| Staurosporiini | |
|---|---|
| Staurosporiini | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC |
( 9S,10R,11R,13R )-2,3,10,11,12,13-heksahydro -10-metoksi-9-metyyli-11-(metyyliamino)-9,13-epoksi - 1 H , 9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7] bentsodiatsonin-1-oni |
| Bruttokaava | C28H26N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 466.541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| huumepankki | DB02010 |
| Yhdiste | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Staurosporiini (antibiootti AM-2282 tai STS) on luonnollista alkuperää oleva orgaaninen aine, antibiootti, joka saatiin ensimmäisen kerran vuonna 1977 Streptomyces staurosporeus -bakteerista [1] . Staurosporiini oli ensimmäinen yli 50 alkaloidista , joilla oli samanlainen rakenne, mukaan lukien bis-indoli. Röntgenanalyysi osoitti bakteerituotteen absoluuttisen stereospesifisyyden [2] .
On osoitettu, että staurosporiinilla on laaja valikoima biologisia vaikutuksia: sieniä torjuvasta verenpainetta alentavaan [3] .
Staurosporiinin tärkein biologinen aktiivisuus on proteiinikinaasin esto estämällä ATP :n sitoutuminen entsyymiin. Tämä johtuu staurosporiinin suuresta affiniteetista proteiinikinaasin ATP:tä sitovaan kohtaan. Straurosporiini on siis tyypillinen kilpaileva ATP:n estäjä, koska se inhiboi monia proteiinikinaaseja, mutta alhaisella selektiivisyydellä [4] . Rakenneanalyysi on osoittanut, että vuorovaikutus staurosporiinin kanssa käsittää proteiinikinaasien ATP:tä sitovan kohdan tärkeimmät konservoituneimmat ryhmät, mikä selittää antibioottiselektiivisyyden puutteen [5] . Staurosporiinin spesifisyyden puute eri proteiinikinaasien suhteen ei mahdollista sen käyttöä kliinisissä sovelluksissa, joten sitä käytetään pääasiassa biologisessa tutkimuksessa.
Staurosporiini indusoi apoptoosia , mutta tämän mekanismi ei ole selvä. Tiedetään vain, että reagenssi voi indusoida apoptoosia johtuen kaspaasi 3 :n aktivaatiosta [6] . Pienemmillä pitoisuuksilla staurosporiini indusoi solusyklin pysähtymisen G1- tai G2 - vaiheissa [ 7 ] .
Staurosporiini kuuluu indolokarbatsoleihin ja se sisältyy lukuisimpaan indolo-(2,3-a)-karbatsolien ryhmään ja indolo-(2,3-a)-pyrroli-(3,4-c)-karbatsolien alaryhmään . Tämä alaryhmä sisältää halogenoidut (klooratut) ja halogenoimattomat indolo-(2,3-a)-pyrroli-(3,4-c)-karbatsolit. Halogenoidut indolo-(2,3-a)-pyrroli-(3,4-c)-karbatsolit sisältävät hapettunutta C-7:ää ja vain yksi indolin typpi sisältää β-glykosidisidoksen, kun taas halogenoimattomat indolo-(2,3- a) -pyrroli-(3,4-c)-karbatsolit sisältävät pelkistettyä C-7:ää ja molemmat indolitypet ovat glykosyloituneita. Staurosporiini kuuluu ei-halogenoituun alaryhmään [8] .
Staurosporiini on proteiinikinaasi-inhibiittorin midostauriinin (PKC412) esiaste [9] [10] .
Staurosporiinin biosynteesi alkaa L-tryptofaanista jälkimmäisen kahtaisionisessa muodossa. Tryptofaani muuntaa imiiniksi bakteerientsyymin StaO avulla, joka on L-aminohappooksidaasi ja on luultavasti FAD-riippuvainen. StaD:n vaikutuksesta imiini muuttuu karakterisoimattomaksi välituotteeksi, oletettavasti kahden imiinin dimerisaatiotuotteeksi. Välituoteyhdisteestä muodostuu kromopyrroliinihappoa VioE:n vaikutuksesta. Sytokromi P 450 suorittaa aryyli-aryyli-yhteyden muodostamalla aromaattisen rengasjärjestelmän [8] .
Nukleofiilinen hyökkäys kahden indolitypen välillä johtaa syklisoitumiseen ja sitä seuraavaan dekarboksylaatioon StaC:n vaikutuksesta, jolloin muodostuu staurosporiiniglykonia (ns. K252c). StaA/B/E/J/I/K-entsyymeillä NTP-L-ristoamiiniksi muunnettu glukoosi kiinnittyy StaG:n avulla staurosporiiniglykoniin yhteen indolin typpiasemasta. StaN suuntaa sokerijäännöksen uudelleen hyökkäämällä 2. indolin typpeen epäsuotuisassa konformaatiossa muodostaen O-demetyyli-N-demetyylistaurosporiinia. Viimeisessä vaiheessa 4'-asemassa olevan amiinin O-metylointi StaMA:lla ja 3'-hydroksyyliryhmän N-metylointi StaMB:lla johtaa staurosporiinin muodostumiseen [8] .