löysi loistavan kokeellisen vahvistuksen - käyttämällä asetonidikarboksyylihappoa asetonin synteettisenä vastineena metyleeniryhmien lisääntyneen nukleofiilisyyden kanssa, Robinson syntetisoi tropinonin, joka on tropaanialkaloidien rakenteellisen perustan, ekgoniinin synteesin avainesiaste . Itse Robinsonin tekniikkaa - yksivaiheisen synteesin suorittamista, jonka aikana suoritetaan useiden reaktioiden sarja, joka johtaa kohdetuotteen hyvään saantoon, kutsuttiin myöhemmin yhden astian synteesiksi .
Reaktiota käytetään menetelmänä polysyklisten heterosyklien (aminodialdehydit), piperidiinisyklin (glutaraldehydiä käytettäessä lobelaniinin [9] , piperidonien [10] , oksatsolopiperidiinien ja koniinin edelleen synteesin [11] , [12] synteesiin. hydroatsuleenit [13] , niistä saadut betalainit [14] .