BET-proteiiniperhe

BET-proteiiniperhe on proteiiniperhe, joka sisältää kaksi tandembromodomeenia molekyylin N-päässä ja ekstraterminaalisen domeenin . BET-perheen proteiinit ovat globaaleja transkription yhteissäätelyaineita . Ne sitovat histonien lysiinitähteiden ε - aminoasetyyliryhmiä ja värväävät kromatiinia remodeloivia proteiineja tähän kompleksiin ; vastaavasti ne voivat toimia transkription koaktivaattoreina tai korepressoreina molekyylikontekstista riippuen [1] . BET-perheen proteiinien bromodomeeneille on ominaista suhteellisen alhainen affiniteettiyksittäisiin asetylysiinitähteisiin polypeptideiksi ja paljon muihin kohtiin, joissa on useita asetylaatiokohtia [2] .

Neljä ihmisen proteiinia kuuluu BET-perheeseen: BRD2, BRD3, BRD4 ja BRDT [3] .

BET-proteiiniperheen estäjät , kuten JQ1 ja OTX015, ovat lupaavia lääkkeitä , jotka ovat osoittaneet merkittävää kasvaintenvastaista ja anti-inflammatorista aktiivisuutta kliinisissä tutkimuksissa [1] [4] [5] [6] . On kehitetty lääke, joka indusoi nopeasti palautuvan, pitkäkestoisen BRD4:n ja BRD2:n selektiivisen poistamisen BRD3:een verrattuna, mikä mahdollistaa tämän lääkkeen tehokkaan estämisen ihmisen akuutin leukemiasolujen kasvun sekä erittäin tehokkaan kiinteiden solujen kasvun estämisen. latina. solid-solid) kasvaimet , joilla on alhainen sytotoksisuus terveille soluille. [7]

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Belkina AC , Denis GV BET-alueen yhteissäätelijät liikalihavuudessa, tulehduksissa ja syövässä.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. syöpä. - 2012. - Vol. 12, ei. 7 . - s. 465-477. doi : 10.1038 / nrc3256 . — PMID 22722403 .
  2. ↑ Shi J. , Vakoc CR BET-bromidomainin eston terapeuttisen aktiivisuuden takana olevat mekanismit.  (englanti)  // Molecular cell. - 2014. - Vol. 54, nro. 5 . - s. 728-736. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . — PMID 24905006 .
  3. ↑ Wu SY , Chiang CM Kaksoisbromidomeenia sisältävä kromatiiniadapteri Brd4 ja transkription säätely.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Voi. 282, nro 18 . - P. 13141-13145. - doi : 10.1074/jbc.R700001200 . — PMID 17329240 .
  4. ↑ Berthon C. , Raffoux E. , Thomas X. , Vey N. , Gomez-Roca C. , Yee K. , Taussig DC , Rezai K. , Roumier C. , Herait P. , Kahatt C. , Quesnel B .. Michallet M. , Recher C. , Lokiec F. , Preudhomme C. , Dombret H. Bromodomain-inhibiittori OTX015 potilailla, joilla on akuutti leukemia: annoksen nostaminen, vaiheen 1 tutkimus.  (englanniksi)  // Lansetti. Hematologia. - 2016. - Vol. 3, ei. 4 . - P. e186-195. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00247-1 . — PMID 27063977 .
  5. ↑ Amorim S. , Stathis A. , Gleeson M. , Iyengar S. , Magarotto V. , Leleu X. , Morschhauser F. , Karlin L. , Broussais F. , Rezai K. , Herait P. , Kahatt C. , Lokiec F. , Salles G. , Facon T. , Palumbo A. , Cunningham D. , Zucca E. , Thieblemont C. Bromodomainin estäjä OTX015 potilailla, joilla on lymfooma tai multippeli myelooma: annoskorotus, avoin, farmakokineettinen, vaihe 1 opiskella.  (englanniksi)  // Lansetti. Hematologia. - 2016. - Vol. 3, ei. 4 . - P. e196-204. - doi : 10.1016/S2352-3026(16)00021-1 . — PMID 27063978 .
  6. ↑ Kulikowski E. , Rakai BD , Wong NCW. Bromodomaiinin ja ekstraterminaalisten proteiinien estäjät useiden ihmisten sairauksien hoitoon.  (englanniksi)  // Medicinal Research Reviews. - 2021. - tammikuu ( osa 41 , nro 1 ). - s. 223-245 . - doi : 10.1002/med.21730 . — PMID 32926459 .
  7. ↑ Jiang F. , Wei Q. , ​​Li H. , Li H. , Cui Y. , Ma Y. , Chen H. , Cao P. , Lu T. , Chen Y. Uusien pienten molekyylien aiheuttaman selektiivisen hajoamisen löytäminen bromodomaiini ja ekstra-terminaalinen (BET) bromodomeeniproteiini BRD4 ja BRD2, joilla on solutehoja.  (englanti)  // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - 1. tammikuuta ( nide 28 , nro 1 ). - P. 115181-115181 . - doi : 10.1016/j.bmc.2019.115181 . — PMID 31767403 .


indusoi voimakkaasti ja nopeasti palautuvan, pitkäkestoisen ja yllättävän selektiivisen BRD4:n ja BRD2:n deleetion BRD3:een verrattuna, mikä ei ainoastaan ​​estä tehokkaasti solujen kasvua ihmisen akuutin leukemian solulinjoissa, vaan myös inhiboi erittäin tehokkaasti kiinteitä kasvaimia, joilla on alhainen sytotoksinen vaikutus soluprofiileissa