Trombopoietiini on proteiini, joka tunnetaan myös megakaryosyyttien kasvu- ja kehitystekijänä . Trombopoietiini on glykoproteiinihormoni, jota tuottaa pääasiassa maksa ja vähemmässä määrin munuaiset ja poikkijuovaiset lihakset, joka säätelee luuytimen verihiutaleiden tuotantoa. Stimuloi megakaryosyyttien, luuydinsolujen tuotantoa ja erilaistumista. Megakaryosytopoiesis on solujen kehitysprosessi, joka johtaa verihiutaleiden tuotantoon. Proteiini on ligandi MLP/C_MPL:lle, myeloproliferatiiviselle leukemiaviruksen onkogeenituotteelle.
Viisi itsenäistä ryhmää kloonasivat trombopoietiinin vuonna 1994. Hypoteesit sen toiminnoista esitettiin yli 30 vuotta sitten, kauan ennen tunnistamista. Varhaisemmissa julkaisuissa trombopoietiini kuvattiin c-Mpl-membraanireseptorin ligandiksi. Trombopoietiini on hematopoieettisten sytokiinien 1. luokan jäsen . On osoitettu, että trombopoietiini on megakaryosytopoieesin eli uusien verihiutaleiden muodostumisen pääsäätelijä.
Trombopoietiinigeeni (ihmisillä - THPO ) sijaitsee ihmisen 3. kromosomin pitkässä (q) käsivarressa, lokuksessa 3q26.3-27. Tämän geenin mutaatiot voivat johtaa perinnölliseen trombosytoosin muotoon ja joihinkin leukemiatapauksiin. Ensimmäisellä 155 aminohapon jaksolla on huomattava homologia erytropoietiinin kanssa.
Maksassa trombopoietiinia tuottavat parenkymaaliset solut ja sinusoidiset endoteelisolut; munuaisissa - kierteisten tubulusten proksimaaliset solut. Tämän lisäksi trombopoietiinia tuottavat luuytimessä olevat poikkijuovaiset lihassolut ja stroomasolut. Maksassa sen tuotanto lisääntyy B-solustimulaatiotekijä 6:n vaikutuksesta. Fysiologisesti maksan ja luuytimen stroomasolut ovat tärkeimpiä paikkoja trombopoietiinin tuotantoon. Trombopoietiini säätelee megakaryosyyttien ja verihiutaleiden erilaistumista, mutta trombopoietiinireseptorien poistoa käyttävät tutkimukset osoittavat, että sen vaikutus hematopoieesiin on monipuolisempi.
Sen toiminnan negatiivinen palautesäätely on erilainen kuin useimpien hormonien: efektori säätelee hormonia suoraan. Trombopoietiini sitoutuu verihiutaleiden pinnalla olevaan mpl (CD 110) -reseptoriin ja tuhoutuu. Siten hormonin vaikutus megakaryosyytteihin vähenee. Siksi verihiutaleiden pitoisuuden nousu ja lasku säätelevät trombopoietiinin tasoa. Matalat verihiutaletasot lisäävät trombopoietiinin altistumista erilaistumattomille luuydinsoluille; johtaa näiden solujen erilaistumiseen ja edelleen kehittymiseen. Toisaalta suuri verihiutaleiden pitoisuus estää tämän vaikutuksen.
Trombopoietiinireseptori tunnetaan myös myeloproliferatiivisena leukemiaproteiinina tai CD110:nä (Cluster of Differentiation 110). Ihmisillä sitä koodaa onkogeeni MPL (myeloproliferative leukemia virus).
Vuonna 1990 hiiren myeloproliferatiivisesta leukemiaviruksesta eristettiin onkogeeni (v-mpl), joka kykeni immortalisoimaan eri alkuperää olevia luuytimen kantasoluja (varmistamaan niiden loputtoman pitkän jakautumisen). Myöhemmin tämän onkogeenin homologi löydettiin ihmisen genomista.
Lukuisista tutkimuksista huolimatta trombopoietiinia ei käytetä hoidossa. Teoriassa sitä voidaan käyttää luovuttajan verihiutaleiden keräämiseen [1] sekä verihiutaleiden määrän palauttamiseen myelosuppressiivisen kemoterapian jälkeen [2] .
Megakaryosyyttien kasvu- ja erilaistumistekijän (MRDF) modifioitujen rekombinanttimuotojen tutkimus lopetettiin, kun terveiltä vapaaehtoisilta löydettiin autoimmuunivasta-aineita, ja myöhemmin vapaaehtoisilla havaittiin trombosytopenia [3] .
Trombopoietiinin sijasta käytetään sen reseptoreihin vaikuttavia lääkkeitä, erityisesti immuunitrombosytopenian hoidossa [4] .
Romiplostiimi [5] [6] , kauppanimi Nplate, on Fc-peptidyloitu proteiini (peptidivasta-aine), joka osallistuu signaalinvälitykseen ja solunsisäisen transkription aktivointiin sitoutumalla trombopoietiinireseptoreihin ja indusoimalla verihiutaleiden tuotantoa. Peptidivasta-ainemolekyyli koostuu ihmisen immunoglobuliinin IgGl:n Fc-fragmentista, jossa jokainen yksiketjuinen alayksikkö on kytketty kovalenttisella sidoksella C-päästä peptidiketjuun, joka sisältää 2 TPO-reseptoria sitovaa fragmenttia [7] .
Romiplostiimin aminohapposekvenssi ei ole homologinen endogeenisen trombopoietiinin aminohapposekvenssin kanssa. Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa romiplostiimin vasta-aineilla ei havaittu ristireaktiota endogeenisen trombopoietiinin kanssa.
Eltrombopagi [8] [9] , kauppanimi Revolade, on vuorovaikutuksessa ihmisen TPO-R-reseptorin transmembraanisen domeenin kanssa ja käynnistää endogeenistä trombopoietiinia muistuttavan signaalinsiirtokaskadin, johon liittyy luuytimestä peräisin olevien megakaryosyyttien proliferaation ja erilaistumisen induktio. progenitorisolut [10] .
Eltrombopagi eroaa trombopoietiinista verihiutaleiden aggregaatioon kohdistuvien vaikutusten suhteen. Toisin kuin TPO, eltrombopagin vaikutus terveisiin ihmisen verihiutaleisiin ei lisää ADP :n indusoimaa aggregaatiota eikä stimuloi P-selektiinin ilmentymistä. Eltrombopaagi ei häiritse ADP:n tai kollageenin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota.