IRF8

Interferonin säätelytekijä 8 (IRF8), joka tunnetaan myös nimellä interferonikonsensussekvenssiä sitova proteiini (ICSBP), on proteiini , jota IRF8 -geeni koodaa ihmisissä . [1] [2] [3] IRF8 on transkriptiotekijä, jolla on useita tärkeitä tehtäviä sitoutumisen säätelyssä ja myeloidisten solujen kypsymisessä, mukaan lukien yhteisessä myeloidiprogenitori (CMP) -suunnitelmassa progenitorisolujen eriyttämiseksi monosyyteiksi . .

Toiminto

Interferonikonsensussekvenssiä sitova proteiini (ICSBP) on transkriptiotekijä interferonin säätelytekijöiden (IRF) perheessä. Tämän perheen proteiinit koostuvat konservoituneesta DNA:ta sitovasta domeenista N-terminaalisella -alueella ja divergentistä C-terminaalista -aluetta, joka toimii säätelydomeenina. IRF-perheessä proteiinit sitoutuvat IFN-stimuloituihin vasteelementteihin (ISRE) ja säätelevät tyypin I interferonin stimuloimien geenien , nimittäin IFN-a:n ja IFN-p:n, ilmentymistä. IRF-perheen proteiinit säätelevät myös IFN-α- ja IFN-β-säätelygeenien ilmentymistä, joka johtuu virusinfektiosta. [yksi]

Knockout-tutkimukset

IFN:ää tuottavat solut (mIPC:t) puuttuivat kaikista lymfoidielimistä ICSBP-poistohiirissä (KO), ja myös CD11c low B220 + Ly6C + CD11b − solujen puuttuminen havaittiin. Samanaikaisesti pernan ICSBP KO:sta eristetyt CD11c + -solut eivät kyenneet tuottamaan tyypin I interferoneja vasteena virusstimulaatiolle. ICSBP KO -hiirillä havaittiin myös huomattava väheneminen dendriittisolujen (DC) alajoukossa, jotka ekspressoivat CD8alfa-markkeria (CD8alfa + DC:t) pernassa, imusolmukkeissa ja kateenkorvassa. Lisäksi ICSBP-puutteiset CD8alpha + DC:t edustavat huomattavasti heikentynyttä fenotyyppiä verrattuna WT DC:ihin. Ne ilmensivät hyvin alhaisia ​​kostimulatorisia (sellulaarinen adheesio ICAM1 , CD40 , CD80 , CD86 ) ja alueellisia T-solukemokiinireseptorin CCR7-molekyylejä . [neljä]

Kliininen merkitys

Myeloidisoluissa IRF8 säätelee Baxin ja Fasin ilmentymistä säätelemään apoptoosia . [5] Kroonisessa myelooisessa leukemiassa (CML) IRF8 säätelee KML:n apoptoosia happaman keramidaasin avulla välittäjänä. [6]

IRF8 ekspressoituu voimakkaasti myeloidisoluissa, ja se tunnistettiin alun perin kriittiseksi linjaspesifiseksi transkriptiotekijäksi myeloidisolujen erilaistumisen kannalta. [7] Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että IRF8 ekspressoituu myös ei- hematopoieettisissa syöpäsoluissa, vaikkakin alhaisella tasolla. Lisäksi IFN-y voi edelleen säädellä IRF8:aa ei-hematopoieettisissa soluissa. IRF8 välittää Fas:n, Baxin, FLIP :n , JAK1:n ja STAT1 :n ilmentymistä apoptoosin välittämiseksi ei-hematopoieettisissa syöpäsoluissa. [8] [9] [10]

Human Cancer Genomic Database -tietokannan analyysi osoitti, että IRF8 ei merkittävästi lisääntynyt yli 3 000 kasvaimen tietojoukossa, mutta se oli niissä merkittävästi heikentynyt, mikä viittaa siihen, että IRF8 on mahdollinen kasvainsuppressori ihmisillä. [11] Molekyylianalyysi on osoittanut, että IRF8 - promoottorigeeni on hypermetyloitunut ihmisen paksusuolensolukarsinoomissa [10] [12] , mikä osoittaa, että nämä solut voivat käyttää DNA:n metylaatiota tukahduttaakseen IRF8-ilmentymistä sairauden edistämiseksi.

Vuorovaikutuksia

IRF8:n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa IRF1 : n [13] [14] ja COPS2:n kanssa . [viisitoista]

Katso myös

• Interferoni
• IRF1 , IRF2 , IRF3 , IRF4 , IRF5 , IRF6 , IRF7 , IRF8 ja IRF9

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Entrez-geeni: IRF8-interferonin säätelytekijä 8 . (määrätön)
2. ↑ Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers PH, Ozato K., Levi BZ Ihmisen interferonin konsensusta sitova proteiini on interferonilla indusoituville geeneille yhteisten sekvenssin tehostajaelementtien negatiivinen säätelijä  / / J. Biol . Chem.  : päiväkirja. - 1992. - joulukuu ( nide 267 , nro 35 ). - P. 25589-25596 . — PMID 1460054 .
3. ↑ Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose HR Uudella interferonin säätelytekijällä (IRF), IRF-10:llä, on ainutlaatuinen rooli immuunipuolustuksessa, ja sen indusoi v-Rel-   onkoproteiini // Mol. solu. Biol. : päiväkirja. - 2002. - Kesäkuu ( osa 22 , nro 11 ). - P. 3942-3957 . - doi : 10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002 . — PMID 11997525 .
4. ↑ Tamura T., Ozato K. ICSBP/IRF-8: sen säätelevät roolit myeloidisolujen kehityksessä  //  J. Interferon Cytokine Res. : päiväkirja. - 2002. - tammikuu ( osa 22 , nro 1 ) . - s. 145-152 . - doi : 10.1089/107999002753452755 . — PMID 11846985 .
5. ↑ Yang J., Hu X., Zimmerman M., Torres CM, Yang D., Smith SB, Liu K. Huippureuna: IRF8 säätelee Baxin transkriptiota in vivo primaarisissa myeloidisoluissa  //  J. Immunol. : päiväkirja. - 2011. - marraskuu ( nide 187 , nro 9 ). - P. 4426-4430 . - doi : 10.4049/jimmunol.1101034 . — PMID 21949018 .
6. ↑ Hu X., Yang D., Zimmerman M., Liu F., Yang J., Kannan S., Burchert A., Szulc Z., Bielawska A., Ozato K., Bhalla K., Liu K. IRF8 säätelee happaman keramidaasin ilmentyminen apoptoosin välittämiseksi ja myelogeenisen leukemian estämiseksi  (englanniksi)  // Cancer Res. : päiväkirja. - 2011. - huhtikuu ( osa 71 , nro 8 ). - P. 2882-2891 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2493 . — PMID 21487040 .
7. ↑ Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch KP, Gabriele L., Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K ., Horak I. Immuunikato ja krooninen myelooinen leukemian kaltainen oireyhtymä hiirillä, joilla on kohdennettu ICSBP-geenin mutaatio  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1996. - lokakuu ( osa 87 , nro 2 ). - s. 307-317 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . — PMID 8861914 .
8. ↑ Yang D., Wang S., Brooks C., Dong Z., Schoenlein PV, Kumar V., Ouyang X., Xiong H., Lahat G., Hayes-Jordan A., Lazar A., ​​​​Pollock R ., Lev D., Liu K. IFN-säätelytekijä 8 herkistää pehmytkudossarkoomasolut kuolemanreseptorin käynnistämälle apoptoosille FLICE-kaltaisen proteiinin ilmentymisen tukahduttamisen kautta  // Cancer Res  . : päiväkirja. - 2009. - Helmikuu ( osa 69 , nro 3 ) - s. 1080-1088 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2520 . — PMID 19155307 .
9. ↑ Yang D., Thangaraju M., Browning DD, Dong Z., Korchin B., Lev DC, Ganapathy V., Liu K. IFN:n säätelytekijä 8 välittää apoptoosia ei-hemopoieettisissa kasvainsoluissa säätelemällä Fas-ilmentymistä  (englanniksi)  / / J. Immunol. : päiväkirja. - 2007. - lokakuu ( nide 179 , nro 7 ). - P. 4775-4782 . - doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4775 . — PMID 17878376 .
10. ↑ 1 2 Yang D., Thangaraju M., Greeneltch K., Browning DD, Schoenlein PV, Tamura T., Ozato K., Ganapathy V., Abrams SI, Liu K. IFN-säätelytekijän 8 repressio DNA-metylaatiolla on apoptoottisen resistenssin ja metastaattisen fenotyypin molekyylideterminantti metastaattisissa kasvainsoluissa  // Cancer Res  . : päiväkirja. - 2007. - huhtikuu ( osa 67 , nro 7 ). - P. 3301-3309 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4068 . — PMID 17409439 .
11. ↑ Tumorscape (downlink) . Laaja instituutti. Haettu 21. maaliskuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 14. huhtikuuta 2012. (määrätön) 
12. ↑ McGough JM, Yang D., Huang S., Georgi D., Hewitt SM, Röcken C., Tänzer M., Ebert MP, Liu K. DNA metylaatio repressoi IFN-gamma-indusoitua ja signaalimuunninta ja transkription 1-aktivaattoria välittämä IFN:n säätelytekijän 8 aktivaatio paksusuolen karsinoomasoluissa  (englanniksi)  // Mol. Cancer Res. : päiväkirja. - 2008. - Joulukuu ( osa 6 , nro 12 ). - P. 1841-1851 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0280 . — PMID 19074829 .
13. ↑ Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi BZ, Hauser H. Interferon regulatory factor I (IRF-1 ) funktionaaliset domeenit   // Biochem. J. : päiväkirja. - 1998. - lokakuu ( osa 335 , nro 1 ) . - s. 147-157 . — PMID 9742224 .
14. ↑ Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd SS, Ehrlich R., Levi BZ Interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin (ICSBP) toiminnallinen domeenianalyysi ja sen yhteys interferonin säätelytekijöihin  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1995. - Kesäkuu ( nide 270 , nro 22 ). - P. 13063-13069 . doi : 10.1074/ jbc.270.22.13063 . — PMID 7768900 .
15. ↑ Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi BZ Interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin ja COP9/signalosomi-alayksikön välinen vuorovaikutus CSN2 (Trip15).  Mahdollinen yhteys interferonin säätelytekijän signaloinnin ja COP9 / signosomin välillä  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2000. - Joulukuu ( nide 275 , nro 50 ). - P. 39081-39089 . - doi : 10.1074/jbc.M004900200 . — PMID 10991940 .

Kirjallisuus

• Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers PH, Ozato K., Levi BZ Ihmisen interferonin konsensussekvenssiä sitova proteiini on interferonilla indusoituville geeneille yhteisten tehostajaelementtien negatiivinen säätelijä. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1993. - Voi. 267 , nro. 35 . - P. 25589-25596 . — PMID 1460054 .
• Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd SS, Ehrlich R., Levi BZ Interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin (ICSBP) toiminnallinen domeenianalyysi ja sen yhteys interferonin säätelytekijöihin. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1995. - Voi. 270 , no. 22 . - P. 13063-13069 . doi : 10.1074/ jbc.270.22.13063 . — PMID 7768900 .
• Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch KP, Gabriele L., Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K. , Horak I. Immuunikato ja krooninen myelooinen leukemian kaltainen oireyhtymä hiirillä, joilla on kohdennettu ICSBP-geenin mutaatio. (englanniksi)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 1996. - Voi. 87 , nro. 2 . - s. 307-317 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . — PMID 8861914 .
• Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi BZ, Hauser H. Functional domains of Interferon regulatory factor I (IRF-1). (englanti)  // Biochem. J. : päiväkirja. - 1998. - Voi. 335 , no. 1 . - s. 147-157 . — PMID 9742224 .
• Li W., Nagineni CN, Ge H., Efiok B., Chepelinsky AB, Egwuagu CE Interferonin konsensussekvenssiä sitova proteiini ilmentyy konstitutiivisesti ja säädellään eri tavalla silmälinssissä. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1999. - Voi. 274 , nro. 14 . - P. 9686-9691 . doi : 10.1074 / jbc.274.14.9686 . — PMID 10092656 .
• Li W., Nagineni CN, Hooks JJ, Chepelinsky AB, Egwuagu CE Interferoni-gamma-signalointi ihmisen verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluissa STAT1:n, ICSBP:n ja IRF-1:n transkriptiotekijöiden välittämänä. (englanniksi)  // Invest. Ophthalmol. Vis. sci. : päiväkirja. - 1999. - Voi. 40 , ei. 5 . - s. 976-982 . — PMID 10102295 .
• Rehli M., Poltorak A., Schwarzfischer L., Krause SW, Andreesen R., Beutler B. PU.1 ja interferonikonsensussekvenssiä sitova proteiini säätelevät ihmisen Toll-like reseptorin 4 geenin myeloidista ilmentymistä. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2000. - Voi. 275 , nro. 13 . - P. 9773-9781 . doi : 10.1074 / jbc.275.13.9773 . — PMID 10734131 .
• Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi BZ Interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin ja COP9/signalosomi-alayksikön CSN2 välinen vuorovaikutus (Matka 15). Mahdollinen yhteys interferonin säätelytekijän signaloinnin ja COP9/signalosomin välillä. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2001. - Voi. 275 , nro. 50 . - P. 39081-39089 . - doi : 10.1074/jbc.M004900200 . — PMID 10991940 .
• Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose HR Uudella interferonin säätelytekijällä (IRF), IRF-10:llä, on ainutlaatuinen rooli immuunipuolustuksessa, ja sen indusoi v-Rel-onkoproteiini. (englanniksi)  // Mol. solu. Biol. : päiväkirja. - 2002. - Voi. 22 , ei. 11 . - P. 3942-3957 . - doi : 10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002 . — PMID 11997525 .
• Zhu C., Saberwal G., Lu Y., Platanias LC, Eklund EA Interferonikonsensussekvenssiä sitova proteiini aktivoi neurofibromiini 1:tä koodaavan geenin transkription.  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2005. - Voi. 279 , nro. 49 . - P. 50874-50885 . - doi : 10.1074/jbc.M405736200 . — PMID 15371411 .
• Liu J., Guan X., Tamura T., Ozato K., Ma X. Interleukiini-12 p35 -geenin transkription synergistinen aktivaatio interferonin säätelytekijä-1:n ja interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin avulla. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2005. - Voi. 279 , nro. 53 . - P. 55609-55617 . - doi : 10.1074/jbc.M406565200 . — PMID 15489234 .
• Barrios-Rodiles M., Brown KR, Ozdamar B., Bose R., Liu Z., Donovan RS, Shinjo F., Liu Y., Dembowy J., Taylor IW, Luga V., Przulj N., Robinson M. , Suzuki H., Hayashizaki Y., Jurisica I., Wrana JL High-throughput mapping of a dynaamisen signalointiverkon nisäkässoluissa. (englanniksi)  // Tiede: lehti. - 2005. - Voi. 307 , nro. 5715 . - s. 1621-1625 . - doi : 10.1126/tiede.1105776 . — PMID 15761153 .
• Xiong H., Li H., Kong HJ, Chen Y., Zhao J., Xiong S., Huang B., Gu H., Mayer L., Ozato K., Unkeless JC Ubiquitin-dependent degradation of interferon regulatory factor- 8 Cbl:n välittämä säätelee interleukiini-12:n ilmentymistä alaspäin. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2005. - Voi. 280 , no. 25 . - P. 23531-23539 . - doi : 10.1074/jbc.M414296200 . — PMID 15837792 .
• Zhao J., Kong HJ, Li H., Huang B., Yang M., Zhu C., Bogunovic M., Zheng F., Mayer L., Ozato K., Unkeless J., Xiong H. IRF-8/ interferonin (IFN) konsensussekvenssiä sitova proteiini on osallisena Toll-like reseptorin (TLR) signalointiin ja myötävaikuttaa TLR- ja IFN-gamma-signalointireittien väliseen ristiinpuheluun. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2006. - Voi. 281 , nro. 15 . - P. 10073-10080 . - doi : 10.1074/jbc.M507788200 . — PMID 16484229 .
• Huang W., Saberwal G., Horvath E., Zhu C., Lindsey S., Eklund EA Leukemiaan liittyvät, konstitutiivisesti aktiiviset SHP2-proteiinin tyrosiinifosfataasin mutantit estävät NF1:n transkription aktivaatiota interferonin konsensussekvenssiä sitovan proteiinin toimesta. (englanniksi)  // Mol. solu. Biol. : päiväkirja. - 2006. - Voi. 26 , nro. 17 . - P. 6311-6332 . - doi : 10.1128/MCB.00036-06 . — PMID 16914719 .
• Dimberg A., Kårehed K., Nilsson K., Oberg F. Monosyyttisen erilaistumisen inhibointi fosforylaatiopuutteellisella Stat1:llä liittyy Stat2:n, ICSBP/IRF8:n ja C/EBPepsilonin heikentyneeseen ilmentymiseen. (englanniksi)  // Scand. J. Immunol. : päiväkirja. - 2006. - Voi. 64 , nro. 3 . - s. 271-279 . - doi : 10.1111/j.1365-3083.2006.01827.x . — PMID 16918696 .
• Leonard D., Svenungsson E., Sandling JK, Berggren O., Jönsen A., Bengtsson C., Wang C., Jensen-Urstad K., Granstam SO, Bengtsson AA, Gustafsson JT, Gunnarsson I., Rantapää-Dahlqvist S ., Nordmark G., Eloranta ML, Syvänen AC, Rönnblom L. Sepelvaltimotauti systeemisessä lupus erythematosuksessa Is Associated with Interferon Regulatory Factor 8 Gene Variants  (eng.)  // Circ. Cardiovasc. Genet. 9. toukokuuta [Epub ennen painoa] : päiväkirja. - 2013. - Vol. 6 , ei. 3 . - s. 255-263 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000044 . — PMID 23661672 .
• Peng YB, Yerle M., Liu B. Yhdeksän sian interferonin säätelytekijägeenin kartoitus. (englanniksi)  // Anim. Genet. : päiväkirja. - 2007. - Voi. 37 , no. 6 . - s. 600-601 . - doi : 10.1111/j.1365-2052.2006.01525.x . — PMID 17121613 .
• Huang W., Horvath E., Eklund EA PU.1, interferonin säätelytekijä (IRF) 2 ja interferonin konsensussekvenssiä sitova proteiini (ICSBP/IRF8) toimivat yhteistyössä aktivoidakseen NF1-transkription erilaistuvissa myeloidisoluissa. (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2007. - Voi. 282 , nro. 9 . - P. 6629-6643 . - doi : 10.1074/jbc.M607760200 . — PMID 17200120 .
• Mattei F., Schiavoni G., Borghi P., Venditti M., Canini I., Sestili P., Pietraforte I., Morse HC, Ramoni C., Belardelli F., Gabriele L. ICSBP/IRF-8 säätelee antigeeniä differentiaalisesti dendriittisolujen kehittymisen aikana ja vaikuttaa antigeenin esittelyyn CD4+ T-soluille. (englanniksi)  // Veri : päiväkirja. - American Society of Hematology, 2006. - Voi. 108 , no. 2 . - s. 609-617 . - doi : 10.1182/blood-2005-11-4490 . — PMID 16569763 .
• Schiavoni G., Mattei F., Sestili P., Borghi P., Venditti M., Morse HC, Belardelli F., Gabriele L. ICSBP on välttämätön hiiren tyypin I interferonia tuottavien solujen kehittymiselle sekä syntymiselle ja aktivaatiolle CD8alfa(+)-dendriittisoluista. (Englanti)  // Journal of Experimental Medicine : päiväkirja. - Rockefeller University Press, 2002. - Voi. 196 , nro. 11 . - s. 1415-1425 . - doi : 10.1084/jem.20021263 . — PMID 12461077 .

Interferonin säätelytekijät