Williams, Dudley Howard

Dudley Howard Williams ( eng.  Dudley Howard Williams ; 25. toukokuuta 1937 , Farsley, Yorkshire  - 3. marraskuuta 2010 , Cambridge ) - englantilainen biokemisti , yksi ydinmagneettisen resonanssin (NMR), massaspektrometrian (MS) ja molekyylitunnistuksen perustajista . Perusti vankomysiiniantibioottien perheen rakenteen ja vaikutusmekanismin . Cambridgen yliopiston professori ( 1996 ), Lontoon Royal Societyn jäsen ( 1983 ), Bader-palkinnon saaja ( 1991 ) ja Leo Friend ( 1996 ).

Elämäkerta

Dudley Howard Williams syntyi 25. toukokuuta 1937 Farsleyn kylässä Yorkshiressa . Jo kouluvuosinaan Williams osoitti kiinnostusta fysiikkaan ja kemiaan , rakasti urheilua: hän rakasti pelata jalkapalloa ja krikettiä , oli koulujoukkueen kapteeni.

Williams suoritti ensimmäisen kemian kandidaatin tutkinnon Leedsin yliopistosta vuonna 1958 . Pian sen jälkeen, vuonna 1961, hän puolusti väitöskirjaansa D- vitamiinin ja siihen liittyvien yhdisteiden synteesistä.

Vuonna 1961 hän muutti Stanfordin yliopistoon ( USA ), jossa hän tutki NMR :n ja MS :n käyttöä steroidiyhdisteiden rakenteissa , tutki funktionaalisten ryhmien rakenteen ja luonteen vaikutusta kemiallisten siirtymäsignaalien sijaintiin , arvoihin. spin-spin-kytkentävakiot NMR:ssä ja fragmentoitumisen luonne massaspektreissä.

Vuonna 1964 Williams palasi Yhdistyneeseen kuningaskuntaan, sai junioripaikan Cambridgen yliopistossa Churchill Collegessa , jossa hän pysyi eläkkeelle jäämiseen asti. Samana vuonna hän kirjoitti ensimmäisen oppikirjansa Spectroscopic Methods in Organic Chemistry, josta tuli myöhemmin erittäin suosittu ja joka käännettiin seitsemälle kielelle. Vuonna 1983 hänestä tuli Lontoon Royal Societyn jäsen . Vuonna 1996 hän sai biologisen kemian professorin arvonimen.

Williams jäi eläkkeelle vuonna 2004, vietti paljon aikaa perheensä kanssa ja alkoi kirjoittaa 1980-luvun puolivälissä alkanutta kirjaa Truth Check, joka julkaistiin vuonna 2013 hänen kuolemansa jälkeen.

Kesällä 2010 Williamsilla diagnosoitiin aggressiivinen maksasyöpä . Pian tämän jälkeen, 3. marraskuuta, Dudley Williams kuoli Cambridgen sairaalassa [1] .

Tieteellinen tutkimus

NMR-spektroskopia

1960-luvun alussa NMR-spektroskopiaa kehiteltiin. Useimmat orgaaniset kemistit eivät tienneet tämäntyyppisestä analyysistä ja sen käyttömahdollisuuksista, he käyttivät vaihtoehtoisia menetelmiä yhdisteiden rakenteiden selvittämiseen.

Stanfordin yliopistossa Williams tutki tämän menetelmän soveltuvuutta steroidirakenteiden analysointiin , elektronisten tekijöiden ja yhdisteiden geometrian vaikutusta kemiallisten siirtymien sijaintiin sekä spin-spin-vuorovaikutusvakioiden suuruutta. Hän havaitsi, että erilaiset aromaattiset liuottimet voivat muodostaa tilapäisiä komplekseja steroidimolekyylien kanssa, mikä johtaa muutokseen NMR-signaalin asemassa. Tuloksena osoitettiin, että tällä tavalla on mahdollista erottaa päällekkäiset signaalit, lisätä NMR-spektrin informaatiosisältöä [2] [3] .

Vuonna 1969 Cambridgen yliopistossa työskennellessään D. Williams havaitsi, että erilaisten lantanidikompleksien , joita myöhemmin kutsutaan siirtoreagensseiksi , käyttö johtaa muutokseen NMR-signaalien paikoissa. Tällaisten reagenssien vaikutus on samanlainen kuin liuottimien korvaaminen, mutta signaalin muutos on paljon voimakkaampi, mikä johtaa entistä suurempaan resoluutioon ja suurempaan NMR-spektrin informaatiosisältöön [4] [5] . Seuraavien kahden vuoden aikana Williams käytti tätä reagenssia luodakseen ekinomysiinin antibiootin rakenteen [6] .

Massaspektrometria

Vuodesta 1961 lähtien Williams alkoi tutkia massaspektrometriaa . Hän halusi työssään selvittää yhdisteen rakenteen ja kokeen tuloksena saadun pirstoutumisen välistä suhdetta. Williams käytti laajaa kokoelmaa erilaisia ​​funktionaalisia ryhmiä sisältäviä steroideja. Fragmentoitumismekanismien tutkimiseksi tutkituissa molekyyleissä vetyatomit korvattiin tietyissä paikoissa deuteriumatomilla. Tuloksena saaduissa fragmenteissa deuterium toimi leimana, joka osoitti yksiselitteisesti fragmentin sijainnin alkuperäisessä molekyylissä [7] [8] .

Muutettuaan Cambridgeen Williams alkoi tutkia metastabiilien ionien pirstoutumisen seurauksena tapahtuvien hitaiden monomolekyylisten kaasufaasireaktioiden mekanismeja. Näiden tutkimusten tuloksena on julkaistu useita teoksia symmetria-kiellettyjen perisyklisten reaktioiden mekanismeista [9] [10] .

1970-luvun alussa Williams alkoi tutkia D-vitamiinin aktivaatiomekanismia . D - vitamiinia, joka oli leimattu tritiumilla kohdassa C1 , syötettiin riisitautia sairastaville rotille . Eristettyään metaboliitit ja suoritettuaan MS-analyysin tutkija havaitsi, että molekyylin fragmenteissa ei ollut tritiumleimaa. Työnsä tuloksena Williams havaitsi, että D-vitamiinin inaktiivinen muoto hydroksyloituu kahdesti kehossa: ensin maksassa ja sitten munuaisissa 1,25-dihydroksimuotoon. Kuten kävi ilmi, tämä metaboliitti on vastuussa kalsiumin imeytymisestä verenkiertoon ja on välttämätön terveiden luiden muodostumiselle. Tämä löytö oli ensimmäinen askel kohti parannuskeinoa munuaisten vajaatoimintaan .

Vuonna 1979 Williams kokosi prototyypin massaspektrometrin uudella ionisaatiomenetelmällä: nopean atomipommituksen massaspektrometrilla . Tämän seurauksena erittäin monimutkaisten yhdisteiden analysointi tuli mahdolliseksi: polaariset antibiootit , nukleosidit ja peptidit . Tämä menetelmä osoittautui erittäin hyödylliseksi biologisesti aktiivisten peptidien sekvensoinnissa . Nämä artikkelit ovat johtaneet useisiin paljon siteerattuihin artikkeleihin [11] [12] [13] .

MS-ionisaatiomenetelmien jatkokehitys antoi Williamsille mahdollisuuden tutkia vuorovaikutuksia, jotka syntyvät proteiinien sitoutumisprosessissa ligandeihin. Vety-deuterium-vaihtoa käyttämällä tiedemies osoitti, että sitoutumisen seurauksena tapahtuu "rakennepuristus" ja proteiinien pakkaustiheys kasvaa. Näiden kokeiden perusteella Williams selitti proteiinien korkean affiniteetin ligandeihin [14] .

Vankomysiiniantibiootit ja molekyylien tunnistus

Vuonna 1969 Williams aloitti vankomysiinin  , tehokkaan luonnollisen antibiootin, rakenteen tutkimisen. Neljänkymmenen vuoden työskentelyn jälkeen hän pystyi keräämään lukuisia tietoja (kristallografiset ja termodynaamiset tiedot, NMR- ja MS-spektrit), joiden avulla hän pystyi paitsi yksiselitteisesti selvittämään vankomysiinin ja siihen liittyvien yhdisteiden rakenteen, myös selvittämään vuorovaikutuksia, jotka johtavat molekyylien tunnistus ja antibioottiaktiivisuus [15] .

Perhe ja lapset

Williams meni naimisiin 9. maaliskuuta 1963 Lorna Patricia Phyllis (Pat) Bedfordin kanssa. He tapasivat vuonna 1960 Leedsin yliopistossa , jossa Pat työskenteli kemian sihteerinä.

Vuonna 1966 heille syntyi Mark ja myöhemmin, vuonna 1969, heidän toinen poikansa Simon. Williams matkusti usein vaimonsa ja lastensa kanssa. He pitivät kovasti hiihtämisestä, telttailusta ja kalliokiipeilystä ; usein pelannut snookeria , krikettiä ja squashia puutarhassaan .

Eläkkeelle siirtymisen jälkeen Williamsilla oli mahdollisuus viettää paljon enemmän aikaa perheensä kanssa. Hän soitti usein kolmen tyttärentyttärensä kanssa ja piti myös pianokonsertteja iltaisin [1] .

Henkilökohtaiset ominaisuudet, harrastukset

Williams oli erittäin innostunut tiedemies: hänen keskustelunsa koskettivat aina hänen tieteellisten töidensä aiheita. Tästä huolimatta hän piti usein vitsailla opiskelijoidensa ja kollegojensa kanssa, kirjoitti heistä pilkallisia, mutta aina ystävällisiä runoja.

Opetustoiminnassaan D. Williams on aina pyrkinyt kehittämään oppilaidensa epätyypillistä ajattelua. Hän uskoi, ettei ollut tyhmiä kysymyksiä, hän korosti aina, että on tärkeää osata esittää kysymyksiä oikein ja vastata niihin [1] .

Williamsin isä soitti usein pianoa ja opetti myös pojalleen soittamaan. Williamsista tuli sittemmin taitava pianisti, joka säilytti rakkautensa soittamiseen koko elämänsä.

Kunniamerkit ja palkinnot

• 1966 Meldola-mitali, Royal Institute of Chemistry.
• 1968 Corday-Morgan -mitali, Chemical Society.
• 1983 Royal Societyn jäsen, Tilden-mitali, Royal Society of Chemistry.
• 1984 Rakennekemian palkinto, Royal Society of Chemistry.
• 1990 Academia Europaea.
• 1991 Bader-palkinto, Royal Society of Chemistry.
• 1996 Leo Friend Award, American Chemical Society.

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 Sanders JKM, Robinson DCV Dudley Howard Williams // Biogr. Mems Fell. R. Soc., 2017, v. 63, s. 567-583.
2. ↑ Williams DH, Bhacca NS Solventoskopian vaikutukset NMR-spektrissä-III: Bentseenin indusoimat kemialliset siirtymät ketoneissa // Tetrahedron, 1965, v. 21, s. 2021-2028.
3. ↑ Bhacca NS, Williams DH NMR-spektroskopian sovellukset orgaanisessa kemiassa. San Francisco: Holden-Day, 1964.
4. ↑ Sanders JKM, Williams DH Siirtoreagenssi käytettäväksi ydinmagneettiresonanssispektroskopiassa. N-heksanolin ensimmäisen asteen spektri // J. Chem. soc. Chem. Comm., 1970, v. 7, s. 422-423.
5. ↑ Hinckley CC Paramagneettiset siirtymät kolesterolin liuoksissa ja trisdipivalometanatoeuropiumin (III) dipyridiiniadduktissa. A Shift Reagent // J. Am. Chem. Soc., 1969, v. 91, s. 5160-5162.
6. ↑ Dell A., Williams DH, Morris HR Antibiootin ekinomysiinin rakennetarkistus // J. Am. Chem. Soc., 1975, v. 97, s. 2497-2502.
7. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams DH Orgaanisten yhdisteiden massaspektrien tulkinta. San Francisco: Holden-Day, 1964.
8. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D. H. Luonnontuotteiden rakenneselvitys massaspektrometrialla. San Francisco: Holden-Day, 1964, v.1, 2.
9. ↑ Williams DH Siirtymätilan luotain // Acc. Chem. Res., 1977, v. 10, s. 280-286.
10. ↑ Bowen RD, Williams DH, Schwarz H. The Chemistry of Isolated Cations // Angew. Chem. Int. Edit., 1979, v. 18, s. 451-461.
11. ↑ Williams DH, Bradley C., Bojesen G. Nopea atomipommituksen massaspektrometria: tehokas tekniikka polaaristen molekyylien tutkimiseen // J. Am. Chem. Soc., 1981v. 103, s. 5700-5702.
12. ↑ Aitken A., Cohen P., Santikarn S., Williams DH Kalsineuriini B:n NH2-terminaalisen estoryhmän tunnistaminen myristiinihappona // FEBS Lett., 1982 v. 150, s. 314-318.
13. ↑ Giovannini MG, Poulter L., Gibson BW, Williams DH. Xenopus laevis -prohormoneista peräisin olevien peptidien biosynteesi ja hajoaminen // Biochem. J., 1987, v. 243, s. 113-120.
14. ↑ Williams DH Entsyymikatalyysi parannetusta pakkauksesta niiden siirtymätilarakenteissa // Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, v. 14, s. 666-670.
15. ↑ Williams DH, Bardsley B. Vankomysiinin antibioottien ryhmä ja vastustuskykyisten bakteerien torjunta // Angew. Chem. Int. Edit., 1999, v. 38, s. 1172-1193.